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篇1

通訊作者：尹華偉

【關(guān)鍵詞】 抗腫瘤藥物； 綜述

隨著人類生活環(huán)境、生活水平和生活方式的變化以及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，疾病譜發(fā)生了顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。目前在中國(guó)乃至全世界，癌癥已成了導(dǎo)致人類死亡的第二大原因。

近幾年來(lái)，腫瘤化療取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，特別是對(duì)白血病、惡性淋巴瘤的治療有了明顯的突破，但對(duì)危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療未能達(dá)到一定的效果。藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來(lái)越深刻地意識(shí)到要提高腫瘤的治療效果，必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制入手，這樣才能取得突破性進(jìn)展。隨著對(duì)腫瘤特性和本質(zhì)的研究，抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展。目前抗腫瘤藥物的發(fā)展已進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代，從天然植物藥物的開發(fā)（如紫杉醇），已發(fā)展到基因治療、免疫治療以及新的靶點(diǎn)藥物，如以腫瘤細(xì)胞膜為靶點(diǎn)和以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的多項(xiàng)研究［1］。因此，在腫瘤的綜合治療中，各種藥物的治療手段已日益受到重視。

近年來(lái)，分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)的發(fā)展不斷地闡明腫瘤的本質(zhì)，而且大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用更是加速了抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)進(jìn)程。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑型或手段有多種，本文僅就其中部分熱點(diǎn)簡(jiǎn)述如下。

1 新生血管生成抑制劑

新生血管生成抑制劑是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。1971年，F(xiàn)olkman最早提出腫瘤生長(zhǎng)是血管依賴性的，并指出控制腫瘤生長(zhǎng)的新途徑-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，幾乎所有實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤的血管生成。原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是以新生血管的不斷生成為前提的，腫瘤不但通過(guò)血管從宿主獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣，而且通過(guò)腫瘤血管不斷地向新的組織和器官輸送癌細(xì)胞。實(shí)體瘤的生長(zhǎng)通常分為無(wú)血管期和血管期，腫瘤直徑達(dá)到1～2 mm時(shí)，腫瘤分泌若干因子刺激血管形成，獲得血供的腫瘤繼續(xù)增大乃至轉(zhuǎn)移［2］。

體內(nèi)腫瘤血管的生長(zhǎng)是涉及多種激素和酶的多步驟過(guò)程，可分為“血管前期”和“血管期”兩個(gè)階段，兩階段的轉(zhuǎn)化稱為血管生成開關(guān) （angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在腫瘤發(fā)生早期，局部幾乎無(wú)新生血管的階段，此時(shí)腫瘤半徑＜2 mm，主要依靠彌散在細(xì)胞周圍的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生存；血管期的特點(diǎn)是局部有大量新血管形成，腫瘤呈指數(shù)性生長(zhǎng)并向周圍組織浸潤(rùn)。血管形成的過(guò)程受開關(guān)控制，血管形成促進(jìn)因子和抑制因子的平衡改變可以激活開關(guān)。當(dāng)血管形成促進(jìn)因子濃度下調(diào)或抑制因子濃度上調(diào)，開關(guān)處于關(guān)閉狀態(tài)；反之，開關(guān)處于開放狀態(tài)導(dǎo)致血管形成。在血管期新血管的形成還可分為兩個(gè)時(shí)相：活化相和決定相［4］?；罨喟ɑ啄さ慕到?、內(nèi)皮細(xì)胞遷徙和侵入鄰近細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、毛細(xì)血管的形成；決定相包括新形成的微血管的成熟和穩(wěn)定、內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制。值得注意的是腫瘤血管生成的一系列過(guò)程與正常生理過(guò)程的血管生成［5］極為相似，并沒有發(fā)現(xiàn)新的特異性物質(zhì)，只是過(guò)程中缺乏嚴(yán)格的調(diào)控。在過(guò)去的20年里超過(guò)20種生長(zhǎng)因子及促血管生成活性物質(zhì)和數(shù)十種抗血管生成物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)［6］。

