導(dǎo)語：病理生理學(xué)模式及用藥合理性探討一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:近年來，有學(xué)者提出膽汁淤積性肝病具有“上升”病理生理學(xué)模式，尤其是在原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎中。該理論認(rèn)為，膽汁淤積性肝病在病變過程中隨時(shí)間推延，在解剖結(jié)構(gòu)上呈自下而上發(fā)展。原發(fā)或早期病灶通常位于“下游”的膽管，主要病因可能為免疫介導(dǎo)的膽管壞死性炎癥損傷;當(dāng)發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽鹽介導(dǎo)的毒性作用將導(dǎo)致“上游”的肝實(shí)質(zhì)損傷，因此膽汁毒性在疾病進(jìn)展期間顯得更為重要?；谄洹吧仙辈±砩韺W(xué)模式，可以看到不同階段的發(fā)病部位及病因均不同，因此有必要對(duì)膽汁淤積性肝病進(jìn)行分期，并根據(jù)不同疾病階段選取不同治療藥物，以更有效的方式利用現(xiàn)有藥物，并為新藥開發(fā)指明方向。然而，目前尚缺乏膽汁淤積性肝病早期生化標(biāo)志物，尋找特異性強(qiáng)、敏感度高的生化標(biāo)志物是目前臨床的主要工作。

關(guān)鍵詞:肝疾病;膽汁淤積;病理學(xué);生理學(xué);治療學(xué)

1膽汁淤積性肝病的“上升”病理生理學(xué)

膽汁由膽鹽、脂質(zhì)(卵磷脂和膽固醇組成)、有機(jī)陰離子(如膽紅素等)、谷胱甘肽、小離子(如鈉、氯和碳酸氫鹽等)組成，在體內(nèi)發(fā)揮消化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。最初，肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成膽鹽，并與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合，經(jīng)由與肝細(xì)胞相鄰的毛細(xì)膽管網(wǎng)絡(luò)分泌入小葉間膽管、左右肝管和總膽管。其中，毛細(xì)膽管、小葉間膽管和總膽管通常被稱為“膽道樹”，肝細(xì)胞可以被認(rèn)為是“葉子”。膽汁在“膽道樹”中被進(jìn)一步修飾加工，最后流入小腸，超過90%的膽鹽通過門靜脈循環(huán)重新進(jìn)入肝臟，并再次被分泌入膽管，即膽汁的肝腸循環(huán)［1］。正常生理狀態(tài)下，膽汁由肝細(xì)胞合成，順著“膽道樹”下行，而對(duì)于膽汁淤積性肝病，近年學(xué)者提出損害的“上升”病理生理學(xué)模式，尤其是在原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)中。該理論認(rèn)為，膽汁淤積性肝病在病變過程中均隨時(shí)間推延，在解剖結(jié)構(gòu)上呈自下而上發(fā)展。原發(fā)或早期病灶通常位于“下游”的膽管，當(dāng)發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽鹽介導(dǎo)的毒性作用將導(dǎo)致“上游”的肝實(shí)質(zhì)損傷。高濃度膽汁具有毒性作用，主要存在于毛細(xì)膽管、小葉間膽管和膽總管及膽囊中，膽汁從膽管泄漏可能是其毒性作用的驅(qū)動(dòng)因素。PBC和PSC是成人中最常見的慢性膽汁淤積性肝病，由膽管壞死性炎癥損傷引起。PBC是一種免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，超過90%的患者呈現(xiàn)抗線粒體抗體(AMA)升高，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的一系列針對(duì)膽管上皮細(xì)胞的免疫病理損傷導(dǎo)致PBC患者肝內(nèi)膽管損傷［2］，主要為小葉間膽管及其分支損傷，伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。PBC組織學(xué)變化可分為4個(gè)階段:Ⅰ期，膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100μm以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(floridductlesion)，是PBC的特征性病變?？