導(dǎo)語：如何才能寫好一篇遺傳學進展，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

關(guān)鍵詞：表觀遺傳學；染色體失活；DNA甲基化；組蛋白修飾；基因組印記

遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等；表觀基因組學則是在基因組水平上對表觀遺傳學改變的研究。

通俗的講，表觀遺傳學是研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。也指生物發(fā)育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調(diào)控信息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題。在分子水平上，表觀遺傳學解釋了DNA序列所不能解釋的諸多奇怪的現(xiàn)象。如：同一等位基因可因親源性別不同而產(chǎn)生不同的基因印記疾病，疾病嚴重程度也可因親源性別而異。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，主要包括：染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記等。

1 染色體失活

在哺乳動物中，雌雄性個體X 染色體的數(shù)目不同，這類動物需要以一種方式來解決X 染色體劑量的差異。在雌性哺乳動物中，兩條X 染色體有一個是失活的，稱為X染色體的劑量補償。人類存在相同的現(xiàn)象，女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，為了保持平衡，女性的一條X染色體被永久失活。X染色體失活的選擇和起始發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，這個過程被X 失活中心(X - inactivation center) 所控制。這個失活中心存在著X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因Xist (X - inactive - specifictranscript) ，當失活的命令下達時，這個基因就會產(chǎn)生一個17 kb 不翻譯的RNA 與X 染色體結(jié)合，引發(fā)失活。Xist基因編碼Xist RNA，Xist RNA包裹在合成它的X染色體上，引發(fā)X染色體失活；隨著Xist RNA在X染色體上的擴展，DNA甲基化和組蛋白的修飾馬上發(fā)生，這對X染色體失活的建立和維持有重要的作用。X 染色體失活是表觀遺傳學最典型的例子，它可以通過有絲分裂或減數(shù)分裂遺傳給后代。人們可以通過了解染色體失活的原理來解釋遺傳規(guī)律。

2 DNA 甲基化

所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結(jié)合一個甲基基團。它是基因組DNA 的一種主要表觀遺傳修飾形式，是調(diào)節(jié)基因組功能的重要手段。CpG常成簇存在，人們將基因組中富含CpG的一段DNA 稱為CpG島，通常長度在1～2 kb 左右。人類基因組中大小為100～1 000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島總是處于未甲基化狀態(tài)，并且與56%的人類基因組編碼基因相關(guān)。CpG島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近，在DNA 甲基化過程中胞嘧啶突出于DNA 雙螺旋并進入與胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合部位的裂隙中，該酶將S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 的甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位，形成5 - 甲基胞嘧啶。由于DNA甲基化與人類發(fā)育和腫瘤疾病的密切關(guān)系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活問題，DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內(nèi)容。體內(nèi)甲基化狀態(tài)有3種：持續(xù)的低甲基化狀態(tài)、誘導(dǎo)的去甲基化狀態(tài)和高度甲基化狀態(tài)。DNA 甲基化主要是通過DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶家族來催化。DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶分兩種：維持甲基化酶和重新甲基化酶。在細胞分化的過程中，基因的甲基化狀態(tài)將遺傳給后代細胞。但在哺乳動物的生殖細胞發(fā)育時期和植入前胚胎期，其基因組范圍內(nèi)的甲基化模式通過大規(guī)模的去甲基化和接下來的再甲基化過程發(fā)生重編程，從而產(chǎn)生具有發(fā)育潛能的細胞。

3 組蛋白修飾

組蛋白是真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是一類小分子堿性蛋白質(zhì)。組蛋白有兩個活性末端：羧基端和氨基端。染色體的多級折疊過程中，需要DNA 同組蛋白結(jié)合在一起。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP 核糖基化、羰基化等，它們都是組蛋白密碼的基本元素。與DNA 密碼不同的是，組蛋白密碼和它的解碼機制在動物、植物和真菌類中是不同的。我們從植物細胞保留有發(fā)育成整個植株的全能性和去分化的特性中，就可以看出它們在建立和保持表觀遺傳信息方面與動物是不同的。乙酰化修飾大多在組蛋白H3 的Lys9 、14 、18 、23 和H4 的Lys5 、8、12 、16 等位點。甲基化修飾主要在組蛋白H3 和H4 的賴氨酸和精氨酸兩類殘基上。研究也顯示，在進化過程中組蛋白甲基化和DNA甲基化兩者在機能上被聯(lián)系在一起。在引起基因沉默的過程中，沉默信號(DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重新裝配)是如何進行的目前仍處于研究階段。當DNA量增加時，阻抑作用可消除，轉(zhuǎn)錄便開始進行。這說明組蛋白的阻抑作用不是抑制RNA聚合酶，而是組蛋白與DNA相結(jié)合后，將DNA束縛住使其不能轉(zhuǎn)錄。

4 基因組印記

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先天性心臟?。╟ongenital heart defects， CHDs）是新生兒先天缺陷中最常見的疾病之一，在存活的新生兒中發(fā)病率為1%，孕期自發(fā)流產(chǎn)率為5%～10%[1，2]。室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)是最常見的一種心臟畸形，大約占CHDs的33%[3]。隨著心臟發(fā)育生物學水平的不斷提高，目前認為，原發(fā)成形素的任何一點的破壞都將導(dǎo)致VSD。VSD的分子遺傳學基礎(chǔ)可以分為染色體異常和基因改變兩類。因此，從分子水平上研究控制心臟發(fā)育的相關(guān)染色體及基因改變，對于探討VSD的發(fā)病機制具有重要意義，以便為今后產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢提供更可靠的依據(jù)，現(xiàn)對VSD的分子遺傳學研究進展綜述如下。

1 染色體異常

染色體異?；蛉旧w畸變是指染色體的結(jié)構(gòu)或數(shù)目發(fā)生了異常的變化，包括缺失、重復(fù)、易位和倒位4種類型。在21三體（Down綜合征）、13三體、15三體、18三體（Eward綜合征）、22q11缺失（DiGeorge 綜合征）和45X缺失（Turner綜合征）等一些染色體異常疾病中，VSD經(jīng)常發(fā)生[4]。由于大約5%～8%的CHDs患兒存在染色體異常疾病，親代染色體異常在子代VSD發(fā)病中具有十分重要的影響。值得注意的是，杜玉榮等[5]的研究結(jié)果表明，VSD與22q11 微缺失有關(guān)，國外也有類似報道[6]。但22q11微缺失是否與單純CHDs的發(fā)生有關(guān)還需要進一步的研究證實。

2 基因改變

同大多數(shù)CHDs一樣，VSD是一種多基因病，其發(fā)病機制仍然沒有完全闡明?；虻娜笔А⒅貜?fù)和突變均可引起基因的改變。隨著分子生物學的飛速發(fā)展，可能與VSD發(fā)病有關(guān)的基因逐漸被人們所認識。

2.1 TBX5基因：TBX5 基因?qū)儆赥-box轉(zhuǎn)錄因子基因家族，定位于12q24.1，其cDNA全長2 441bp，有8個外顯子，編碼1個513個氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子。TBX5轉(zhuǎn)錄因子在心臟、上肢芽和眼中表達。TBX5基因突變會使TBX5轉(zhuǎn)錄因子表達異常或表達缺陷，這都將引起心臟發(fā)育不良和上肢畸形。對Holt-Oram綜合征家系的研究有力闡明了TBX5突變引起房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）和VSD的機制[7，8]。

2.2 GATA4基因：GATA4基因?qū)儆贕ATA家族，定位于染色體8p23.1，其cDNA全長1 856 bp，有9個外顯子，編碼1個438個氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子，分子質(zhì)量45 ku。GATA4基因是心臟前體細胞分化的最早期標志之一。有研究發(fā)現(xiàn)多種鋅指蛋白在VSD患兒中有不同水平地表達，而GATA4作為一種鋅指蛋白，在VSD患兒中表達水平下降[9]。

2.3 NKX2.5基因：NKX2.5基因?qū)儆贜K型同源核基因家族NKX2型的成員之一，定位于5q35，其cDNA全長1 585 bp，有2個外顯子，編碼1個324個氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子，分子質(zhì)量35 Ku。在兩個外顯子之間有約1.5 Kb的內(nèi)含子，在其上游約9 Kb處有一含有GATA4的高親和位點的心臟增強子，對心肌細胞的分化、整個心管的形成與環(huán)化起到重要作用。有研究[10]表明NKX2.5突變是ASD發(fā)生的一種少見的致病原因，但除此之外，NKX2.5突變與VSD發(fā)生有關(guān)也得到了普遍認同。

有研究認為TBX5、GATA4和NKX2.5之間存在相互作用，它們的轉(zhuǎn)錄激活引發(fā)了VSD的形成[11]。H. Chen等[12]也進一步證實了上述幾個主要的心臟轉(zhuǎn)錄因子、BMP10與細胞周期調(diào)節(jié)蛋白之間的相互作用是影響孕中期心臟發(fā)育轉(zhuǎn)變的重要途徑。這也為我們更深入地理解VSD的發(fā)病機制提供了依據(jù)。Hao Zhang等[10]也發(fā)現(xiàn)了一些在VSD發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用的基因，這些基因涉及了能量代謝、細胞周期和分化、細胞骨架和細胞粘附、LIM蛋白和鋅指蛋白等過程和物質(zhì)，它們的表達水平在VSD患兒中與正常人相比有很大的差異。

3 再顯風險率

目前，雖然還沒有VSD相關(guān)的染色體異常和基因改變的直接的分子遺傳學檢測，但是可以通過對生育人群的調(diào)查來評估它的再顯風險率。

4 展望

在最近的幾年中，隨著分子生物學和醫(yī)學遺傳學的不斷發(fā)展，不管是單純的VSD，還是作為某種綜合征的一部分，關(guān)于VSD致病基因的確認和特性研究都取得了一些有意義的進展?；蛲蛔儗?dǎo)致其所編碼蛋白的功能異常，影響特異信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或轉(zhuǎn)錄方式，從而產(chǎn)生異常的表型，這一觀點越來越受到重視和推崇。一個重要的例子就是Noonan綜合征，它與RAS/MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)異常有關(guān)[13]。由于心臟發(fā)育從整體上來看比較復(fù)雜，從而產(chǎn)生了許多的候選基因，高通量的基因測序技術(shù)使我們能夠發(fā)現(xiàn)更多的致病基因和已知基因的功能，從分子和基因水平闡明VSD或其它CHDs的致病機制。我們可以更加準確地完成對再顯風險率的預(yù)測，進一步提高早期診斷水平，為基因診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。

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【關(guān)鍵詞】肺動靜脈瘺；發(fā)病機制；相關(guān)基因

【中圖分類號】R445 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）01-0025-02

肺動靜脈瘺（pumonary arteriovenous malformations， PAVM）是指肺動脈血液不經(jīng)過肺泡直接流入肺靜脈使血液循環(huán)異常，進而引起血氧不足、肺動脈高壓等多種疾病，甚至危及生命。PAVM的發(fā)病率大約是2～3/100000，多數(shù)病例都在30歲之前發(fā)病[1]。

PAVM的發(fā)病機制目前仍不明確。本文主要從致病機理出發(fā)，對近年來文獻中報道的血管發(fā)育過程及其相關(guān)基因和伴有PAVM的其他血管疾病及其相關(guān)基因加以闡述，詣在探索和發(fā)現(xiàn)可能與PAVM發(fā)生相關(guān)的基因，為今后PAVM發(fā)病機制的研究提供有利信息。