腫瘤血管形成受許多因素的調(diào)節(jié)，其中比較重要的調(diào)節(jié)因素是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）及它們的受體。VEGF能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管形成，也能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，VEGF及其受體就成了腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。bFGF由腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞分泌，是一種作用廣泛的細(xì)胞因子，其最顯著的作用是促進(jìn)細(xì)胞分裂，同時(shí)誘導(dǎo)血管的生成，因此，bFGF在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、促進(jìn)損傷組織修復(fù)等方面受到關(guān)注。

人們正致力于研究和開發(fā)能破壞或抑制血管生成，有效阻止生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物，這類藥物成為TA抑制劑，是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。TA抑制劑治療具有許多優(yōu)勢(shì)：（1）腫瘤發(fā)生時(shí)，血管形成已被啟動(dòng)，故有良好的特異性；（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，故用藥劑量小、療效高、不良反應(yīng)小；（3）內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進(jìn)入Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

張前等通過(guò)雞胚尿囊膜血管實(shí)驗(yàn)及RT-PCR實(shí)驗(yàn)，得出羥基紅花黃色素A能顯著抑制雞胚尿囊膜新生血管的生成（P

2 影響腫瘤細(xì)胞表面MHC表達(dá)的藥物

20世紀(jì)40年代，科學(xué)家們通過(guò)近交系小鼠之間皮膚移植物的排斥現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)了組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex,MHC），這種復(fù)合物是位于哺乳動(dòng)物某一染色體上一組緊密連鎖的基因群，分為經(jīng)典的Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。其中，MHCⅠ類和MHCⅡ類基因表達(dá)的產(chǎn)物，稱為MHC分子或MHC抗原，具有參與抗原提呈的功能，與T細(xì)胞的激活與分化有關(guān)，并在調(diào)節(jié)特異性的免疫應(yīng)答中起一定的作用。

MHC為一組編碼細(xì)胞表面蛋白分子或抗原的基因組，它們分別編碼和產(chǎn)生與免疫應(yīng)答及免疫識(shí)別有關(guān)的蛋白分子。機(jī)體對(duì)外來(lái)的免疫應(yīng)答中，T細(xì)胞只有在識(shí)別了抗原提呈細(xì)胞上的MHC基因編碼抗原后，才能識(shí)別外來(lái)抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。另一方面，在殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞時(shí)，必須識(shí)別細(xì)胞表面的MHCⅠ類抗原分子后才能發(fā)揮殺傷作用，因此，MHC限制作用在腫瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ類抗原存在于所有有核細(xì)胞表面，在介導(dǎo)MHC限制性的殺傷體內(nèi)突變細(xì)胞、發(fā)揮免疫監(jiān)督的功能中具有重要作用。由于腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類抗原的表達(dá)很低，或其MHCⅠ類抗原的表達(dá)系統(tǒng)被關(guān)閉，腫瘤細(xì)胞可以借此來(lái)逃避機(jī)體免疫監(jiān)督作用。

Hammeling做了一系列更加精細(xì)、更加嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用接種腫瘤細(xì)胞和基因轉(zhuǎn)換的方法證實(shí)了小鼠MHCⅠ類抗原即H-2K特別是H-2KK抗原的表達(dá)減弱在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中所起的重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)，許多人類或其他哺乳動(dòng)物的腫瘤或腫瘤細(xì)胞株存在著MHCⅠ類抗原表達(dá)缺失或表達(dá)量降低的現(xiàn)象，MHCⅠ類分子的異常變化可能使T細(xì)胞不識(shí)別腫瘤細(xì)胞而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。這已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤免疫方面研究的熱點(diǎn)之一。

因而重新使腫瘤細(xì)胞再表達(dá)內(nèi)源性MHCⅠ類抗原，或?qū)⑼庠赐NMHC基因轉(zhuǎn)移至腫瘤細(xì)胞中，使其高表達(dá)MHCⅠ類抗原的方法可激活機(jī)體的腫瘤排斥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和應(yīng)答，有效激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。大量研究表明，將同種MHCⅠ類基因?qū)肽[瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞表達(dá)較高的MHCⅠ類抗原，其體內(nèi)的生物學(xué)特性均有很大改變。