梢娪诟髌冢寓?、Ⅱ期多見。Ⅱ期，匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實(shí)質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍可出現(xiàn)細(xì)膽管反應(yīng)性增生。增生細(xì)膽管周圍水腫、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)細(xì)胞增生，常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)破壞肝細(xì)胞，形成細(xì)膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴(kuò)大。Ⅲ期，進(jìn)行性纖維化期。匯管區(qū)及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴(kuò)大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。Ⅳ期，肝硬化期。肝實(shí)質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍肝細(xì)胞膽汁淤積，可見毛細(xì)膽管膽栓［1，3］。PSC主要為肝內(nèi)和肝外大膽管損傷，伴有混合的淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)。PSC的一個(gè)顯著特點(diǎn)是常合并炎癥性腸病，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎［2］。根據(jù)組織學(xué)改變，PSC也可分為4期。Ⅰ期:即門靜脈期，炎癥改變僅僅局限在肝門區(qū)，包括淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)為嗜中性粒細(xì)胞向膽管浸潤(rùn)，膽管上皮變性壞死等，可以有不同側(cè)重的表現(xiàn)，還可以出現(xiàn)膽管上皮的血管化和膽管增生;Ⅱ期:即門靜脈周圍期，病變發(fā)展到肝門周圍實(shí)質(zhì)的炎癥性改變，出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、膽管稀疏和門靜脈周圍纖維化;Ⅲ期:即纖維間隔形成期，纖維化及纖維間隔形成和(或)橋接狀壞死，肝實(shí)質(zhì)還表現(xiàn)為膽汁性或纖維化所致的碎屑樣壞死，伴有銅沉積，膽管嚴(yán)重受損或消失;Ⅳ期:即肝硬化期，出現(xiàn)膽汁性肝硬化的所有表現(xiàn)［1］。在這兩種疾病中，當(dāng)出現(xiàn)伴明顯黃疸的膽汁淤積時(shí)，已是處于疾病晚期階段，但膽鹽介導(dǎo)的膽管損傷可能在黃疸出現(xiàn)前幾年就已經(jīng)發(fā)生，在疾病早期起作用。膽鹽是兩性分子，可在水溶液中自締合形成膠束，體內(nèi)膽鹽的臨界膠束濃度范圍為0．6～11．0mmol。膠束形式的膽鹽可破壞細(xì)胞膜，而單體膽鹽可干擾蛋白質(zhì)功能。膽鹽的毒性作用具有濃度依賴性:濃度15～25μmol的膽鹽可作為信號(hào)分子，50～200μmol可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，濃度達(dá)200μmol時(shí)可激活促炎基因，200～2000μmol則可誘導(dǎo)壞死，2000μmol以上時(shí)則作為去垢劑并引起壞死。在膽汁中，結(jié)合膽鹽存在于含磷脂和膽固醇的混合膠束中，其中的磷脂和膽固醇可中和膽鹽的細(xì)胞毒性。當(dāng)免疫介導(dǎo)的天然膽汁屏障破壞后，管周間質(zhì)、肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的基底膜區(qū)暴露于膽鹽的毒性作用，這些部位不如富含鞘磷脂的頂端結(jié)構(gòu)域能抵抗膽鹽作用，將加重免疫介導(dǎo)的損傷并引起管周的炎癥反應(yīng)。因此，膽汁漏出可導(dǎo)致局部炎癥和膽汁阻塞。當(dāng)發(fā)生膽汁阻塞時(shí)，“膽道樹”會(huì)對(duì)此作出反應(yīng)。首先，大膽管細(xì)胞增殖擴(kuò)大膽管直徑，從而增加膽管的容納度和膽汁流動(dòng)性;其次，小葉間膽管將發(fā)生廣泛重構(gòu)，通過細(xì)胞增生增加表面積，通過自體連接增加導(dǎo)管分支、環(huán)路形成，促進(jìn)膽管細(xì)胞和膽道吸收膽汁;另外，在小鼠中觀察到位于“膽道樹”末端的微管直徑增加，侵入肝細(xì)胞突起的數(shù)量和長(zhǎng)度亦有所增加。