1 血管發(fā)育過程及其相關(guān)基因

1.1 血管發(fā)育過程

在胚胎形成早期，血管系統(tǒng)的發(fā)育經(jīng)歷兩個階段。第一階段首先是來源于中胚層的部分細胞分化為成血管細胞，成血管細胞聚集成初級血島，血島內(nèi)部細胞分化成造血干細胞，血島外部細胞分化成前內(nèi)皮細胞，前內(nèi)皮細胞進而形成初級毛細血管叢進入第二階段。在第二階段初級毛細血管叢進一步完善為有功能的孔徑大小不一的毛細血管網(wǎng)絡(luò)，動脈和靜脈起源于同一時間的初級毛細血管叢[2]。如果在血管的胚胎發(fā)育過程中出現(xiàn)異常，形成的血管之間交通集聚，并趨向于融合在一起就可產(chǎn)生動靜脈瘺。

1.2 血管發(fā)育相關(guān)基因

有多種細胞因子共同參與和調(diào)節(jié)整個血管發(fā)育過程，這些細胞因子及其受體/配基基因發(fā)生改變將直接影響血管發(fā)育的結(jié)果。

1.2.1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）

VEGF包括VEGF-A、VEGF B、VEGF C和VEGF D，其受體VEGFRs包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-A是血管生成早期最重要的調(diào)節(jié)子之一，研究發(fā)現(xiàn)在VEGF-A敲除的小鼠晶胚中血島、內(nèi)皮細胞和脈管形成失敗，單個VEGF-A等位基因的缺失會導(dǎo)致晶胚死亡[3]。VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3失活或缺失都會導(dǎo)致血島和血管形成失敗進而小鼠晶胚模型死亡[4]。

1.2.2 Tie受體

Tie受體家族包括Tie-1和Tie-2。在Tie-1基因缺失的小鼠晶胚中，內(nèi)皮細胞遭到破壞，使晶胚發(fā)生水腫、出血進而死亡。在Tie-2基因缺失的胚胎模型中，內(nèi)皮細胞聚集成不成熟的血管網(wǎng)，缺乏內(nèi)皮細胞和血管周細胞相互接觸的能力，這種能力對維護血管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性是必需的[5]。

1.2.3 轉(zhuǎn)移生長因子-β（transfer growth factor-β， TGF-β）及其受體

TGF-β以三種形式存在：β1、β2和β3， 其受體存在于細胞表面，有RⅠ、RⅡ和RⅢ三種類型。在小鼠胚胎形成時，TGF-β在多種組織中都有表達，包括前內(nèi)皮細胞和前造血干細胞。TGF-β1基因失活小鼠胚胎在妊娠中期死亡，原因可能是脈管系統(tǒng)和造血系統(tǒng)異常，雖然在原始初級細胞分化成內(nèi)皮細胞時是正常的，但是在隨后的內(nèi)皮細胞分化成毛細血管網(wǎng)時會使血管壁不完整。在TGF-β受體Ⅱ缺失小鼠模型中可以觀察到相似結(jié)果，說明TGF-β信號對維護血管壁的完整性是非常重要的[6 ，7]。

1.2.4 血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor B，PDGF-B）

在血管發(fā)育過程中，PDGF-B表達在動脈和脈管芽中的內(nèi)皮細胞上，其受體PDGFR-β則表達在動脈、細動脈和毛細管中的血管周細胞上。PDGF-B或PDGFR-β失活可導(dǎo)致血管周細胞減少和內(nèi)皮細胞增加，使血管壁擴張變脆，在胚胎晚期可發(fā)生致命性出血[8]。

2 伴有PAVM的血管疾病及其相關(guān)基因

2.1 遺傳性毛細血管擴張出血（hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT）及其相關(guān)基因

在先天性PAVM中，大約47%～80%同時存在HHT，另外，約20%以上的HHT患者并發(fā)PAVM，尤其在HHT1中PAVM的發(fā)生率更高[9]。這提示PAVM和HHT關(guān)系密切，HHT致病相關(guān)基因也可能與PAVM有關(guān)。

HHT是一種常染色體顯性的血管發(fā)育異常性疾病。臨床表現(xiàn)為皮膚粘膜出血和肺部、腦部、腎臟等臟器動靜脈異常。學者們根據(jù)近年來研究發(fā)現(xiàn)的HHT相關(guān)基因把HHT分為三類：HHT1、HHT2和HHT3。HHT1類相關(guān)基因是endoglin基因，在染色體9q34.1上[10]；HHT2類相關(guān)基因是ALK1（ ACVRL1）基因，在染色體12q11-14上[11]；2005年Cole等發(fā)現(xiàn)HHT3類相關(guān)基因在染色體5q31.5-32上，具體基因名稱還未確定[12]。

HHT相關(guān)基因endoglin和ALK1都主要表達在內(nèi)皮細胞上，在TGF-β信號通路中扮演重要角色。ALK1屬于TGF-βRI型受體，與TβR-1競爭結(jié)合TGF-β1和TGF-β3。endoglin屬于TGF-βRⅢ型受體，與ALK1相似可與TGF-β1和TGF-β3結(jié)合。

2.2 腦部血管畸形（cerebral cavernous malformations， CCM）及其相關(guān)基因

有報道在非HHT的PAVM中可伴隨有CAVM的存在，這提示PAVM和CCM可能存在著內(nèi)在關(guān)系， CCM的相關(guān)致病基因可能與PAVM的發(fā)生有關(guān)。

CCM是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管異常性疾病，包括多處血管梗塞和擴張。主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性頭痛、癲癇、顱內(nèi)出血和中風等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)致病基因有三個，分別是在染色體7q11.2-21上的CCM1類相關(guān)致病基因-----KRIT1基因，大約40%的的CCM患病家系與該基因相關(guān)；染色體7p15-13上的CCM2類相關(guān)致病基因-----MGC4607基因，該基因突變可發(fā)生在大約20%的CCM患病家系病例中；染色體3q26.1上的CCM3類相關(guān)致病基因------PDCD10基因，大約40%的CCM患病家系與該基因相關(guān)。

KRIT1基因含有兩個功能性結(jié)構(gòu)域使KRIT1起到一個橋梁作用，連接纖維-肌動蛋白和參與細胞結(jié)構(gòu)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的膜蛋白相關(guān)分子。在KRIT1基因缺乏的CCM1中，可能缺乏對血管形成過程中細胞外型和細胞支架的調(diào)節(jié)作用而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常 [13]。

3 總結(jié)

總之，人體的整個血液循環(huán)系統(tǒng)是遍布全身的，所表現(xiàn)出來的血管疾病更是多種多樣，PAVM是一種肺部的血管異常性疾病，其發(fā)病機制仍不清楚。通過對人類血管發(fā)育過程及其相關(guān)細胞分子和其他血管疾病及其相關(guān)基因的了解，拓寬了我們研究PAVM發(fā)病機理的思路，對今后進一步探索和發(fā)現(xiàn)與PAVM發(fā)生相關(guān)的易感基因具有重要意義。

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關(guān)鍵詞：小兒哮喘；免疫學；發(fā)病機制

小兒哮喘是一種表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性咳嗽，喘鳴和呼吸困難，并伴有氣道高反應(yīng)性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，會嚴重危害兒童的身體健康，異常免疫反應(yīng)在發(fā)病中起著重要作用，其主要病理過程為氣道黏膜水腫，嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞浸潤氣道，導(dǎo)致內(nèi)分泌物增多[1-2]。由于氣道有炎癥，使氣道高反應(yīng)性，細小支氣管管腔狹窄甚至閉塞，血清和氣道分泌物中總免疫球蛋白（IgE）和過敏原特異性IgE增高，該病理和病理生理改變的本質(zhì)是異常的免疫反應(yīng)。

1、遺傳學背景

哮喘為多基因遺傳?。浩溥z傳度高達77%，但環(huán)境因素僅占23%。通過結(jié)合DNA芯片技術(shù)與臨床表型關(guān)聯(lián)的分析得出：哮喘候選基因的篩選已被越來越多的人所關(guān)注。目前已發(fā)現(xiàn)11q與過敏體質(zhì)（atopy）有關(guān)，其控制總IgE和氣道高反應(yīng)性的基因位點位于染色體5q31成簇的細胞因子（IL-4，IL-13和IL-4受體）中。這些基因的突變導(dǎo)致細胞內(nèi)信息傳遞因子信息傳感和轉(zhuǎn)化活化劑-6（STAT6）活化[4]，促使atopy和哮喘的發(fā)生。而且β2受體的突變與哮喘有緊密的關(guān)系，位于14q的T細胞抗原受體（TCR）和特異性IgE反應(yīng)連鎖。由此可見，哮喘的發(fā)病和atopy的形成均具有遺傳背景.。然而近幾十年，哮喘的發(fā)病率卻在成倍的上升，這說明不僅僅是候選基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的，主要原因是環(huán)境因素變化。此外，從已知的哮喘候選基因來看，均屬免疫因子的基因位點，這些基因多態(tài)性的表型（臨床表現(xiàn)）必然關(guān)系到免疫學改變[3]。

2、TH1/TH2 細胞功能失調(diào)

TH1 細胞的主要通過分泌IL-2和IFN- γ等細胞因子對抗細胞內(nèi)細菌及原蟲的免疫反應(yīng)，對誘發(fā)器官特異性自身免疫病、器官移植排斥反應(yīng)以及抗感染色疫中起面議調(diào)節(jié)作用，而TH2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，能夠在誘發(fā)過敏反應(yīng)中調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)，并輔助B細胞合成轉(zhuǎn)化免疫球蛋白，其中，分泌出的IL-4能夠促進IgE的合成，IL-5和IL-8能夠延長嗜酸性粒細胞在氣道內(nèi)的存活時間，所以，形成過敏體質(zhì)的基礎(chǔ)便是TH2的功能亢進[4]。

在一般情況下，TH1/ TH2細胞處于恒定狀態(tài)，二者功能發(fā)生變化時又會產(chǎn)生相互影響，例如當哮喘患者TH1細胞功能下降時，TH2細胞的功能就反而增大，導(dǎo)致生成大量炎癥因子，IFN- γ水平降低，IL-4、IL-5水平升高，說明患者體內(nèi)TH1/ TH2功能失調(diào)，當然，TH1細胞和TH2細胞的功能并不是相互獨立的，TH1/ TH2細胞起著相互抑制的作用，當TH1內(nèi)的細胞因子IFN- γ拮抗TH2的IL-4和IL-10時，會導(dǎo)致TH2細胞的活性減弱，相反，當TH2細胞內(nèi)的細胞因子IL-4和IL-10拮抗IL-2和IFN- γ時，TH1細胞的活性就會減弱。總免疫球蛋白會促進肥大細胞和嗜酸粒形細胞分化，進而形成以IgE為特征的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，即遲發(fā)型哮喘反應(yīng)。

從最近的小兒哮喘發(fā)病機制的研究結(jié)果：諸多哮喘患兒的體內(nèi)并不存在TH1細胞功能低下或者TH2細胞功能亢進的現(xiàn)象，由此表明，TH1/ TH2細胞失衡并不是導(dǎo)致小兒哮喘發(fā)病的唯一因素，還尚有其他亟待可知的機制參與。

3、TH2細胞引起免疫反應(yīng)