3 抗癌中草藥

合成藥物在治療中易出現(xiàn)明顯的副作用，天然藥物越來(lái)越受到人們的重視和青睞。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)揭示中草藥的作用機(jī)制是中藥現(xiàn)代化、科學(xué)化、國(guó)際化的必然要求，也是抗腫瘤中草藥開發(fā)領(lǐng)域的重要研究熱點(diǎn)［7］。（1）實(shí)驗(yàn)研究表明，許多中藥能減少染色體畸變、SCE（姊妹染色單體交換）和微核的發(fā)生率，有抗突變作用，可用于腫瘤的預(yù)防和治療。（2）還有一些中藥是通過(guò)細(xì)胞毒作用，即損傷腫瘤的DNA而發(fā)揮效力的。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，莪術(shù)揮發(fā)油制劑對(duì)癌細(xì)胞有直接的破壞作用，冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓等均具有良好的損傷DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化的中藥，如：羊藿甙對(duì)HL60細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，其機(jī)制可能與升高細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP比值有關(guān)；丹參酮對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株ME180具有較好的誘導(dǎo)分化作用，與維甲酸作用相仿；大蒜素對(duì)兩類增殖周期相差較大的細(xì)胞株-人白血病細(xì)胞株K562和人大腸癌細(xì)胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通過(guò)S期的細(xì)胞阻留于G2M期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，許多中藥有良好的免疫增強(qiáng)作用，如健脾益腎沖劑、茯苓多糖、丹參、莪術(shù)、白術(shù)等［8］。

在腫瘤治療中，常用的中醫(yī)治療法則有：活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法、軟堅(jiān)散結(jié)法、利濕逐水法等，尤其前三種療法最常用，而活血化瘀法可貫穿治療的始終。運(yùn)用活血化瘀藥物治療各類腫瘤的研究已有多年，從微循環(huán)角度闡明其機(jī)理的報(bào)道也有很多。中醫(yī)理論認(rèn)為“氣滯血瘀”是腫瘤形成的主要原因之一，“血瘀證”為腫瘤的基本類型，而“血瘀證”又與微循環(huán)的關(guān)系密切。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐也證明，運(yùn)用活血化瘀藥治療各種腫瘤效果顯著。現(xiàn)代研究也證明腫瘤患者的血液流變學(xué)表現(xiàn)為高凝、高粘狀態(tài)，并有外周微循環(huán)障礙。許多活血化瘀藥如紅花、川穹、益母草、赤芍、莪術(shù)、丹參、姜黃、蘇木、雞血藤等可使血液流變學(xué)參數(shù)趨向于正常，抑制血小板聚集，促進(jìn)纖維蛋白溶解，改善微循環(huán)，進(jìn)而有利于抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

4 分化誘導(dǎo)劑

1972年Kerr等首次提出了細(xì)胞凋亡的概念。細(xì)胞凋亡（apoptosis）或程序化細(xì)胞死亡（programmed cell death,PCD）是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程［9］。近年的研究證實(shí)凋亡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、消退等存在著密切的關(guān)系。部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤是由于細(xì)胞的增殖和凋亡失調(diào)所引起，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡有可能成為治療腫瘤的一種手段。促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導(dǎo)劑［10］。腫瘤壞死因子（TNF）是主要藥物之一。目前越來(lái)越多的抗腫瘤藥物被證實(shí)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)于凋亡相關(guān)的基因的研究也成為抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，相應(yīng)的基因治療也成為分化誘導(dǎo)的重要手段。

5 端粒酶抑制劑

端粒酶是一種RNA聚合酶，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復(fù)序列，以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時(shí)的染色體末端縮短，解決“末端復(fù)制問(wèn)題”。端粒酶存在于絕大部分正常人體細(xì)胞，但在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，提示它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力將有可能阻止腫瘤細(xì)胞惡性增殖。因此，端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。

6 以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中受體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物

細(xì)胞的活性受外部信號(hào)調(diào)控，外部細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)引起一系列反應(yīng)，這一過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖、凋亡等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某一個(gè)環(huán)節(jié)異常密切相關(guān)［12］，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用的一些生長(zhǎng)因子及其受體都是通過(guò)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的［13］。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常將導(dǎo)致惡性腫瘤快速增值，無(wú)限制生長(zhǎng)。針對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講，可以從根本上防治惡性腫瘤，成為抗癌藥物的研究熱點(diǎn)之一［14］。這類藥物中最活躍、進(jìn)展較快的藥物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基轉(zhuǎn)氨酶抑制劑等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯(lián)硒雙吲哚類等。

