導(dǎo)語：蛋白家族調(diào)控論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1972年，Kerr等提出細(xì)胞凋亡的概念，細(xì)胞凋亡（apoptosis）又謂細(xì)胞程序化死亡（programmedcelldeath,PCD）是一種參與了生物體許多過程的細(xì)胞去除機(jī)制，是由基因編程調(diào)控的細(xì)胞主動自殺過程。生物體通過這種機(jī)制完成對衰老細(xì)胞和畸形細(xì)胞的清除。另外細(xì)胞凋亡對胚胎發(fā)育，免疫耐受，細(xì)胞群體穩(wěn)定等有重大影響，并且對進(jìn)一步深入研究艾滋病，癌癥等對人類的生存構(gòu)成嚴(yán)重威脅的疾病有潛在的價殖。因此，許多年以來，細(xì)胞凋亡一直是生物領(lǐng)域科研研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡的過程非常復(fù)雜，與此有關(guān)的兩大家族bcl-2,caspase對細(xì)胞凋亡的調(diào)控起著舉足輕重的作用，本文就這兩大家族對細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制影響作一綜述。

1BCL-2蛋白家族

BCL-2蛋白家族分為三個亞族，原生存亞族（Pro-suvivalsubfamily）即BCL-2亞族成員有BCL-2,BCL-CL,KS-BCL-2,BCL-W,MCL-1,BHRF1,NR-B,ORF16,LMW5-HL,AL,FIB-19K,及CED-9;兩個原凋亡家族（Proapoptotrcsubfamily）是BaxandBH3亞族。Bax,bak,bid及egl-1屬bh3亞族【1】。其中15種蛋白為哺乳動物（主要是人）所有，nr-3為雞所有，線蟲c.elegans中的蛋白有ced-9及egl-1,病毒蛋白有LMW5-HL,BHRF1,ORF-16,KS-BCL-2和EIB-19K,BCL-2家族在細(xì)胞凋亡過程中起到調(diào)節(jié)者的作用。

1.1細(xì)胞周期

細(xì)胞增殖可以啟動PCD，在一定條件下，bax能加速細(xì)胞周期進(jìn)程。而BCL對凋亡的阻遏抑制細(xì)胞增殖受阻礙的細(xì)胞也難以再進(jìn)入細(xì)胞周期的淋巴細(xì)胞中，BCL-2造成的生長抑至與阻礙轉(zhuǎn)錄因子NFZF(NucleaarFactorAssocciateTranscription)激活相關(guān)，另外對FAS信號途徑的干擾會抑至細(xì)胞。增殖其中對FADD功能的干擾會破壞依賴生長抑至蛋白P53的細(xì)胞增殖。BCL-2家族成員對細(xì)胞增殖的作用機(jī)理目前尚不清楚【2】。

1.2BCL-2結(jié)構(gòu)蛋白

BCL-2或BCL-XL的結(jié)合蛋白也參與PCD的調(diào)控包括RAF-1朊病毒蛋白PR1,NIP-1,NIP-2,NIP-3等一些未知功能蛋白，而BAX不與這些蛋白結(jié)合，這是抑制或誘導(dǎo)死亡的家族成員之間的重要區(qū)別。

BCL-2能引起依賴Ca2＋的calkineurin從胞質(zhì)至細(xì)胞內(nèi)膜的重新分配并阻止其與磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子，NF-AT或其他底物相互作用，而nf－at為某些類型細(xì)胞的增殖所必需【3】目前尚不清楚calkineurin的作用機(jī)理，但有可能與BCL-2抑至的細(xì)胞增殖及NFAF移位至核內(nèi)有關(guān)，BCL-2還可能刺激RAF-1移至線粒體膜，并與BAG-1合作在此處激活RAF-1活化的RAF-1誘導(dǎo)原凋亡蛋白BAD磷酸化通過BAD與BCL-2或BCL-XL的二聚化消除，細(xì)胞保護(hù)功能從而誘發(fā)PCD。另外，CED-4，calkineurin，BAG-1,RAF-1及bcl－2能與P53－BP2結(jié)合，因此詮釋了BCL-2的過量表達(dá)對P53從胞質(zhì)運(yùn)輸至核內(nèi)的干擾【4】

1．3非依賴Caspsse的細(xì)胞死亡

大部分bcl－2家族蛋白的BH3配體區(qū)，可以相互作用，該結(jié)構(gòu)域的缺失對消除這種作用，并延長PCD。有趣的是，在嗜糖啤酒酵母(Saccharmycescerevisiae)和粟酒裂殖酵母(Schicosceccharomycespombe)細(xì)胞中，缺少BCL-2類蛋白，CED-4及Caspase但也能被Bax和Bak殺死。這提供了一種早于Caspase作用的死亡形式。甚至當(dāng)Caspase抑制子存在時，Bax類蛋白的過表達(dá)或二聚化也能引起哺乳動物的細(xì)胞凋亡[5.].因此認(rèn)為Bax及同類蛋白的離子通道活性可能介導(dǎo)非依賴Caspase的死亡，但其機(jī)制尚未知。