1、嗜酸性粒細胞（eosinophil） 嗜酸性粒細胞屬于白細胞，其具有粗大的嗜酸性顆粒，內(nèi)含有過氧化物酶和酸性磷酸酶，氣道全層會在TH2細胞內(nèi)的細胞因子IL-5和 IL-13的誘導(dǎo)下聚集大量嗜酸性粒細胞，從而釋放出炎癥介質(zhì)，主要有嗜酸細胞神經(jīng)毒蛋白、膠原酶、NO、以及血小板激活因子等。

2、免疫球蛋白（IgE） IgE是人體的一種抗體，存在于血中，可以引起I型超敏反應(yīng)，TH2細胞內(nèi)的細胞因子IL-4能夠促成lgE的合成，它與肥大細胞和嗜堿性粒細胞結(jié)合釋放出炎性介質(zhì)，從而產(chǎn)生免疫功能。

3、細胞黏附分子（CAM） 細胞黏附分子能夠通過介導(dǎo)白細胞與內(nèi)皮細胞及其他氣道結(jié)構(gòu)細胞的相互作用來調(diào)控白細胞在局部的聚集與歸巢等活動[2]，由于TH2內(nèi)細胞因子IL-6以及腫瘤壞死因子的刺激，導(dǎo)致炎癥細胞大量在氣道聚集。同時，血管細胞黏附因子、細胞間黏附分子、分泌因子都會到氣道參與聚集。

4、趨化因子（chemokines） 趨化因子在炎癥反應(yīng)中有著不可替代的作用，它能夠吸引白細胞移行到感染部位的一些低分子量趨化因子（多為8-10KD），同樣，嗜酸細胞活化趨化因子也會參與到炎癥細胞在氣道聚集。

5、內(nèi)皮素（Ets） 內(nèi)皮素存在于血管內(nèi)皮以及各種組織和細胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，能夠維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。其合成主要取決于巨噬細胞原炎癥因子和腫瘤壞死因子-α的調(diào)控。內(nèi)皮素不僅能夠有效收縮支氣管平滑肌，而且還能促進黏膜下腺體的分泌以及促使平滑肌合成纖維細胞的增殖。

4、樹突狀細胞（DC）

樹突狀細胞是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞，能高效地攝取、處理和遞呈抗原，自身有很強的免疫刺激能力，對小兒哮喘的發(fā)病機制起著至關(guān)重要的作用。其通常少量分布于與外部接觸的皮膚部位，DC主要分為髓樣DC（DCl）和淋巴樣DC（DC2），DCl分泌的IL-12和IL-18促使TH0細胞分化為TH1細胞，由于IL-4的刺激，TH0漸漸向TH2發(fā)育，同時IFN- γ的正反饋刺激DCl 使TH1分泌更多的IL-12，因而導(dǎo)致DCl功能不足，TH1/ TH2細胞功能失衡，很大程度上，會引起人的過敏反應(yīng)[5]。

DC有成熟狀態(tài)和未成熟狀態(tài)，在人體內(nèi)， DC大部分是非成熟狀態(tài)，未成熟DC有極強的抗原吞噬能力，在攝取抗原或受到外界因素刺激時就會分化為成熟DC，而成熟DC能有效激活初始型T細胞，近年來，人們越來越重視微環(huán)境因素對不成熟DC發(fā)育可能造成的影響，比如細胞因子。

最近研究表明又出現(xiàn)了低3種表型的DC[6]，即低分化DC，其吞噬功能很強，但分泌細胞因子的能力較弱，它與DC1、DC2不同的是，在提呈抗原的過程中并不會激活TH0細胞。由此看出，樹突狀細胞對小兒哮喘的發(fā)病具有關(guān)鍵作用。

5、免疫耐受現(xiàn)象

免疫耐受是指免疫活性細胞接觸抗原性物質(zhì)時所表現(xiàn)的一種特異性的無應(yīng)答狀態(tài)，如在抗原或過敏原刺激下，樹突狀細胞內(nèi)不成熟的DC能夠抑制氣道炎癥反應(yīng)。但準確機制尚不明，導(dǎo)致不成熟DC誘導(dǎo)T細胞的無能化，可能是由于它們之間缺少共刺激分子。

6、哮喘的發(fā)作與因素

哮喘發(fā)作的前兆便是出現(xiàn)過敏體質(zhì)，與TH2細胞不同，T細胞主要產(chǎn)生IL-10來抑制TH1細胞和TH2細胞，而TH3細胞主要分泌TGF-β來抑制炎癥的反應(yīng)，通過誘導(dǎo)共刺激分子，T細胞、TH3細胞由于與其配體的相互連接而被活化 ，從而導(dǎo)致細胞功能缺乏，免疫耐受狀態(tài)被破壞，便出現(xiàn)了過敏體質(zhì)。

由于近年來哮喘發(fā)病率急速上升[7]，隨之便出現(xiàn)了各種導(dǎo)致因素，感染便是其中之一，感染的抗哮喘機制是極其復(fù)雜的，通過toll樣受體細菌會促使TH1的發(fā)育，由于缺乏經(jīng)常性呼吸道感染的原因，導(dǎo)致TH1不能完全發(fā)育，使新生兒時期，TH2細胞的功能亢進發(fā)展迅速，便形成了過敏體質(zhì)。已有醫(yī)學證明鼻病毒、腺病毒、衣原體或支原體呼吸道感染也會導(dǎo)致哮喘的發(fā)作，但是也并不是所有的呼吸道感染都能誘發(fā)哮喘的發(fā)作。是否導(dǎo)致哮喘的發(fā)作取決于病原體的抗原成分，成分不同，可能誘發(fā)哮喘也可能抗哮喘，哮喘的發(fā)作與感染機會并沒有直接的關(guān)系。

7、哮喘的免疫學治療

隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷更新，目前已研究出許多控制哮喘發(fā)作的方法，如氣道吸入糖皮質(zhì)激素、抗原特異性免疫療法以及LgE單克隆抗體治療等療法，但這些并不能從根本上治療哮喘，，如糖皮質(zhì)激素，它只能控制哮喘癥狀，必須持續(xù)用藥來預(yù)防復(fù)發(fā)。所以深入研哮喘發(fā)病機制探索出一種新的能夠抑制哮喘的發(fā)作的療法是有意義的。

由于哮喘發(fā)作的機制是免疫耐受被打破，所以想要研究出預(yù)防和治療哮喘的有效方法就需重建免疫耐受，增強免疫耐受的方法如下：

7.1益生態(tài)學治療：為激活黏膜免疫系統(tǒng)NOD2的活性來預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生，可口服乳酸桿菌。

7.2抗原特異性免疫治療：通過反復(fù)接觸少量過敏原來調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答，使機體產(chǎn)生耐受性，當機體再次接觸過敏原時，便可減少介質(zhì)釋放，減輕氣道炎癥，從而降低氣道反應(yīng)性。

7.3脫敏治療：脫敏治療有口服過敏原和皮下注射過敏原，為提高其特異性免疫耐受，可通過誘導(dǎo)IL-10來抑制IL-4的產(chǎn)生。皮下注射過敏原已廣泛應(yīng)用于小兒哮喘的臨床。

參考文獻：

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一、法制宣傳教育工作指導(dǎo)思想必須與時俱進

全民普法二十多年來，人民法律素質(zhì)得到了很大提高，國家民主與法治進程取得了巨大進步。進入新世紀新階段，必須確立與之相適應(yīng)的法制宣傳教育工作指導(dǎo)思想，做到與時俱進。一是樹立正確的普法觀念。普法工作是一項功在千秋，利在當代的偉大事業(yè)，其長期性、艱巨性和漸進性是不言面喻的，尤其是我們這樣長期浸透在封建歷史長河中的國家，更是如此。要牢固樹立長期作戰(zhàn)、吃苦耐勞、默默無聞、堅忍不拔的思想，克服一切可能的急功近利和悲觀情緒，把功夫下在對廣大群眾的潛移默化和潤物細無聲上。二是樹立科學的普法理念。要從側(cè)重普及法律知識，轉(zhuǎn)到培養(yǎng)公民的法律意識、法治精神和法律信仰上來；要從側(cè)重履行法律義務(wù)方面教育，轉(zhuǎn)到增強公民積極的法律意識上來，尤其是要用現(xiàn)代法治理念教育引導(dǎo)公民的權(quán)利意識和義務(wù)觀念；要從側(cè)重法制教育的普及率，轉(zhuǎn)到強化公民自覺自愿參加法治實踐活動上來。

二、法制宣傳教育工作形式必須不斷創(chuàng)新

法制宣傳教育工作的規(guī)律要求我們必須將普法活動有機地融入到公眾物質(zhì)生活和精神生活之中，使普法的單向灌輸關(guān)系變?yōu)殡p向互動關(guān)系，因此，我們必須突破慣性思維，進一步創(chuàng)新法制宣傳教育的形式，尤其要更加注重法治文化的熏陶。一是加大法制文藝的創(chuàng)作和演出。充分挖掘城市街道、社區(qū)民間文化資源，鼓勵支持群眾自編、自導(dǎo)、自演各具特色的法制文藝節(jié)目，讓群眾在日常文化活動中實實在在感受法律的存在。二是加強與現(xiàn)代媒體聯(lián)手。法制宣傳教育主管部門要全力利用影視、報刊、網(wǎng)絡(luò)和廣告載體等資源，以法制主題詞句、動漫圖片等形式開展法制宣傳活動，還可以嘗試市場化運做的方式，組建法制文化藝術(shù)傳媒公司，編寫拍攝播出法制文化藝術(shù)影視作品和組織舞臺演出活動，編導(dǎo)有關(guān)法律與政治、法律與民生、法律與文化、法制史與社會發(fā)展等專題電視記錄片，著力解決法制文化節(jié)的社會性、參與性。好的影視作品既可以產(chǎn)生社會效益，也可以產(chǎn)生經(jīng)濟效益，有了經(jīng)濟和社會效益，就可以使法制文化藝術(shù)的創(chuàng)作活動產(chǎn)生良性循環(huán)，就可以產(chǎn)生更多的有影響力的法制藝術(shù)影視作品。

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關(guān)鍵詞：遺傳學；教學改革；課程群；

隨著現(xiàn)代生物科學技術(shù)的發(fā)展，遺傳學已成為21世紀生命科學領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的學科之一，是生命科學中各門學科的核心，它的分支幾乎擴展到生命科學的各個研究領(lǐng)域.目前，在生物學各專業(yè)的教學中，普遍存在著知識老化，課程體系陳舊，如遺傳學和細胞生物學、生物化學、基因工程、基因組學、分子遺傳學等課程之間存在著部分內(nèi)容重復(fù)等一系列問題.顯然，當前的課程體系已不適應(yīng)高等學校生命科學教育的要求.如何突出遺傳學主干課程，實現(xiàn)課程體系的整合、優(yōu)化，不同課程間知識的融通和銜接，以此組建口徑寬、方向靈活的課程群，加強學生創(chuàng)新意識和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，以增強學生的適應(yīng)性和競爭力，培養(yǎng)學生的個性特長、能力特長以及繼續(xù)學習的能力，形成終身學習的觀念，是擺在我們面前值得思考的問題.我們從遺傳學課程入手，對遺傳學課程群進行了初步的思考，重新設(shè)置和實踐，目的是實現(xiàn)課程體系的整合、優(yōu)化，培養(yǎng)符合現(xiàn)代社會要求的創(chuàng)新型、復(fù)合型人才.