7 反義藥物

反義寡核苷酸（AS-ODN）具有特異性抑制基因表達(dá)的能力。隨著快速基因克隆、測(cè)序技術(shù)及快速自動(dòng)DNA化學(xué)合成技術(shù)的出現(xiàn)，AS-ODN的研究已進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期。針對(duì)腫瘤的反義藥物研究較早，迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。選擇的反義靶點(diǎn)主要包括：（1）癌基因類：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；（2）宿主基因類：多藥耐藥基因、cyclin、前胸腺素、T細(xì)胞受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶C等；（3）細(xì)胞因子類：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒類：人T淋巴細(xì)胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因類：p53等。AS-ODN作為一種治療藥物用于抗腫瘤治療，是目前最有可能應(yīng)用于臨床的基因療法，但尚有許多問(wèn)題亟待解決并進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，如：（1）提高AS-ODN在體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性；（2）增強(qiáng)AS-ODN導(dǎo)入靶細(xì)胞的能力和效率；（3）作為藥物必須合成足夠量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN體內(nèi)代謝專一性分布情況；（5）AS-ODN的專一性效能和非專一性作用的意義；（6）AS-ODN的作用機(jī)制；（7）AS-ODN及其代謝物的安全性、不良反應(yīng)，尤其是長(zhǎng)期毒性；（8）AS-ODN作為藥物在管理中的特殊問(wèn)題。

8 導(dǎo)向治療劑

目前治療惡性腫瘤的手段主要是抗腫瘤藥物的聯(lián)合化、放療和手術(shù)。盡管其作用無(wú)可置疑但存在嚴(yán)重缺陷，即殺傷惡性細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也不加選擇地造成嚴(yán)重?fù)p害。而導(dǎo)向治療劑免疫毒素穩(wěn)定性強(qiáng)、滲透性好［16］，具有較好的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)向特異性，且制備簡(jiǎn)單易行，可短期內(nèi)大量制備，有很好的選擇性結(jié)合與殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，顯示出較明顯的臨床應(yīng)用前景。

9 基因治療

關(guān)于癌變機(jī)理存在多種學(xué)說(shuō)，較著名的為體細(xì)胞多次突變理論。該理論認(rèn)為，機(jī)體細(xì)胞癌變至少需要經(jīng)過(guò)兩次以上的基因突變。當(dāng)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因（例如：DNA修復(fù)基因、原癌基因、抑癌基因、轉(zhuǎn)移抑制基因）發(fā)生點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失，或者過(guò)表達(dá)等某種變異后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因則失活甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颍ɡ缤蛔冃蚿53基因）［17］。隨著分子腫瘤學(xué)的發(fā)展，使腫瘤本質(zhì)正在闡明，同時(shí)結(jié)合基因工程、DNA芯片、結(jié)構(gòu)學(xué)等新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用，針對(duì)腫瘤進(jìn)行基因治療，為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其中包括導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最廣泛的是p53基因治療，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，局部注射攜帶p53的腺病毒，可導(dǎo)致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為人類根治腫瘤帶來(lái)了希望。

10 討論

對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物進(jìn)行抗血管作用的重新研究正體現(xiàn)了醫(yī)務(wù)工作者對(duì)自身和舊有的治療手段的重新審視，每一次舊觀念的突破都將帶來(lái)臨床治療理念的革新、治療手段的進(jìn)步。縱觀整個(gè)腫瘤化療的歷史：從單一化療、輔助化療，到新輔助化療，再到當(dāng)前多方位、多靶點(diǎn)的綜合治療，莫不如是。

幾十年來(lái)，人類一直在抗腫瘤藥物領(lǐng)域不停的探索著，但腫瘤發(fā)生機(jī)制的差異性、復(fù)雜性，使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結(jié)果。近幾年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，尤其是伴隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究，人們?cè)谀[瘤的部分共同關(guān)鍵環(huán)節(jié)上進(jìn)行了大膽和深入的探索，如血管生成抑制劑、端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導(dǎo)入。雖然目前均屬于研究初始階段，但畢竟為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的思路，標(biāo)志著人類對(duì)腫瘤治療的研究已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。