隨著疾病進(jìn)展，膽鹽介導(dǎo)的毒性作用將導(dǎo)致“上游”的肝實(shí)質(zhì)損傷。肝損傷過程可歸納為“膽道樹”首先發(fā)生膽汁淤積，引起肝內(nèi)膽管受損，進(jìn)而發(fā)展為膽管上皮細(xì)胞和并行的肝細(xì)胞受損，釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致門靜脈周圍纖維化、橋接纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化。肝臟在實(shí)質(zhì)損傷或細(xì)胞數(shù)量減少時(shí)有很強(qiáng)的代償性增生能力，且在膽汁淤積時(shí)通過多種機(jī)制形成適應(yīng)性保護(hù)，如肝臟異位合成FGF19，下調(diào)CYP7A1的表達(dá)，從而抑制膽鹽從頭合成，還有攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的下調(diào)和基底外側(cè)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)等，因此膽汁淤積性肝病具有病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，無癥狀階段可能在明顯的膽汁淤積出現(xiàn)之前持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年。綜上，膽汁淤積性肝病的“上升”病理生理學(xué)模式可概括為:早期由(自身)免疫介導(dǎo)的膽管損傷引發(fā)“下游”事件;膽管損傷可導(dǎo)致膽汁泄漏，造成膽汁阻塞，膽汁毒性作用將導(dǎo)致“上游”的肝實(shí)質(zhì)損傷，進(jìn)而引起疾病進(jìn)展。

2從病理生理學(xué)變化到膽汁淤積性肝病的疾病分期

膽汁淤積性肝病是由炎癥和膽鹽的毒性損傷所引起，如前所述，免疫介導(dǎo)的膽管壞死性炎癥損傷可能是疾病早期的病因，而由炎性損傷導(dǎo)致的膽汁毒性作用在疾病進(jìn)展期間顯得更為重要。通過對(duì)膽汁淤積性肝病進(jìn)行疾病分期，并根據(jù)疾病進(jìn)展階段采用不同藥物進(jìn)行治療，將有助于疾病的診治。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)指出，當(dāng)滿足以下三大標(biāo)準(zhǔn)中兩項(xiàng)即可診斷PBC:(1)血清ALP升高;(2)AMA陽性;(3)組織學(xué)證實(shí)肝內(nèi)小膽管損傷。其中，AMA陽性被認(rèn)為是診斷PBC的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，目前用于檢測(cè)早期PSC的生物標(biāo)志物仍然缺失。對(duì)于早期PSC的檢測(cè)，常規(guī)磁共振胰膽管造影敏感性欠佳。傳統(tǒng)的標(biāo)志物ALP和GGT是膽管增殖和膽汁淤積而非炎癥的指標(biāo)，雖然有研究［4］報(bào)道ALP在PSC中具有預(yù)后價(jià)值，但不具備檢測(cè)早期疾病的條件。肝臟組織學(xué)在PBC分類中有一定的價(jià)值，對(duì)于血清學(xué)檢查無特征性改變的患者，應(yīng)進(jìn)行肝活組織檢查以確診，避免漏診和誤診［3］;但由于PSC病變部位難以獲取，其在PSC分類中的作用有限，且肝臟組織學(xué)無法用于早期疾病的檢測(cè)，因此，臨床急需開發(fā)敏感性、特異性強(qiáng)的早期生物標(biāo)志物。由于早期病變主要由炎癥誘導(dǎo)，TNFα、IL、TGFβ和CRP等細(xì)胞因子和炎癥因子或許可作為早期疾病的生物標(biāo)志物。研究［5］顯示，PSC患者血清和膽汁中IL－8水平升高，膽管狹窄的PSC患者的血清暴露于脂多糖時(shí)亦顯示IL－8升高［6］。因此，IL－8可能是PSC的候選生物標(biāo)志物，但其敏感度需要進(jìn)一步探索。另有研究［7］顯示PBC患者的血漿IL－35濃度低于健康人，且晚期患者高于早期患者，因此IL－35可能是診斷PBC的潛在生物標(biāo)志物。Doorenspleet等［8］從IgG4相關(guān)膽管炎患者中分離出IgG4陽性的B淋巴細(xì)胞受體克隆，他認(rèn)為分離出含有AMA陽性或抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p－ANCA)陽性B淋巴細(xì)胞受體克隆的血清，能確定早期病變。