1遺傳學課程群內(nèi)課程設(shè)置的基本思路

遺傳學課程群內(nèi)課程設(shè)置的基本思路就是圍繞“一個中心，三個方向”的原則，以普通遺傳學為核心課程，兼顧三個方面的內(nèi)容.基本框架如圖1.

“一個中心”就是以普通遺傳學為核心課程.遺傳學是一門生命科學所有專業(yè)的重要基礎(chǔ)課，要求全面系統(tǒng)地介紹遺傳學的基本原理、分析方法及現(xiàn)代遺傳學發(fā)展的最新成就.在教學中，要始終貫穿遺傳物質(zhì)的本質(zhì)、遺傳物質(zhì)的傳遞和變異、遺傳信息的表達與調(diào)控這一主線，使學生在群體水平、個體水平、細胞水平和分子水平的不同層次上對遺傳學有比較全面、系統(tǒng)的認識，并能應(yīng)用其基本原理分析遺傳學數(shù)據(jù)，解釋遺傳學現(xiàn)象，并對遺傳學各分支學科有一個基本的了解.

“三個方向”是以遺傳學分支學科、反映現(xiàn)代遺傳學發(fā)展的學科及遺傳學普及性學科為遺傳學內(nèi)容細化、深化和普及的三個層面，主要包括以下內(nèi)容：

一是遺傳學分支學科的內(nèi)容，主要包括《群體遺傳學》、《微生物遺傳學》、《細胞遺傳學》等課程，以專業(yè)選修課的形式開出，主要目的是根據(jù)學生的興趣和愛好，深入學習遺傳學各個分支學科的知識.如《群體遺傳學》是研究在自然選擇、基因漂變、突變以及遷移四種進化動力的影響下，等位基因的分布和改變.它是在群體水平上研究種群的分類、空間結(jié)構(gòu)等，并試圖解釋諸如適應(yīng)和物種形成現(xiàn)象的理論.《微生物遺傳學》是以病毒、細菌、小型真菌以及單細胞動植物等為研究對象的遺傳學分支學科.《細胞遺傳學》是遺傳學與細胞學相結(jié)合的一個遺傳學分支學科，主要是在細胞和染色體水平上研究.

二是反映現(xiàn)代遺傳學發(fā)展的學科，如《基因工程》、《分子遺傳學》、《基因組學》.這三門課程都是在普通遺傳學基礎(chǔ)上開設(shè)的專業(yè)選修課程，目的是與現(xiàn)代遺傳學的發(fā)展接軌.如《分子遺傳學》(moleculargenetics)的主要內(nèi)容為基因的結(jié)構(gòu)、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯，基因突變，DNA的復(fù)制、修復(fù)，原核與真核生物的基因表達調(diào)控，是在分子水平上進行的研究.此課程為生命科學各專業(yè)本科生的學科基礎(chǔ)課，也可作為研究生的專業(yè)選修課.《基因工程》(geneengineering)主要介紹基因操作的主要技術(shù)原理，基因操作的工具酶，克隆載體，目的基因的分離方法，重組體的構(gòu)建及導(dǎo)入，克隆基因的表達與檢測，基因工程研究進展，存在問題及新策略等內(nèi)容，使學生具備基因工程方面的基本知識和掌握其操作技術(shù).《基因組學》(genomics)是對所有基因進行基因組作圖，核苷酸序列分析，基因定位和基因功能分析的一門科學.主要講述生物基因組的基本結(jié)構(gòu)和組成、基因組內(nèi)基因的表達和調(diào)控、遺傳圖譜與物理圖譜、基因組測序、基因組序列解讀、染色體的結(jié)構(gòu)與基因表達調(diào)控、基因組的復(fù)制、基因組進化的分子基礎(chǔ)、基因組進化的模式、分子系統(tǒng)發(fā)生學等內(nèi)容，并講述人類基因組計劃的全過程以及由此引發(fā)的道德倫理和法律問題，系統(tǒng)向?qū)W生講授基因組學研究的基本內(nèi)容及相關(guān)進展.通過該課程學習，使學生了解結(jié)構(gòu)基因組學和功能基因組學的重要研究領(lǐng)域、熱點問題與發(fā)展趨勢，以及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與進展.

三是遺傳學普及性的內(nèi)容，此類課程為遺傳學的平行課程，以公選課的形式開出，主要目的是普及遺傳學知識，提高人口質(zhì)量和全民素質(zhì).我們針對非生物專業(yè)的學生開設(shè)了《人類遺傳學》和《遺傳與優(yōu)生》兩門課程.《人類遺傳學》主要講述人類在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、生理、生化、免疫、行為等各種性狀的遺傳上的相似和差別，人類群體的遺傳規(guī)律以及人類遺傳性疾病的發(fā)生機理、傳遞規(guī)律和如何預(yù)防等內(nèi)容，使學生掌握人類遺傳學的基本概念和主要研究方法.《遺傳與優(yōu)生》主要講述什么是遺傳病，遺傳病對人類的危害，人類的染色體和染色體病、基因和基因病、腫瘤與遺傳、人類代謝和發(fā)育中的遺傳學問題、優(yōu)生學的基本概念、影響優(yōu)生的因素，優(yōu)生的措施等.這兩門課程都注重貼近生活，貼近社會，從剖析青年學生關(guān)注的問題入手去介紹人類遺傳與優(yōu)生的基礎(chǔ)理論和基本知識，使學生能夠在輕松、順暢且饒有興趣的學習過程中獲益.對于醫(yī)療保健事業(yè)和人群遺傳素質(zhì)的改進具有重要意義.

2遺傳學課程群內(nèi)課程內(nèi)容整合的思路

為解決遺傳學的迅速發(fā)展及新知識、新技術(shù)不斷出現(xiàn)與遺傳學教學時數(shù)減少這一矛盾，我們通過建立遺傳學課程群體系，協(xié)調(diào)課程群內(nèi)各門課程的關(guān)系，盡量減少重復(fù)內(nèi)容，對于學習遺傳學的有關(guān)基礎(chǔ)知識，如核酸的結(jié)構(gòu)和特征在先修課程《生物化學》中介紹，染色體的結(jié)構(gòu)，細胞周期等在細胞生物學課程中介紹，概率和統(tǒng)計學知識在生物統(tǒng)計學課程中介紹.而對于遺傳學各分支學科的深入討論，將在細胞遺傳學、群體及數(shù)量遺傳學、分子遺傳學、基因組學、基因工程、生物信息學等課程中介紹.

3遺傳學課程群內(nèi)實驗課程整合的思路

遺傳學課程群內(nèi)主要設(shè)置了遺傳學實驗和分子遺傳學大實驗，遺傳學實驗是為了配合遺傳學的教學而開設(shè)的一門實驗課程，其設(shè)計思想是：1)配合遺傳學的教學，鞏固和加深對遺傳學知識的理解；2)適應(yīng)現(xiàn)代遺傳學的發(fā)展，讓學生掌握現(xiàn)代遺傳學研究所必需的基本實驗技術(shù)；3)開設(shè)綜合性、設(shè)計性和創(chuàng)新性實驗，鼓勵學生自己動腦筋設(shè)計、完成實驗.目前已形成具有基礎(chǔ)性實驗、提高性實驗和具有綜合性、研究創(chuàng)新性、開放性實驗的不同層次的遺傳學實驗教學內(nèi)容體系.鼓勵學生自己動腦筋設(shè)計、完成實驗，實驗室已對學生部分開放，并實施了自選實驗考試法[1].學生在此過程中得到了很好的科研訓練，部分學生在本科階段就寫作并發(fā)表了論文，充分體現(xiàn)了遺傳學課程教學改革的特色.例如，結(jié)合本科畢業(yè)設(shè)計，我們編制了“遺傳學試驗的計算機模擬”軟件[2]，增強了學生對遺傳學基本概念和基本原理的理解，而且也增加了學生對計算機應(yīng)用于生命科學研究的興趣.我們開發(fā)設(shè)計了“遺傳學實驗顯微圖像演示系統(tǒng)”[3]，建立了遺傳學實驗圖像庫，學生在實驗前可以方便地檢索觀察實驗中可能出現(xiàn)的各種圖像，大大提高了實驗效率.通過遺傳學實驗的培訓，學生具備了一定的設(shè)計和綜合創(chuàng)新的能力，在此基礎(chǔ)上，進入分子遺傳學大實驗的學習.而分子遺傳學大實驗的設(shè)計整合了分子遺傳學和基因工程兩門課程的實驗內(nèi)容，既涵蓋了分子遺傳學的基本實驗技術(shù)，也體現(xiàn)了現(xiàn)代分子遺傳學發(fā)展的新方法、新技術(shù).實驗通過DNA提取、擴增、檢測，到目的基因的獲取、重組、轉(zhuǎn)化、分子雜交等系列性實驗，使學生不僅掌握了現(xiàn)代生物學分析技術(shù)，也培養(yǎng)了學生的動手能力和獨立設(shè)計實驗的能力，更實現(xiàn)了理論類課程與實踐訓練類課程的有序銜接，同時完善了學生從認知實踐到科研實踐的創(chuàng)新精神培養(yǎng)體系.

4遺傳學課程群實踐基地的建設(shè)

僅有書本上的知識是不夠的，遺傳學課程群內(nèi)的課程具有很強的實踐性，專業(yè)知識與生產(chǎn)實際相結(jié)合的綜合性教學是實踐教學環(huán)節(jié)不可缺少的重要一環(huán).為此，我們通過認識實習和生產(chǎn)實習等手段加強課程知識的掌握.利用地域優(yōu)勢，與中國農(nóng)業(yè)科學院徐州分院、江蘇省藥用植物重點實驗室、江蘇維維集團等建立長期穩(wěn)定的合作關(guān)系.如，我們在講解“三系配套”時就帶領(lǐng)學生到中國農(nóng)業(yè)科學院徐州分院參觀學習、實地學習如何進行“三系配套”的操作，加深了對理論知識的理解.通過專業(yè)實踐，拓寬了學生的視野，培養(yǎng)了學生分析問題、解決問題以及開拓創(chuàng)新的能力，增強了學生的事業(yè)心和責任感.