參 考 文 獻(xiàn)

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篇2

關(guān)鍵詞：大黃；當(dāng)歸；木香；配伍比例；Lewis肺癌；抑瘤作用

中圖分類號(hào)：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-7717(2008)03-0473-03

Best Compatibility Ratio of Rhubarb，Radix Angelicae，Radix Aucklandia on Anti-tumor Effect in Prescripitons for Universal Relief

WANG Wen-ping，TANG Yu，WANG Dong-mei，LU Yu-ping

(Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shengyang 110032，Liaoning，China)

Abstract：Objective：By observing the anti-tumor effect of Rhubarb， Radix Angelicae， Radix Aucklandia，which were most frequently used in treating abdominal mass in Prescripitons for Universal Relief，mixed with different ratio on those Holland lump mouse vaccinated with Lewis lung cancer， the best ratio of those three medicine was discussed. Methods：Build up the models for Holland lump mouse vaccinated with Lewis lung cancer， and divided the mice into several groups for different medicine treatment using Rhubarb， Rhubarb plus Radix Aucklandia， Rhubarb plus Radix Angelicae， and Rhubarb plus Radix Angelicae and Radix Aucklandia， respectively. By measurement of the weight of tumors， calculate percentage of the anti-tumor effect for different medicine groups. Results：In comparison with the model group， the group of Rhubarb plus Radix Aucklandia has the anti-tumor effect of 78.52% for Lewis lung cancer and spleen index is (2.349±0.58)mg/g which has statistics significance(P

Keywords：rhubarb；radix angelicae；radix aucklandia；mixing ratio；lewis lung cancer；anti-tumor effect

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，癌癥的防治與尋找有效的抗癌藥物一直是醫(yī)藥界的熱門課題。繼承和發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)理論，挖掘古籍、古方治療腫瘤的用藥規(guī)律及頻率，并結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究成果遴選出有效的抗癌藥物是新藥開發(fā)的一條捷徑。

《普濟(jì)方》收載了明朝以前近乎所有方劑，載方達(dá)61739首，是目前我國(guó)最大方書。在《普濟(jì)方》中根據(jù)病名索引沒有“腫瘤”之名，因此查找了與腫瘤臨床癥狀表現(xiàn)相近的積聚、瘰疬、癥瘕、瘀血、腫毒、痃癖、癥塊、癥癖、毒腫、痃氣、癖塊和伏梁等12個(gè)古代病名。根據(jù)《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫(kù)治療此類疾病用藥規(guī)律分析，在這些與腫瘤相類似的病名與癥狀名中，大黃、當(dāng)歸及木香應(yīng)用頻次最高。見圖1，并且常常相結(jié)合用藥。

前期實(shí)驗(yàn)應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)法建立了瘤重與3味中藥配伍關(guān)系的回歸方程，通過(guò)計(jì)算機(jī)對(duì)回歸方程的優(yōu)化處理，顯示出大黃對(duì)抑制腫瘤可能發(fā)揮主要的作用。因此本實(shí)驗(yàn)按照臨床常用劑量，以大黃為必選中藥，分別配伍其他兩味中藥，進(jìn)一步研究大黃、當(dāng)歸及木香在中醫(yī)配伍理論指導(dǎo)下的不同配伍對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品 大黃、當(dāng)歸、木香由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥房一次性購(gòu)入，經(jīng)鑒定為正品。

1.1.2 動(dòng)物 (1)清潔級(jí)雌、雄各半c57小鼠60只[許可證號(hào)：SCXK(遼)2003-0009]；6～8周，體重18-20g。由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供。

1.1.3 瘤株 Lewis肺癌瘤株由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)免疫教研室提供。