另外，AMA在患者發(fā)病前數(shù)年就可以在血液中出現(xiàn)，早期篩查AMA－M2抗體，或可早期診斷無癥狀期的PBC;對(duì)此，有學(xué)者［9］提出應(yīng)對(duì)AMA陽性的自身免疫性肝炎患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，將有助于監(jiān)測(cè)PBC的發(fā)生和發(fā)展。7α－羥基－4－膽甾烯－3－酮(7α－h(huán)ydroxy－4－cholesten－3－one，7AKPhaC4，C4)為膽汁酸前體，其血清水平與膽汁酸合成強(qiáng)烈相關(guān)［10－11］，通過監(jiān)測(cè)血清C4水平可及早發(fā)現(xiàn)病變。Lim等［12］發(fā)現(xiàn)PBC和PSC患者的細(xì)胞間黏附分子1水平相似且顯著高于酒精性肝病，其在晚期PBC患者中的表達(dá)高于早期患者且與組織學(xué)進(jìn)展相關(guān)。Takeyama等［13］發(fā)現(xiàn)肝臟多藥耐藥蛋白4的表達(dá)在早期和晚期PBC患者中均有增強(qiáng)，而多藥耐藥蛋白2和多藥耐藥蛋白3僅在早期PBC患者中表達(dá)增強(qiáng)，這些蛋白與法尼醇X受體(FXR)、胎蛋白轉(zhuǎn)錄因子和組成型雄甾烷受體的合成相關(guān)，可能作為PBC的診斷標(biāo)志物。Masubuchi等［14］通過檢測(cè)304例肝病患者的血樣尋找肝損傷潛在的生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示石膽酸和脫氧膽酸水平的降低，血清硫酸化膽酸、肝纖維化標(biāo)志物Ⅳ型膠原蛋白、透明質(zhì)酸和活性氧水平的升高均與膽汁淤積顯著相關(guān)。此外，石膽酸和Ⅳ型膠原蛋白水平的升高以及熊去氧膽酸(UDCA)水平的降低與肝細(xì)胞損傷顯著相關(guān)。使用11C標(biāo)記的膽鹽衍生物和動(dòng)態(tài)PET掃描檢測(cè)肝膽分泌受損的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)需要在臨床中做進(jìn)一步研究。對(duì)于膽管損傷的PBC患者和膽管狹窄的PSC患者，肝臟標(biāo)本的3D重建可能是一種疾病診斷方法。PBC患者由于膽汁淤積或炎癥可能發(fā)生腦部變化，通過腦磁共振檢測(cè)，顯示PBC患者病理過程早期階段可出現(xiàn)神經(jīng)影像異常，甚至先于明顯肝損傷之前［15］。

3基于疾病分期的用藥合理性探討

對(duì)于膽汁淤積性肝病的治療，理想的藥物或治療方案應(yīng)同時(shí)具有抗炎、抗纖維化和抗膽鹽毒性的作用。UDCA是首個(gè)也是目前較成熟的治療藥物，是一種天然膽汁酸，結(jié)合了上述3個(gè)特性。隨著早期診斷和干預(yù)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，近年P(guān)BC患者的肝移植率和病死率有所下降，而PSC患者的病死率保持不變［16－17］。一般來說，未經(jīng)治療的PBC患者10年存活率為50%～70%(無癥狀)，有癥狀患者的預(yù)后更差，中位存活時(shí)間約為5～8年，經(jīng)UDCA治療有應(yīng)答者的存活率與相匹配的健康人群相當(dāng)，而有近三分之一患者對(duì)UDCA治療無應(yīng)答，這將增加肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)［18］。對(duì)于PSC，UDCA可以延緩疾病進(jìn)展，但長(zhǎng)期療效仍不確定［19］。一項(xiàng)高劑量(28～30mg•kg－1•d－1)UDCA治療PSC的長(zhǎng)期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［20］顯示，UDCA不僅無效甚至增加靜脈曲張或肝移植發(fā)生率。這可能與UDCA引起一定程度的膽汁分泌有關(guān)，這將增加內(nèi)部壓力，導(dǎo)致門靜脈高壓。因此，對(duì)于PSC的治療應(yīng)側(cè)重于減小膽道壓力。