5遺傳學課程群教學方法和教學手段改革之思考

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遺傳學課程是在應(yīng)用生命科學的知識和技術(shù)對人類長久以來的演變遺傳和信息變異的深入研究。它是生命科學院學生所學比較難的一門課程。作為一名遺傳學教師深感要講好這門課，使學生不感覺到高中知識的重復(fù)是非常困難的。這次非常有幸參加了這次培訓，使我對遺傳學感悟更深一層，無論從理論教學，還是實驗教學，對二者的關(guān)系以及尺度的把握上，都有了很大的進步。喬老師嚴謹?shù)闹螌W態(tài)度，渾厚的理論功底，豐富的實踐知識，無不給我樹立了典范，學習的楷模，也給我們的職業(yè)發(fā)展規(guī)劃上指明了道路。

通過這次學習讓我感覺到要想講好遺傳學這門課，不僅僅是掌握了課本上的理論知識就可以了，要時刻留心生活中的一些案例。例如喬老師把很簡單的血型判斷和標記結(jié)合起來變成了經(jīng)典的遺傳知識，不僅提高了學生的學習興趣，也讓學生牢固掌握了血型的遺傳知識，真是一舉兩得，讓我感觸頗深。還有喬老師從摩梭女的民族歸屬講到核基因替換的理論，以及親子鑒定中的理論知識和案犯的判斷等等都讓我感覺到喬老師的豐富的實踐知識和幽默風趣，讓我明白要想講好遺傳學這門課，必須要處處留心，用喬老師的一句話就是“身邊處處有遺傳”。

現(xiàn)在很多學生都重視分子遺傳學而輕普通遺傳學，通過這次學習讓我感覺到遺傳學的魅力。很多學校在講連鎖遺傳時都是按部就班的講連鎖遺傳規(guī)律，這樣的內(nèi)容很死板。而喬老師的講解把分子標記融入其中，不僅豐富了連鎖遺傳規(guī)律的知識，也讓人耳目一新。給老師們一個提示，我們可以把分子遺傳學的一部分知識和普通遺傳學的知識有機的聯(lián)系起來，讓學生感覺到普通遺傳學不僅僅是遺傳的三大規(guī)律，還有更深的內(nèi)涵，同時也讓學生能更容易的去理解分子遺傳學，而不是覺得兩者是分開的。普通遺傳學和分子遺傳學之間的橋梁搭建是需要老師用心去做的一件事情。

遺傳學是一門古老而又新穎的一門課程，想在有限的學時內(nèi)講好這門課，不僅需要老師深厚的遺傳專業(yè)功底，同時合理安排教學內(nèi)容也是很重要的。教學設(shè)計根據(jù)授課對象，教學目標和教學內(nèi)容確定教學知識體系的構(gòu)架，將教學要素有序、優(yōu)化地安排，形成教學大綱。遺傳學體系構(gòu)建應(yīng)該遵循一些原則：1凸顯以基因為主線的遺傳學學科特色;2具有覆蓋較全面的遺傳學知識系統(tǒng)；3注重經(jīng)典遺傳學與學科進展的內(nèi)容銜接；4具有獨立教學思想的章節(jié)順序編排；5規(guī)避交叉學科與課程的內(nèi)容重疊；6滿足教學目標的適當信息量。并且在參考教材的基礎(chǔ)上根據(jù)教學對象的不同，可以進行內(nèi)容的弱化和刪減、拓展和加強以及改進。教材可以合理組織,靈活取舍。

遺傳學骨干教師網(wǎng)絡(luò)培訓即將結(jié)束，把自己的感想送給大家，作為共勉吧。學習遺傳學也要經(jīng)過讀書的三個境界，這就是立下志向，探尋真知——勤奮刻苦，百折不回——豁然開朗，進入佳境。

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【關(guān)鍵詞】遺傳學；生活方面；具體應(yīng)用

在科技發(fā)展迅速的21世紀，遺傳學也是一門十分重要的學科，是一門具有很大活力的學科，遺傳學的發(fā)展帶動著人類對于生命科學的研究，使得人類能夠更加深入的了解生命的本質(zhì)，遺傳學的成功意味著人類在探索生命的方面跨出了巨大的一步。而遺傳學不僅僅是能夠讓人們更加接近生命本源的性質(zhì)和道理，而且還可以給人們的生產(chǎn)生活帶來很大的便利，本文就主要研究遺傳學在生產(chǎn)生活中的一些應(yīng)用。

一、遺傳學在農(nóng)牧業(yè)上的應(yīng)用

我國是農(nóng)業(yè)大國，農(nóng)業(yè)經(jīng)濟是我國經(jīng)濟的一大重要支柱，因此，農(nóng)林、畜牧以及水產(chǎn)等農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)都與國家經(jīng)濟和國民生活有十分緊密的聯(lián)系。在農(nóng)牧業(yè)方面，遺傳學有一個很重要的應(yīng)用，就是選擇、改良產(chǎn)品的品種。對于農(nóng)業(yè)來說，品種是一個很重要的因素，主要從質(zhì)量、產(chǎn)量以及抗病三個指標來對其進行評價。而遺傳學就是對品種進行改良甚至是創(chuàng)新的重要手段，依據(jù)遺傳學的遺傳原理，通過基因誘變、品種雜交選育、細胞工程以及基因工程等方法對物種的品質(zhì)進行改良以及創(chuàng)新，以便提高其質(zhì)量、產(chǎn)量以及抗病能力三大指標。例如我國自行研制的雜交水稻、雜交小麥等，都是在原品種的基礎(chǔ)上通過一系列的遺傳學的手段進行操作，從而使得品種得到改良，其產(chǎn)量和質(zhì)量都有很大程度的提高；利用基因工程，將有利于提高品質(zhì)的基因進行相應(yīng)的操作，得到了產(chǎn)量高、抗蟲害、抗病害、抗除草劑的優(yōu)質(zhì)棉花；還有一些在研究階段嗎，還未大規(guī)模應(yīng)用的成果：將豆類的固氮基因轉(zhuǎn)接到非豆類的作物中，這樣就能在不影響產(chǎn)量的情況下，減少肥料的投入，從而增加收入；將一些高光效的基因轉(zhuǎn)入到農(nóng)作物中，提高其利用光能的效率，加快生長的速度?？傊?，遺傳學在農(nóng)牧業(yè)上的應(yīng)用十分廣泛，并且大大提升了農(nóng)業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量、產(chǎn)量等。

二、遺傳學在工業(yè)上的應(yīng)用

遺傳學作為一門已經(jīng)比較成熟的學科，其在化學工業(yè)、食品工業(yè)以及生物制造業(yè)中都有廣泛的應(yīng)用。在工業(yè)生產(chǎn)中，人們主要是依據(jù)遺傳學的原理來培養(yǎng)一些有用處的微生物，在實際的應(yīng)用中，利用遺傳學的原理進行微生物的選擇、培養(yǎng)以及應(yīng)用；通過基因工程的技術(shù)來制作用途廣泛的工程菌；使用遺傳學的相關(guān)技術(shù)，對酶的結(jié)構(gòu)進行一定的改變，從而提升其活力，使其在催化化學反應(yīng)時有更好的效率。在工業(yè)生產(chǎn)中，有一項應(yīng)用很廣的遺傳學技術(shù)，就是重組生物產(chǎn)品，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為了工業(yè)中的一大重要的支柱產(chǎn)業(yè)，主要的研究方向包括各種干擾素、白細胞介素以及胰島素的重組，而且已經(jīng)形成了一個完善的生產(chǎn)――銷售的市場。近年來，工業(yè)上對于遺傳學應(yīng)用的研究也越來越深入，逐漸將一些比較深入的技術(shù)轉(zhuǎn)入到工業(yè)生產(chǎn)中，例如將蜘蛛絲的蛋白基因用與高強度絲的生產(chǎn)。

三、遺傳學在環(huán)境保護中的應(yīng)用

現(xiàn)在人們越來越重視生活的質(zhì)量，對環(huán)境因素也越來越重視，而遺傳學能夠解決許多傳統(tǒng)方法無法解決的環(huán)境問題。通過工程菌的作用，可以將農(nóng)作物那些廢棄的不好處理的莖桿部分進行水解，產(chǎn)生工業(yè)產(chǎn)品乙醇，將廢品轉(zhuǎn)變?yōu)楣I(yè)產(chǎn)值。使用厭氧發(fā)酵菌還可以將處理成本很高的工業(yè)廢水轉(zhuǎn)變?yōu)檎託膺M行燃燒；在重金屬污染嚴重的廢水中加入相應(yīng)的工程菌，既能清楚重金屬污染，還可以節(jié)約處理成本。許多依靠傳統(tǒng)手段難以解決或者解決成本很高的環(huán)境污染，通過遺傳學技術(shù)都可以方便快捷的進行解決，不僅能夠凈化、保護環(huán)境，還可以節(jié)約處理成本。

四、遺傳學在醫(yī)療衛(wèi)生中的應(yīng)用

在現(xiàn)階段的醫(yī)學中，盡管技術(shù)已近很成熟，但是還是有四個難題困擾這醫(yī)學界，分別是心血管疾病、腫瘤、遺傳病以及一些病毒感染。這些難題或多或少都與遺傳學有聯(lián)系，其中發(fā)生腫瘤病變的本質(zhì)就是人體中癌癥基因的突變導(dǎo)致其質(zhì)量或者數(shù)量發(fā)生變異，影響了正常的細胞；心血管疾病中有許多的癥狀都是遺傳性的；至于遺傳病那更是遺傳學研究的主要方向，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的遺傳學疾病有幾千種，基本都是因為基因突變而造成的；而一些對于人類威脅巨大的病毒，雖然與遺傳學沒有直接的關(guān)系，但是要想攻克這些疾病還是需要利用遺傳學的基因工程的技術(shù)對例如艾滋病這種病毒進行研究，主要是分析病毒的基因結(jié)構(gòu)，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)的特點、復(fù)制表達的規(guī)律進行有針對性的研究，從而達到攻破病毒的目的。

五、遺傳學在生育中的應(yīng)用

遺傳學對于基因的研究在很早就進行了，今年來更是取得了很多的進展，而其中遺傳規(guī)律的研究對于人類進行優(yōu)生有很大的幫助。我們都知道近親不能結(jié)婚，這是因為許多的遺傳病都是隱形傳播的，而近親中攜帶相同隱形遺傳因素的概率比較大，這樣在近親結(jié)婚生育子女的時候，產(chǎn)生隱形純合子的概率就比較大，導(dǎo)致生產(chǎn)出的子女遺傳病的發(fā)病率很高，這也就解釋了為什么很多近親結(jié)婚生育出的子女都是弱智兒。根據(jù)遺傳學的知識，父母雙方在有生育子女意愿的時候，可以進行基因檢查以及咨詢，雙方的子女是否會出現(xiàn)遺傳疾病，從而根據(jù)可能出現(xiàn)的問題進行預(yù)防，以免生產(chǎn)出帶有疾病的嬰兒。遺傳學在生育方面還有一個很重要的應(yīng)用就是試管嬰兒，對于那些沒有生育能力的夫妻來說，試管嬰兒就是他們實現(xiàn)父母夢的重要途徑。

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關(guān)鍵詞： 動物遺傳學 實驗教學 教學改革 創(chuàng)新型人才

《動物遺傳學》是畜牧科學和動物醫(yī)學學科重要的專業(yè)基礎(chǔ)課，具有基礎(chǔ)理論抽象、邏輯思維強、知識涵蓋面廣等特點，是與家畜育種和畜牧生產(chǎn)密切相關(guān)的一門學科[1]-[3]，也是實驗技能性很強的一門學科，實驗教學在課程教學中占有十分重要的地位。近年來，隨著高等教育教學改革的不斷深化，對創(chuàng)新人才的培養(yǎng)日益重視，注重學生創(chuàng)新能力的培養(yǎng)成為高校的重要任務(wù)之一。傳統(tǒng)動物遺傳學實驗教學依附于理論教學，實驗只是為了驗證理論，實驗設(shè)計和教學都是圍繞“教”而進行的，學生都處于接受式被動學習，主觀能動性得不到調(diào)動，創(chuàng)新思維得不到培養(yǎng)[4]，在很大程度上影響教學質(zhì)量與效果，難以滿足新世紀對人才培養(yǎng)的需求。因此，為適應(yīng)新時期高等教育教學改革的需要，探索適合學生創(chuàng)新能力培養(yǎng)的專業(yè)基礎(chǔ)課程實驗教學改革和實踐，對高等農(nóng)業(yè)院校教學具有重要的理論和實踐意義。針對動物遺傳學課程迅速發(fā)展的特點，筆者積極創(chuàng)造條件，從以下方面對動物遺傳學實驗教學進行了改革與實踐，經(jīng)過師生的共同努力，取得了較好的成效。