1.1.4 試劑與儀器 生理鹽水；臺(tái)盼藍(lán)(沈陽(yáng)市新化試劑廠)；血球計(jì)數(shù)板(上海市滬江醫(yī)療器材經(jīng)營(yíng)部)；光學(xué)顯微鏡(日本olympus)；電子分析天平(Precisa XS225A)；0.5%臺(tái)盼藍(lán)溶液配制：取0.5g臺(tái)盼藍(lán)粉末，加生理鹽水100mL。

1.2 方法

1.2.1 荷瘤小鼠動(dòng)物模型的制備 按文獻(xiàn)建立Lewis肺癌荷瘤小鼠模型。將冷凍保存的Lewis肺癌瘤株實(shí)施復(fù)蘇后并進(jìn)行腹腔內(nèi)傳代5天，抽取腹腔液(細(xì)胞數(shù)>95%)，用生理鹽水l500r/min 5min離心清洗2次，再以生理鹽水進(jìn)行稀釋。用0.5%臺(tái)盼藍(lán)溶液染色后于血球計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，如果光鏡下細(xì)胞膜不完整、破裂，臺(tái)盼藍(lán)染料進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞變藍(lán)，即為壞死。取干凈的計(jì)數(shù)板，置于水平的顯微鏡載物臺(tái)上，蓋上蓋玻片，使兩側(cè)各空出少許。搖勻腹水細(xì)胞懸液，用移液器吸取20μL，將移液器尖輕輕置于蓋玻片邊緣外，讓滴出的細(xì)胞懸液憑毛細(xì)管作用吸入計(jì)數(shù)室內(nèi)，剛好充滿計(jì)數(shù)室為宜，然后在光鏡下觀察，將癌瘤細(xì)胞懸液調(diào)整稀釋至1×107 個(gè)/mL，活細(xì)胞率>95%，按0.2mL/只接種于小鼠左前肢腋部皮下，整個(gè)操作過(guò)程保證無(wú)菌、快速。

1.2.2 分組 隨機(jī)分為模型組、大黃組、大黃當(dāng)歸組、大黃木香組、大黃當(dāng)歸木香組，每組均為12只。

1.2.3 藥液制備 按實(shí)驗(yàn)分組的設(shè)計(jì)要求，每組用藥按大黃15g，當(dāng)歸20g，木香10g的劑量組方。3味藥均粉碎，水浸泡30min，當(dāng)歸先煎40min，再下大黃、木香，煎30min后濾液并濃縮至大黃當(dāng)歸組含2.92g/mL生藥、大黃木香組含2.1g/mL生藥、大黃組含1.25g/mL生藥、大黃木香當(dāng)歸組含3.75g/mL生藥。每日每只一次灌胃0.4mL/次，日灌胃量相當(dāng)于成人每日口服劑量的10倍，模型組每日以等量的生理鹽水灌服。

1.2.4 處理方法 小鼠接種Lewis肺癌[1-2]細(xì)胞24h后開始給藥，實(shí)驗(yàn)周期參照并綜合文獻(xiàn)記載，于用藥后第14天行頸椎脫臼處死小鼠，摘取各組小鼠的瘤塊并分別稱重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，顯著性界值定為0.05。所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。

2 結(jié) 果

見表1。

抑瘤率=(對(duì)照組平均瘤重-用藥組平均瘤重)/對(duì)照組平均瘤重×100%

脾指數(shù)=脾重(mg)/體重(g)×100%

大黃當(dāng)歸組對(duì)Lewis肺癌抑瘤率達(dá)到78.52%，與模型組比較，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異(P

3 討 論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多階段、多步驟的過(guò)程[3]，中藥復(fù)方制劑治療惡性腫瘤具有多途徑、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)，在對(duì)抗腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病方面具有較大優(yōu)勢(shì)。所謂“藥有個(gè)性之專長(zhǎng)，方有合群之妙用”，對(duì)具有明確抑瘤作用的單味中藥按中醫(yī)理論如能進(jìn)行有效的組方配伍，增強(qiáng)抑瘤作用、改善腫瘤病人的生活質(zhì)量，將是非常有意義的探索。