近年來，基于膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的新靶點(diǎn)及藥物層出不窮，而疾病病理生理學(xué)和疾病分期的進(jìn)展較為緩慢，這些促使PBC和PSC病理生理學(xué)新觀點(diǎn)的提出，希望能夠幫助臨床更精準(zhǔn)地進(jìn)行疾病分期，使現(xiàn)有藥物能夠被更有效地使用，并為新藥開發(fā)指明方向。目前膽汁淤積性肝病在研的新靶點(diǎn)包括核受體激動(dòng)劑、膜受體激動(dòng)劑、膽汁酸衍生物。核受體FXR、類視黃醇X受體、過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和孕烷X受體是膽汁形成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑;膜受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4、頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apicalsodium－dependentbileacidtransporter，ASBT)作為治療靶標(biāo)亦值得關(guān)注，以及肝膽分流藥物norUDCA也取得了一定的進(jìn)展［20］。根據(jù)作用靶點(diǎn)的部位不同，可將當(dāng)前膽汁淤積治療藥物分為針對(duì)“下游”(膽管)靶點(diǎn)和“上游”(肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管、Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞)靶點(diǎn)的藥物。其中，針對(duì)“下游”靶點(diǎn)的藥物包括:(1)降低膽汁黏度，增加碳酸氫鹽產(chǎn)生的藥物，如UDCA、24－norUDCA和TGR5激動(dòng)劑等;(2)增加磷脂分泌的藥物，如PPARα激動(dòng)劑;(3)抗炎藥物，如CCR2/CCR5拮抗劑;(4)免疫抑制劑，如整合素阻滯劑、T淋巴細(xì)胞靶向藥物等。針對(duì)“上游”靶點(diǎn)的藥物包括:(1)膽鹽合成抑制劑，如FXR激動(dòng)劑、FGF19類似物等;(2)減低膽鹽負(fù)荷的藥物，如AS-BT抑制劑、NTCP抑制劑;(3)抗生素如萬古霉素、利福昔明;(4)抗炎藥物，如PPARα激動(dòng)劑、PPARα/δ激動(dòng)劑、磷酸二酯酶/TNF抑制劑等;(5)抗纖維化藥物，如賴氨酰氧化酶抑制劑。這兩類藥物之間存在一定的重疊。1973年，Kobayash等［21］提出膽道閉鎖患者術(shù)后易發(fā)生上升性膽管炎，應(yīng)在術(shù)后10個(gè)月間進(jìn)行抗生素治療?？寡姿幬镌诓〕淘缙诏熜Ц眩芯浚?2］表明出現(xiàn)臨床癥狀后才就診、生化指標(biāo)明顯異常以及自身免疫特征較多是PBC患者對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的影響因素。此外，我國(guó)學(xué)者［23］還發(fā)現(xiàn)，評(píng)估UDCA生化應(yīng)答的時(shí)間可由1年提前到6個(gè)月，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)生化應(yīng)答欠佳的患者并給予治療。另外，CYP7A1表達(dá)減少時(shí)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑作用將減弱［24］。血清FGF19在PBC經(jīng)UDCA治療無應(yīng)答患者中明顯升高［25］;膽汁淤積時(shí)，血清C4水平很低提示抑制膽汁合成的藥物療效差［10］，因此，對(duì)血清FGF19和C4水平進(jìn)行分層可有效識(shí)別出反應(yīng)性佳的患者。基于膽汁淤積性肝病的“上升”病理生理學(xué)模式，可以推測(cè)針對(duì)“下游”靶點(diǎn)的藥物可能更適用于疾病早期階段，通過治療“下游”早期病變可以減少或預(yù)防膽汁淤積的發(fā)生，進(jìn)而降低膽鹽對(duì)“上游”部位損傷。因此根據(jù)疾病不同分期選用不同特性的藥物，將有助于提高現(xiàn)有藥物使用的合理性，并為新藥開發(fā)指明方向。目前膽汁淤積性肝病早期生化標(biāo)志物的缺失是疾病分期的一大阻礙，尋找特異性強(qiáng)、敏感度高的生化標(biāo)志物是目前臨床的主要工作。

作者:顧天翊 陸倫根 單位:上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院