1.調(diào)整教學方案，精選實驗教學內(nèi)容

華南農(nóng)業(yè)大學《動物遺傳學》是廣東省精品課程，理論課時為32學時，實驗課為單列實驗課共16學時。隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，動物遺傳學與其他相關(guān)學科相互滲透、交叉發(fā)展，產(chǎn)生新的知識內(nèi)容。因此，要在有限的學時內(nèi)把《動物遺傳學》的理論和實踐知識教授給學生，使學生更好地了解《動物遺傳學》的最新研究進展，掌握新的理論和方法，需要有最佳的教學方案。我們在《動物遺傳學》實驗教學體系中不斷對教學內(nèi)容進行探索和改革，在以往以經(jīng)典遺傳實驗教學為主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，將現(xiàn)代遺傳學實驗技術(shù)引入本科生實驗教學，適當增設(shè)分子遺傳學實驗技術(shù)內(nèi)容以適應(yīng)遺傳學的快速發(fā)展，加深學生對現(xiàn)代動物遺傳學新理論和技術(shù)知識的理解。經(jīng)過兩年實驗教學實踐，總結(jié)出“動物遺傳學實驗”涉及果蠅的相關(guān)實驗包括：果蠅性別鑒定及性狀觀察、單因子雜交實驗、雙因子雜交實驗及果蠅唾腺染色體觀察等驗證性實驗內(nèi)容，要求學生綜合應(yīng)用經(jīng)典遺傳學的知識自主設(shè)計果蠅雜交組合，并按制訂的設(shè)計方案實施，把驗證性實驗與探索性實驗相結(jié)合，整合成一個綜合設(shè)計性實驗，培養(yǎng)學生遺傳學實驗的綜合設(shè)計能力、實驗操作能力、數(shù)據(jù)分析能力和獨立創(chuàng)新能力，提高實驗教學效率。在分子遺傳學實驗上，依托研究生培養(yǎng)及在研項目，以動物DNA組提取、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）實驗為基礎(chǔ)，增設(shè)RFLP、分子克隆等分子遺傳學檢測技術(shù)，以適應(yīng)當前遺傳學實驗技術(shù)的快速發(fā)展和更新。

2.開放動物遺傳學實驗室

實驗室實行在上班時間內(nèi)（上午8：00-12：00，下午14：30-17：30）定時開放，允許學生非實驗教學時間進入實驗室參與實驗的前期準備工作，例如在教學過程中每個實驗讓每個班級選出五六名學生，負責班級實驗課的前期準備；通過開放實驗室還能給予有些課堂上實驗效果不理想學生重做實驗的機會。此外，開放實驗室還能給予設(shè)計性實驗的同學和科技創(chuàng)新的學生課外技術(shù)指導(dǎo)和幫助?？傊┬袑嶒炇覍W生開放制度可為學生創(chuàng)新思維、實踐能力培養(yǎng)提供實驗場地保障和技術(shù)資源保障，為創(chuàng)新型人才培養(yǎng)奠定基礎(chǔ)。

3.以科研項目為紐帶，推動遺傳學實驗教學

課程團隊一直注重科研對教學的促進作用，在教學過程中重視對學生學術(shù)能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。本教學團隊現(xiàn)有教師六名，整個隊伍是一個充滿活力、知識結(jié)構(gòu)合理、學緣廣、綜合素質(zhì)較高的教學組合，團隊成員在專業(yè)建設(shè)和學科建設(shè)方面起著骨干帶頭作用，其中教授：副教授（或高級實驗師）：講師（或?qū)嶒瀻煟┑谋壤?：1：2，其年齡結(jié)構(gòu)主體處于29歲∽50歲，其中主講教師平均年齡為40歲，中、青年教師構(gòu)成了較好的學術(shù)梯隊，團隊成員除了完成教學工作外，還積極帶領(lǐng)博士、碩士研究生和本科生開展科研工作，近五年教學團隊主持參與科研項目39項，其中國家級22項，省部級12項，橫向5項。課程教學團隊近5年發(fā)表科研論文200多篇，其中SCI論文67篇。此外，教學團隊成員還是廣東省農(nóng)業(yè)動物基因組學和分子育種重點實驗室、農(nóng)業(yè)部雞遺傳育種與繁殖重點實驗和國家生豬工程中心平臺的科研骨干力量?！秳游镞z傳學》實驗教學依托上述三個科研平臺，利用其實驗室先進的儀器設(shè)備，鼓勵并積極創(chuàng)造條件讓學生參與課程團隊課題項目。此外，課程團隊還每年定期聘請國內(nèi)外本學科專家給學生做講座或進行學術(shù)研討，讓學生更多地接觸動物遺傳學的研究前沿，培養(yǎng)學生對動物遺傳學的興趣，極大地提高《動物遺傳學》實驗教學的質(zhì)量。

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關(guān)鍵詞：光遺傳學；上轉(zhuǎn)換納米粒子；近紅外光轉(zhuǎn)換器；光調(diào)控；離子通道；生理活動

0引言

精準調(diào)控生物分子以及生理過程，對于理解疾病的發(fā)生發(fā)展和實施有效的治療具有重大意義[1-2]。而離子通道作為細胞膜的主要成分，對于神經(jīng)、肌肉等其它系統(tǒng)的電生理信號的傳導(dǎo)和整合起到關(guān)鍵作用，它的活化或功能障礙會影響正常生理及病理進程，比如大腦思維，肌肉收縮和離子通道病[3-5]。目前，常用于離子通道調(diào)控的策略有以下幾種：(1)化學分子作用，如離子通道激活劑或阻斷劑；(2)基因工程干預(yù)，如特異性地表達、敲除或沉默目的基因來影響通道蛋白的活性；(3)物理電刺激，作用于特定的電壓門控離子通道[6-9]。盡管這些方法都取得了一定的進展，但在實際應(yīng)用中依然存在著許多挑戰(zhàn)。例如，化學藥物隨血液循環(huán)的非識別性積累及作用難以避免，這極大地限制了調(diào)控的空間分辨率[10]。再者，化學或遺傳擾動的不可逆性也阻礙了實際調(diào)控的時間準確性[7]。此外，盡管電學模式的物理刺激，尤其是對于深部大腦刺激而言，顯示出很好的時空準確性和應(yīng)用價值。但是，實際操作中需要高侵入性地在深層腦組織植入電極或芯片，會造成潛在的臨床不良反應(yīng)[11-12]。

因此，迫切需要開發(fā)精度高、損傷小的調(diào)控膜離子通道的有效技術(shù)。近年來，使用光來控制生物分子和生理過程已引起了廣泛關(guān)注[13-15]。其中一種新興的被稱作光遺傳學的生物技術(shù)被應(yīng)用于神經(jīng)科學領(lǐng)域，并且能高選擇性地，甚至在毫秒級的時間分辨率下實現(xiàn)神經(jīng)功能的操控[16-18]。更重要的是，通過基因工程對光敏視紫紅質(zhì)離子通道蛋白進行改造，使其在離子特異性以及光譜響應(yīng)性2個方面進一步多樣化。這為推動光遺傳學在更復(fù)雜的生物體系應(yīng)用的提供了機會，不僅在體外單細胞水平，還在自由活動動物上對腦回路介導(dǎo)的行為學進行調(diào)控[19-22]。然而，盡管這些技術(shù)取得了令人矚目的成就，但目前報道的光敏感視紫紅質(zhì)蛋白，或其它用于膜通道調(diào)節(jié)的光遺傳學工具主要是在可見光區(qū)工作。由于可見光組織穿透性不足，生物體吸收和散射嚴重，這些因素極大地限制了光遺傳學在體內(nèi)應(yīng)用[18，23-25]。雖然有研究報道通過光學纖維或微型發(fā)光二極管植入可以做到深層腦組織刺激，但這種高度侵入性的手段會引起一定的安全隱患[26-27]。由此，開發(fā)新的光遺傳學技術(shù)，使其能夠在活體條件下無(微)創(chuàng)地、有效地調(diào)控深層部位膜通道具有重要意義。

值得注意的是，科學家們目前為實現(xiàn)體內(nèi)有效的光遺傳學刺激做出了多方面努力，其中將光敏離子通道蛋白激發(fā)波長移至近紅外窗口(＞700nm)被認為有利于更深的組織穿透能力[24，28-29]。比如通過基因工程化的策略，目前不同突變視紫紅質(zhì)離子通道蛋白的響應(yīng)光譜已經(jīng)從藍光紅移到黃光，甚至紅光區(qū)域，但這些光遺傳學體系仍局限在可見光波長范圍內(nèi)(表1)[30-31]。此外，通過使用近紅外光響應(yīng)納米材料作為光轉(zhuǎn)換器，進一步原位刺激光遺傳學工具，可以增強光穿透能力進而調(diào)控離子通道的活性[32-34]。其中，鑭系元素摻雜的上轉(zhuǎn)換納米粒子作為獨特的光學材料被選為潛在的光納米轉(zhuǎn)換器。該材料具有將近紅外光(如980或808nm)轉(zhuǎn)換為紫外、可見或近紅外區(qū)域的多種發(fā)射的性能(表2)，鑒于其較少的散射和更深的組織滲透深度，已被廣泛地應(yīng)用于生物成像和納米醫(yī)學研究領(lǐng)域[35-39]?；诖?，近年來人們將鑭系元素摻雜的上轉(zhuǎn)換納米粒子與各種光敏離子通道蛋白結(jié)合，實現(xiàn)了近紅外上轉(zhuǎn)換的光遺傳學調(diào)控，并取得了顯著的研究成果[32，40-41]。

因此，我們聚焦于生物醫(yī)學研究中將近紅外上轉(zhuǎn)換納米轉(zhuǎn)換器用于光遺傳學調(diào)控的最新成果。首先，我們對特定功能的上轉(zhuǎn)換納米平臺與光敏離子通道蛋白結(jié)合的策略進行了總結(jié)；其次，詳細地介紹了上轉(zhuǎn)換光遺傳學的廣泛應(yīng)用以及可改進的技術(shù)；最后，關(guān)于進一步推進該技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化并克服當前挑戰(zhàn)提出了建議和展望。

1開發(fā)上轉(zhuǎn)換納米粒子介導(dǎo)的近紅外光遺傳學平臺

通過匹配不同光敏視蛋白的激活波長，選擇適當?shù)纳限D(zhuǎn)換納米粒子作為近紅外光轉(zhuǎn)換器，這種組合策略可以靈活地實現(xiàn)特定離子通道的激活。2011年，Deisseroth等[53]在一項專利申請中首先提出了這個理念，并列舉了各種上轉(zhuǎn)換納米粒子與細胞膜上光響應(yīng)視蛋白表達的神經(jīng)元組合并進行光調(diào)控的方法。在2013年，Han等在一項基金申請里介紹了用于體內(nèi)神經(jīng)元無光纖操控的上轉(zhuǎn)換光遺傳學設(shè)計。此后在2015年，不同研究團隊分別報道了在體外體內(nèi)成功地實現(xiàn)了上轉(zhuǎn)換光遺傳學調(diào)控的研究[54-55]。