2Caspase家族與細(xì)胞凋亡調(diào)控

1993年yuan等發(fā)現(xiàn)哺乳動物中的ICE與線蟲促使細(xì)胞凋亡的ces-3蛋白有很高的同源性，引起人們對這類蛋白酶對細(xì)胞凋亡作用的研究[6]。ICE屬于切割位點(diǎn)在ASP的半胱氨酸蛋白酶類，現(xiàn)命名為Casp.Caspase家族廣泛存在于人體的各個組織當(dāng)中，但是各個成員分布與表達(dá)都有其特異性。例如，Casp-1在子宮和胎盤中幾乎不表達(dá)，而Casp-4有較高的表達(dá)水平。腦中有大量的Caspa-3，少量的Casp-7存在[7]其他成員則難以測出。Caspase家族各成員常存在于同一細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，有很少一部分存在于細(xì)胞和當(dāng)中，其具體作用情況還需進(jìn)一步研究。Caspase作用的底物可歸為三類：（1）的酶原，例如procase-1,-3,-8,-10等；（2）凋亡時所必需的致失活蛋白，如，PARF,U1-TOK,DDNA-PK,D4-GDI,Pkb,胞時蛋白，肌動蛋白，核纖層蛋白等；（3）凋亡時所需的激活蛋白，如pkcδPKCQ,MEKK1,PITSLRE,SREBP-1,-2DEF等這些底物多數(shù)存在于細(xì)胞核內(nèi)，少數(shù)在細(xì)胞漿內(nèi)。

2.1凋亡階段性

Caspase使細(xì)胞凋亡過程的主要執(zhí)行者，大量事實(shí)證明，哺乳動物中最主要的凋亡效應(yīng)因子是Caspase[7]細(xì)胞凋亡時一個有啟動子，各種效應(yīng)因子和抑制因子參與的復(fù)雜的蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)過程，傳統(tǒng)上將細(xì)胞凋亡蛋白酶級聯(lián)過程分成信號引發(fā)，調(diào)控執(zhí)行，及結(jié)構(gòu)改變?nèi)齻€階段。

2.2信號引發(fā)途徑

在信號引發(fā)階段，最合理的機(jī)制是cd-95(Fas/Apo-1)受體傳導(dǎo)途徑，死亡受體（Fas,TNFR-2,DR3和TRAI受體）接受胞外的凋亡刺激于同原配基結(jié)合產(chǎn)生異位表達(dá)，在胞內(nèi)受體上的死亡域于結(jié)合器分子FADD相應(yīng)，區(qū)域相互作用，進(jìn)而，與死亡蛋白酶FLICE或Caspase-8酶原形成復(fù)合體。其數(shù)量達(dá)到一定程度時，使Caspase-8自身活化，從而啟動凋亡的執(zhí)行。另一種被普遍接受的機(jī)制，基因毒性損傷，生長因子消失，糖皮質(zhì)激素刺激以及輻射高低溫等各種不利因素，經(jīng)過BCL-2家組成員的調(diào)控將信息傳達(dá)到效應(yīng)Caspase，但具體此誘發(fā)因素怎樣傳導(dǎo)到BCL-2家組成員尚不清楚[8]

2.3細(xì)胞凋亡調(diào)控執(zhí)行階段蛋白酶及聯(lián)反應(yīng)機(jī)制

在細(xì)胞凋亡調(diào)控執(zhí)行中心階段，線蟲細(xì)胞死亡途徑中的三個主要成分及其作用機(jī)制及比較明了。Ced-9和作為pro-ced-3(線蟲的Caspase)特異性伴侶的ced-4共同穩(wěn)定和調(diào)節(jié)ced-3的活性。當(dāng)接受到死亡信息時，ced-9/4/3復(fù)合物種ced-9游離對ATP水解的阻扼解除，ced-3獲能并通過ced-4發(fā)生重組而活化，在一系列關(guān)于Caspase-3活化的生化研究中發(fā)現(xiàn)，一些Caspase的活化機(jī)制與線蟲ced-3相同。細(xì)胞色素C能激活Caspase，活性Caspase也能促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體釋放，提示線粒體上存在Caspase底物。該底物的降解又加速細(xì)胞色素C的釋放。線粒體可能作為凋亡放大器形成細(xì)胞色素C釋放或Caspase活化都將啟動死亡環(huán)，最終導(dǎo)致大規(guī)模的Caspase活化，Caspase及聯(lián)反應(yīng)及凋亡發(fā)生[9-11]

3展望

對BCL-2蛋白家族，Caspase家族以及一些死亡有了一定的認(rèn)識但對其中具體的作用機(jī)理尚不清楚。例如：在哺乳動物中找到的Caspase不下10種，為什么要這么多種類的Caspase？它們各自作用的特點(diǎn)是什么？在細(xì)胞內(nèi)的作用歷程如何？BCL-2家族中，CED-9/4/3復(fù)合物之間是物理連接還是需要其他的蛋白搭橋？Bax類蛋白的結(jié)構(gòu)與BCL-2類蛋白有眾多的相同點(diǎn)，為何又具有相反的功能？B43亞族迥異的序列是否意味各成員反應(yīng)不同的凋亡信號？而且還有一些矛盾的報道（可能存在細(xì)胞類型不同，細(xì)胞因子不同，觸發(fā)凋亡的信號不同，信息傳遞的途徑不同，應(yīng)答的生理效應(yīng)不同等原因）?？傊?xì)胞凋亡是一個十分復(fù)雜的生理過程，參與調(diào)控的因子眾多，隨著研究進(jìn)一步深入，渴望在不久的將來能給出一幅輪廓比較清楚的生物界基本通用的凋亡模式圖。