熱毒蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制[4]，劉慶等[5]篩選建國(guó)以來(lái)國(guó)內(nèi)公開報(bào)道的有關(guān)中醫(yī)治療腫瘤的論文，對(duì)文獻(xiàn)中使用的治法、方劑及中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果：計(jì)有治法165種，以活血法為多；方名277種，以理氣類為主?！侗静菥V目》云大黃“下瘀血……可破癥瘕積聚……瀉老血留結(jié)”；大黃大苦大寒，性沉不降，用走不守，為推陳致新的良藥，是具有行瘀破積、活血消、化痰降濁之功的代表藥物；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，補(bǔ)中有行，行中有補(bǔ)，歷來(lái)為醫(yī)家常用的血中圣藥，大量臨床試驗(yàn)表明當(dāng)歸用于以氣滯血瘀者為證型的腫瘤治療最宜；木香為治氣之總藥，統(tǒng)管一身上下內(nèi)外諸氣，為調(diào)暢氣機(jī)之良藥。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，各配伍組均具有一定的抑瘤作用，與3種藥物的藥效學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道一致。大黃當(dāng)歸組的抑瘤作用最好；另一方面，大黃當(dāng)歸組與大黃木香組的藥物雖只有一味藥物的區(qū)別，但大黃當(dāng)歸組的抑瘤作用遠(yuǎn)優(yōu)于大黃木香組。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃、當(dāng)歸和木香通過(guò)不同的作用環(huán)節(jié)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)均具有抑制作用。當(dāng)歸對(duì)腫瘤細(xì)胞周期阻滯發(fā)生在DNA合成前期，從而產(chǎn)生了對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制，有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用[6-7]。當(dāng)歸多糖對(duì)紅細(xì)胞免疫有促進(jìn)和調(diào)節(jié)作用，能夠促進(jìn)荷瘤小鼠淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)及NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用[8]。木香含有單紫杉烯、木香烯內(nèi)脂等10多種化學(xué)成分，其中木香烯內(nèi)脂對(duì)鼻咽癌細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。大黃當(dāng)歸組脾指數(shù)為(2.349±0.58)mg/g，大黃木香組脾指數(shù)為(0.607±0.29)mg/g，顯示大黃當(dāng)歸組的免疫功能狀態(tài)要優(yōu)于大黃木香組。機(jī)體自身的抗癌能力、對(duì)癌細(xì)胞的免疫抑制力被認(rèn)為是抗癌“正氣”?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，“正氣虛則成巖”，腫瘤的生長(zhǎng)是一個(gè)損傷正氣的過(guò)程，而正氣虧虛，腫瘤更易迅速生長(zhǎng)、擴(kuò)散，扶助正氣、培補(bǔ)本元是中醫(yī)治療癌癥的根本方法之一，正所謂 “扶正即可以祛邪”。大量臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和機(jī)體的免疫功能低下有很大關(guān)系[9]。當(dāng)歸多糖[8]增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用已被確定。但是木香未見有關(guān)促進(jìn)機(jī)體免疫功能的報(bào)道。在促進(jìn)小鼠免疫功能方面的差異被認(rèn)為是兩組藥物抑瘤作用不同的主要原因。脾指數(shù)大黃當(dāng)歸組>大黃木香當(dāng)歸組>大黃組>大黃木香組，與抑瘤作用強(qiáng)度的趨勢(shì)大黃當(dāng)歸組>大黃木香當(dāng)歸組>大黃組>大黃木香組基本一致，因此可以認(rèn)為各組小鼠免疫功能狀態(tài)的不同是本實(shí)驗(yàn)各組抑瘤作用不同的主要原因之一。

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篇3

核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factorkappa B， NFκB)通過(guò)調(diào)控多種基因的表達(dá)，參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移等多種生物進(jìn)程[1，2]。在靜息狀態(tài)下，NFκB在胞漿內(nèi)與其抑制因子IκBs結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)；當(dāng)細(xì)胞受到各種細(xì)胞內(nèi)外刺激因素的作用時(shí)，IκBs被IκB磷酸化激酶復(fù)合物（IKK）磷酸化后，與泛素蛋白結(jié)合，后經(jīng)蛋白酶體降解，使得NFκB釋放出來(lái)，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，處于活化狀態(tài)[3]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在研究NFκB通路如何影響腫瘤細(xì)胞凋亡及如何決定其凋亡相關(guān)元件的表達(dá)增強(qiáng)或抑制方面已取得一定進(jìn)展，而針對(duì)這些機(jī)制研究出新型的分子靶點(diǎn)藥物也為腫瘤防治開辟了一條新的途徑[4]。本文對(duì)NFκB相關(guān)的藥物研究及其作為分子靶點(diǎn)在藥物篩選中的應(yīng)用等方面作一簡(jiǎn)要的綜述。