例如，Yawo等[40]使用藍色發(fā)光(發(fā)射峰在450和480nm)的上轉(zhuǎn)換納米材料NaYF4∶Yb/Sc/Tm@NaYF4，在近紅外976nm激光照射下，可以有效地激活PsChR離子通道，并產(chǎn)生明顯的動作電位；另外，利用發(fā)出綠光(550nm)的NaYF4∶Sc/Yb/Er作為近紅外光轉(zhuǎn)換器，進而可用于激活表達細胞中的C1V1或mVChR1離子通道蛋白(圖1)。進一步地研究還證明，結(jié)合上轉(zhuǎn)換納米粒子的光遺傳學調(diào)控效果顯示了刺激的時間和功率依賴性。但是，該研究仍有待改進空間，比如上轉(zhuǎn)換發(fā)光效率，納米材料的生物安全性等方面。

(1)將上轉(zhuǎn)換納米粒子嵌入細胞可生長的膜載體。如圖2a所示，Lee等[54]制備了上轉(zhuǎn)換納米材料(NaYF4∶Yb/Tm@NaYF4)混合嵌入聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)聚合物的薄膜。這種0.5mm厚的薄膜不僅可用于神經(jīng)元接觸培養(yǎng)，還可以用作光遺傳學調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)平臺，將近紅外激光轉(zhuǎn)換為藍光，隨后激活表達有藍色光敏通道視紫紅質(zhì)的蛋白(ChR2)的神經(jīng)元。更關(guān)鍵地是，該體系通過1、5和10Hz的980nm脈沖激光刺激，實現(xiàn)了毫秒級分辨率的神經(jīng)元活化響應(yīng)。此外，Yawo等[40]比較分析了不同接觸式細胞光遺傳學調(diào)控平臺的效率。根據(jù)圖2b所示，方法一將上轉(zhuǎn)換納米粒子與神經(jīng)元直接接觸，而方法二在二者之間采用玻片間隔。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方法均以激光功率依賴性的方式顯示出光刺激下向內(nèi)性的膜電流響應(yīng)。但是，在相同的近紅外激發(fā)功率下，方法一的效率明顯高于方法二，說明需要將上轉(zhuǎn)換納米材料盡可能靠近地放置于光敏通道蛋白的位置，因為光子的功率密度與距離的平方成反比。

(2)將上轉(zhuǎn)換納米粒子制成微光極。Shi等[57]首先將UCNPs包裝到玻璃微光極中，制成可植入的光轉(zhuǎn)換器將近紅外能量轉(zhuǎn)換為可見光，然后刺激具有不同ChRs表達的神經(jīng)元(圖2c)。這些微型光學器件顯示出極好的長期生物相容性，并且可以遠程控制腦功能的調(diào)節(jié)，甚至用于復(fù)雜的動物行為學操控。

(3)直接利用細胞或生物體組織攝取上轉(zhuǎn)換納米粒子(圖2d)。該方法在目前研究中最為常用，將功能修飾的上轉(zhuǎn)換納米粒子與所要調(diào)控的細胞孵育，或者直接通過注射的方式進入特定組織器官，待納米粒子被有效攝入后，進行近紅外激光照射并實現(xiàn)光遺傳學調(diào)控。這種策略不僅可以達到亞細胞層面的精準光調(diào)控，而且在動物體內(nèi)實驗方面也易于實施。但是，局限也很突出，比如難以操作，生物安全患等方面。

2近紅外上轉(zhuǎn)換光遺傳學體系在生物功能調(diào)控方面的應(yīng)用進展

近紅外上轉(zhuǎn)換納米技術(shù)和光遺傳學的結(jié)合，從原理上克服了體內(nèi)常用光遺傳學研究中遇到的局限性，包括激發(fā)光的低穿透性或者光源植入的侵入性，為神經(jīng)細胞或非神經(jīng)體系中膜離子通道的調(diào)控提供了巨大的機會[32]。這種靈活的光學操控技術(shù)在神經(jīng)科學領(lǐng)域取得了一系列成果，并進一步證明了其更廣泛的適用性(表3)[34，69-70]?？紤]到生物的內(nèi)在復(fù)雜性，到目前為止，上轉(zhuǎn)換光遺傳學及其他調(diào)控技術(shù)，在詳細闡明基本的生理、病理方面的探索仍然處于最初期階段。因此，下面將著重討論目前在不同生物模型上，采用近紅外上轉(zhuǎn)換光遺傳學調(diào)節(jié)膜離子通道、鈣信號以及相關(guān)生物學活性方面的研究進展。

2.1神經(jīng)細胞膜電位

將光活性蛋白用于刺激活化或抑制神經(jīng)活動是近年來神經(jīng)學研究中的一大創(chuàng)新。這種光遺傳手段由于具有較低的侵入性并且能夠在時間與空間尺度精確地調(diào)節(jié)神經(jīng)活動，因而在神經(jīng)學研究中具有較為廣闊的應(yīng)用前景[23]。

早在2015年，Lee等[54]報道了通過UCNP進行神經(jīng)調(diào)節(jié)的應(yīng)用。該研究中視紫紅質(zhì)離子通道蛋白通過生物工程的手段表達于神經(jīng)元細胞中，在近紅外光(980nm)的照射下，這些神經(jīng)元能夠在毫秒范圍內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)的神經(jīng)脈沖信號。在之后的研究中，科研人員設(shè)計并制備了一系列發(fā)光性質(zhì)不同的UCNPs，用于不同光敏離子通道的活化[15，31]。譬如，Han等[41]設(shè)計制備了IR806染料敏化的UCNP，通過800nm的近紅外光激發(fā)，實現(xiàn)了對紅光響應(yīng)離子通道(ReaChR)的調(diào)節(jié)。實驗中，染料敏化的UCNP被包覆于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)薄膜中，用于海馬神經(jīng)細胞的培養(yǎng)。這些神經(jīng)細胞能夠?qū)崿F(xiàn)精確的時空調(diào)節(jié)，以光強度依賴性地方式被激活并產(chǎn)生神經(jīng)信號。除此之外，在976nm激發(fā)條件下能發(fā)射綠光(550nm)的UCNPs(NaYF4∶Sc/Yb/Er@NaYF4)也被用于刺激離子通道C1V1或mVChR1以產(chǎn)生光電流。而對于表達PsChR的神經(jīng)元，則可以通過發(fā)射藍光的UCNPs(NaYF4∶Sc/Yb/Tm@NaYF4)實現(xiàn)近紅外光遺傳學刺激。上轉(zhuǎn)換納米材料可調(diào)的光學性質(zhì)和不同光敏離子通道蛋白的靈活搭配為近紅外光遺傳學體系提供了豐富多樣的選擇，極大地促進了后續(xù)在動物模型上的生理、病理研究。

2.2鈣信號通路

不同于常見報道的UCNP-ChR體系，Zhou和Han等[55]展示了另一種基于上轉(zhuǎn)換納米顆粒的近紅外光遺傳學平臺，被稱作“Opto-CRAC”(圖3a)。Opto-CRAC在細胞和活體環(huán)境中，通過近紅外光照射而發(fā)出藍光的UCNPs(NaYF4∶Yb/Tm@NaYF4)作用于經(jīng)基因工程改造的光敏鈣離子通道蛋白，既可以選擇性地控制細胞內(nèi)鈣離子的流入以及受此過程調(diào)控的基因表達，進而調(diào)節(jié)機體的免疫炎癥反應(yīng)(圖3(b～d))。通過對光信號的調(diào)節(jié)(如激光的脈沖、強度)，該體系的光遺傳模塊LOVSoc能夠可逆地產(chǎn)生持久且周期變化的鈣離子信號。更為重要的是，Opto-CRAC介導(dǎo)的光致鈣離子信號通路活化可以引發(fā)免疫細胞的特異性生理響應(yīng)。通過使用近紅外光激活光控-鈣通道，可以促進樹突狀細胞的成熟及抗原的呈遞，進而刺激T細胞的活化。通過這種手段實現(xiàn)了對細胞信號通路進行的精確操作，進而調(diào)控下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，方便其在動物生理/病理研究中發(fā)揮作用。

此外，斑馬魚活體模型廣泛用于生命醫(yī)藥領(lǐng)域，比如生物造影，診斷治療及生理病理研究[61]。目前，關(guān)于近紅外光遺傳學調(diào)控在斑馬魚模型中的可行性研究被Xing等[62]報道。該工作巧妙地設(shè)計了808nm激發(fā)的上轉(zhuǎn)換光遺傳學體系，實現(xiàn)了對離子通道ChR2的調(diào)節(jié)以及鈣離子介導(dǎo)的腫瘤細胞命運調(diào)控(圖4)。更為重要的是，該體系揭示了在體外和活體條件下，通過近紅外光介導(dǎo)的離子通道的調(diào)節(jié)可引起細胞的凋亡，具有進一步在腫瘤治療方面的應(yīng)用前景。

2.3線蟲行為學

除了能對細胞膜離子通道進行有效地調(diào)節(jié)外，在改進上轉(zhuǎn)換光遺傳學研究方面，Zhang等[58]通過利用準連續(xù)波的近紅外激發(fā)手段，提高了上轉(zhuǎn)換發(fā)光效率并在表達ChR2的線蟲體內(nèi)成功地實現(xiàn)光遺傳學神經(jīng)信號及行為學調(diào)控(圖5(a，b))。最近的一項研究中，Gao等[67]采用線蟲模型，借助近紅外激發(fā)綠光發(fā)射的UCNP對表達有Crimson光敏離子通道的不同神經(jīng)元(運動神經(jīng)元或中間神經(jīng)元)進行調(diào)控，實現(xiàn)了對線蟲多種運動行為的控制(圖5c)。這些工作不僅揭示了增強UCNP的多光子發(fā)光效率的可能性，還通過近紅外光使線蟲產(chǎn)生了受觸動刺激的反應(yīng)，展現(xiàn)出近紅外光光遺傳學這種非侵入性調(diào)控策略在不同活體動物模型應(yīng)用上的優(yōu)勢和靈活性。

2.4鼠神經(jīng)活性及行為學

鼠類模型在生化、醫(yī)藥研究中作為一種最為普遍的動物模型，對于光遺傳學的轉(zhuǎn)化研究更具價值[30]。盡管深層組織的光學刺激在鼠類模型中很大程度上需要特殊的光學設(shè)施，以及復(fù)雜的實驗手術(shù)操作，但隨著光遺傳學和上轉(zhuǎn)換納米技術(shù)的發(fā)展，通過近紅外光進行小鼠腦部功能的光遺傳學調(diào)控已經(jīng)成為可能。

Shi等[63]報道了一種基于UCNP的微型光極器件實現(xiàn)了遠程光學控制小鼠腦部神經(jīng)元(表達有多種視蛋白如ChR2或C1V1)的目標(圖6)。機械激光投射系統(tǒng)通過發(fā)出的近紅外光，可以有效地控制鼠的不同腦部區(qū)域的功能并產(chǎn)生神經(jīng)脈沖活動，譬如腦部紋狀體，中腦腹側(cè)蓋區(qū)以及視覺皮層。值得注意的是，在另一項工作中，Shi等[63]還通過設(shè)計制備不同光譜特征的UCNPs，實現(xiàn)了體外與體內(nèi)條件下，神經(jīng)細胞的多重刺激或抑制。上轉(zhuǎn)換光遺傳技術(shù)在小鼠神經(jīng)活動刺激研究中的成功應(yīng)用，極大地促進了基礎(chǔ)生理調(diào)控以及神經(jīng)科學的發(fā)展。

另外，McHugh及Liu[66]探究了將UCNPs作為光遺傳調(diào)節(jié)器以微侵入注射式的方法調(diào)控小鼠腦部深層神經(jīng)元功能的可能性(圖7)。該研究中，近紅外介導(dǎo)的光遺學傳刺激能夠引發(fā)腦部腹側(cè)被蓋區(qū)域多巴胺的釋放。在此基礎(chǔ)上，通過刺激腦部內(nèi)側(cè)隔核的抑制性神經(jīng)元，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)振蕩。更為重要的是，研究中這種上轉(zhuǎn)換光遺傳體系還可以抑制癲癇小鼠海馬體中的興奮性神經(jīng)元，實現(xiàn)記憶恢復(fù)，展現(xiàn)了其在神經(jīng)疾病治療方面的巨大潛力。

除了腦部神經(jīng)活動調(diào)控，上轉(zhuǎn)換光遺傳體系還被成功地應(yīng)用于小鼠的脊柱神經(jīng)調(diào)節(jié)并用以控制小鼠的行為活動。Shi等[61]用聚丙烯以及UCNP制成光極器件，植入小鼠脊柱不同部位中(圖8)。這些小鼠在已麻醉的情況下，通過近紅外光的刺激，可以由肌電圖觀測到其腿部肌肉的活動。而自由活動的小鼠，在光的刺激下其運動行為還能被有效地抑制。這種柔性器件與上轉(zhuǎn)換光遺傳學的結(jié)合，還展現(xiàn)出較好的生物相容性。在長達4個月的植入期內(nèi)未引起明顯的炎癥，適用于動物行為學的長期跟蹤研究。

3近紅外上轉(zhuǎn)換光遺傳學技術(shù)存在的問題及改進策略

盡管上轉(zhuǎn)換光遺傳學前景廣闊，但目前仍然面臨著納米粒子生物安全性低，近紅外光上轉(zhuǎn)換效率低，以及持續(xù)照射引起的熱效應(yīng)顯著等挑戰(zhàn)[32，71]。為了解決這些問題，科學家們已經(jīng)從各方面入手來改進這項技術(shù)，以期實現(xiàn)更高效，更精確地生物功能調(diào)控，并進一步使未來的臨床轉(zhuǎn)化研究成為可能。

3.1提高上轉(zhuǎn)換效率

首先，上轉(zhuǎn)換納米材料的量子效率低是實現(xiàn)有效地光遺傳學調(diào)控的最大限制因素。到目前為止，在低于100W·cm-2的激發(fā)光功率密度下，近紅外到可見光上轉(zhuǎn)換效率最高僅約為5%，而考慮到實際應(yīng)用中，生物機體對于輻射暴露的最大允許劑量(例如980nm，皮膚組織MPE(maximumpermissibleexposure)＜1W·cm-2)的限制，通常上轉(zhuǎn)換效率會遠遠低于1%[72]。對此，許多研究團隊提出了增強上轉(zhuǎn)換效率的不同策略，包括合成核-殼結(jié)構(gòu)或表面修飾來控制局部環(huán)境的猝滅效應(yīng)，利用敏化劑/活化劑來改善能量轉(zhuǎn)移效率，以及通過激發(fā)光源的工程化來促進光子轉(zhuǎn)移等[73-74]。

將增強上轉(zhuǎn)換發(fā)光效率的策略進一步應(yīng)用于光遺傳學調(diào)控的研究已有報道。Shi和Wang研究團隊[65]最近通過合成核-殼-殼納米結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化Yb3+離子的摻雜含量，實現(xiàn)了3倍于傳統(tǒng)核-殼結(jié)構(gòu)納米粒子的上轉(zhuǎn)換發(fā)光增強，并將其進一步開發(fā)為一種可植入的光學傳感器，用于對表達eNpHR氯離子通道的小鼠大腦活性及行為學進行光遺傳學抑制。另外，Prasad等[59]在一項近紅外光遺傳學的工作中應(yīng)用了新型的核-殼型上轉(zhuǎn)換納米粒子(NaYbF4∶Tm@NaYF4)，這種材料的發(fā)光強度比傳統(tǒng)NaYF4∶Yb/Tm@NaYF4納米體系發(fā)光約高出6倍。此外，Zhang團隊[58]通過使用準連續(xù)波作為激發(fā)光源來進行光遺傳學實驗，不僅提高了上轉(zhuǎn)換藍光發(fā)射，還降低了潛在的熱效應(yīng)，從而實現(xiàn)了有效的光遺傳神經(jīng)調(diào)控。

3.2控制熱效應(yīng)

利用近紅外上轉(zhuǎn)換技術(shù)可以有效地激活深層組織中的光敏膜離子通道。但應(yīng)該指出的是，大部分上轉(zhuǎn)換納米粒子在980nm激光照射下可能會導(dǎo)致局部組織的熱損傷[72]。為了避免這種熱效應(yīng)，在實際上轉(zhuǎn)換光遺傳學調(diào)控中，大部分的研究只能通過合理控制激光的功率以及照射時間來控制。除此以外，將上轉(zhuǎn)換激發(fā)波長從980nm移至800nm，在很大程度上降低了機體組織水的熱響應(yīng)，可以極大地減少激光引起的熱刺激[75]。例如，在Han等[64]的報道中，使用染料敏化的核/殼結(jié)構(gòu)上轉(zhuǎn)換材料，可以在800nm近紅外光照射下激活海馬神經(jīng)元中的離子通道蛋白(ReaChR)。

3.3改善生物相容性

在生物醫(yī)學乃至臨床應(yīng)用中，無機金屬納米材料在體內(nèi)的生物相容性或潛在毒性是一個重要的問題[76]。迄今為止，尚無詳盡的報道涉及上轉(zhuǎn)換納米粒子本身或用于表面功能化的相關(guān)試劑和配體的刺激性及長期毒性的研究，如免疫反應(yīng)和誘變作用。但可以證實的是，上轉(zhuǎn)換納米材料的形貌尺寸、化學組成及表面修飾都影響其在體外和體內(nèi)的安全性[76-80]。有一些常規(guī)的策略可以在一定程度上降低上轉(zhuǎn)換納米體系的毒性，比如制備超小尺寸納米粒子(＜10nm)以增強生物清除率[81]；選擇合適的配體進行表面修飾，例如聚乙二醇(PEG)、二氧化硅(SiO2)等安全性高的生物功能修飾劑；再者，通過增強上轉(zhuǎn)換發(fā)光進而降低納米材料的使用濃度，也是一種解決劑量依賴的毒性問題行之有效的方法[82-83]。另一方面，由于生物體本身沒有光遺傳學工具，而通過病毒或聚合物的基因轉(zhuǎn)染手段在體內(nèi)表達光敏蛋白也具有一定的安全性顧慮。

3.4實現(xiàn)特異性調(diào)控

盡管通過上轉(zhuǎn)換光遺傳學在神經(jīng)元或非神經(jīng)元調(diào)節(jié)方面取得了初步成功，但是目前在實際應(yīng)用中光控生理功能的效率還受限于調(diào)控的精確性。主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

(1)光遺傳學工具的離子選擇性。目前廣泛使用的光敏感視紫紅質(zhì)蛋白，尤其是陽離子通道蛋白(例如ChRs)，其激活后對Ca2+、Na+或K+等的細胞內(nèi)流缺乏選擇性，因此難以做到精準控制生理信號。對于如何解決離子選擇性問題，有以下兩種可能的策略：一是對已有的ChRs進行基因工程改造，得到具有高離子選擇性的突變體，但至今還鮮有相關(guān)報道；二是結(jié)合其他現(xiàn)有的光遺傳學技術(shù)，構(gòu)建離子選擇性好的光遺傳學工具。例如，基于特異性的Ca2+通道激活釋放的光遺傳學平臺(Opto-CRAC)，在體外和體內(nèi)都體現(xiàn)出優(yōu)秀的Ca2+信號調(diào)節(jié)能力[55，84]；另外，近年來報道的熱敏離子通道(TRPs)也極具潛力，有望實現(xiàn)高選擇性的Ca2+信號調(diào)控。

(2)光遺傳學調(diào)控的細胞/組織特異性。許多在細胞層面上的光遺傳學研究表明，上轉(zhuǎn)換納米轉(zhuǎn)換器盡可能地靠近膜離子通道蛋白，可顯著提高光子能量轉(zhuǎn)移的效率，對調(diào)控效果產(chǎn)生重要影響。目前已報道了不同的策略，被用于將上轉(zhuǎn)換納米粒子盡可能特異地連接在光敏蛋白表達的細胞膜上(圖9)。其中包括抗原-抗體結(jié)合的策略，將UCNPs定位于細胞表面，還可以通過糖代謝標記技術(shù)來共價連接。

而在動物層面，目前通過使用靶向的光基因遞送技術(shù)，如細胞/組織特異性慢病毒感染等可以實現(xiàn)特異性的光遺傳學調(diào)控[85-87]。但在實際的神經(jīng)科學領(lǐng)域應(yīng)用中，需要借助于腦定位注射來實現(xiàn)精確光遺傳學基因及上轉(zhuǎn)換納米體系在目的組織區(qū)域表達。由于大腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，很難保證操作的精準度，這在光遺傳學研究中也是一個很大的挑戰(zhàn)。

(3)納米粒子靶向性。除此以外，上轉(zhuǎn)換納米粒子的靶向能力是遠程調(diào)控細胞/組織特異性離子通道的另一個限制因素[88-89]。例如，在深層腦區(qū)的光遺傳學操作中，納米粒子難以有效通過血腦屏障(BBB)，因而只能通過注射的方法來輸送上轉(zhuǎn)換納米顆粒。這種策略不僅增加了創(chuàng)傷性，還有可能引入一些潛在的不良反應(yīng)。因此，開發(fā)完全無創(chuàng)的、可血液遞送的上轉(zhuǎn)換納米平臺，進而能夠用于腦部的近紅外光遺傳學體系將是未來研究的一大方向。

3.5標準化上轉(zhuǎn)換光遺傳學設(shè)備

最后，除了對上轉(zhuǎn)換納米轉(zhuǎn)換器和光遺傳學工具的改進之外，可靠的光學調(diào)控儀器以及信號記錄設(shè)備在實際的上轉(zhuǎn)換光遺傳學應(yīng)用也亟待開發(fā)。迄今為止，用于上轉(zhuǎn)換材料光學表征的大多數(shù)儀器都是實驗室個人定制。此外，在動物模型中用于近紅外激光介導(dǎo)的光遺傳刺激、監(jiān)測的專用儀器也非常有限[90-91]。因此，目前的上轉(zhuǎn)換光遺傳學研究的穩(wěn)定性和重復(fù)性還不盡人意，亟待研發(fā)商用的、標準化的儀器(例如光譜儀，刺激器，顯微成像系統(tǒng)及膜片鉗設(shè)備等)。總體而言，由于近紅外上轉(zhuǎn)換光遺傳學是一個多學科、高度交叉的領(lǐng)域，學術(shù)界和工業(yè)界的任何建設(shè)性合作與整合都將有利于該技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。