1 NFκB活性激活劑與抑制劑

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、制藥公司已經(jīng)針對(duì)NFκB展開了廣泛的藥物研究，發(fā)現(xiàn)了一系列作用于NFκB通路的化合物，主要可以分為兩大類，一類為NFκB活性的激活劑；另一類為NFκB活性的抑制劑。

NFκB活性激活劑可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。并且，研究發(fā)現(xiàn)NFκB的活化也可能有助于促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。具有激活NFκB活性的因素有腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素1（IL1）、蓖麻毒素、扶正抑瘤顆粒（FYK）、血管緊張素II（AII）、細(xì)菌脂多糖（LPS)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、病毒、氧自由基、物理化學(xué)因子等。另外，柔紅霉素（Daunorubicin）、長(zhǎng)春新堿(Vincristine)、阿霉素（Doxorubicin）、表阿霉素等多種應(yīng)用于臨床的化療藥物均可以激活NFκB。TNFα、IFNα、IFNβ、IL2、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)和促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)是已被批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療的7種細(xì)胞因子，而它們當(dāng)中的前6種也被證明與NFκB的信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)[6]。

1.1 NFκB活性抑制劑

機(jī)體的諸多病理性改變都是由于NFκB的非正?；罨鶎?dǎo)致的。同時(shí)，腫瘤多藥耐藥性組織中NFκB的表達(dá)和活性異常增高，而NFκB的抑制因子IκBα的表達(dá)水平明顯下降。因此，針對(duì)NFκB活性抑制劑的研究具有重要意義[7]。NFκB活性抑制劑可在不同環(huán)節(jié)阻斷NFκB激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。例如，通過(guò)誘導(dǎo)IκBα mRNA合成，IκBα表達(dá)增多，可抑制NFκB的核轉(zhuǎn)位。抑制26S等蛋白酶體的功能可以減少IκB的降解，從而阻止NFκB通路的激活。此外，抑制IκB磷酸化激酶（IKK）的形成及活性可以阻止下一步的IκB磷酸化，進(jìn)而抑制NFκB的轉(zhuǎn)位活化。針對(duì)IKKγ亞基(又被稱為NEMO)的合成多肽可進(jìn)入細(xì)胞阻止NEMO與IKK的結(jié)合，從而抑制NFκB的活化和靶基因的表達(dá)[8]。反義脫氧寡核苷酸（Antisense oligodeoxyribonucleotide，ASODN）或反義寡核苷酸通過(guò)堿基配對(duì)，選擇性與構(gòu)成NFκB成員的基因或mRNA結(jié)合，最終抑制NFκB成員的轉(zhuǎn)錄或翻譯過(guò)程。

目前一些NFκB活性抑制劑已經(jīng)被應(yīng)用于臨床腫瘤的化學(xué)治療中。例如，三氧化二砷用于治療慢性髓細(xì)胞性淋巴瘤，實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有抑制NFκB活性的功能。研究人員還在繼續(xù)進(jìn)行三氧化二砷臨床實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)其治療其他血液病和實(shí)體瘤的效果。沙利度胺（Thalidomide）是目前應(yīng)用于臨床的另一種NFκB抑制劑，它可能是通過(guò)抑制IκB激酶的活性來(lái)發(fā)揮抑制NFκB活性的作用。

蛋白酶體抑制劑Bortezomib (PS341) 已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)并被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)作為治療骨髓瘤的藥物[9，10]。該藥物不僅可單獨(dú)用于治療腫瘤；還能增強(qiáng)其他化療藥物的抗腫瘤活性，并且不增加化療藥物毒副作用。隨著研究的不斷深入，有望在不久的將來(lái)研究開發(fā)出更多、更有效、更特異的NFκB活性抑制劑，并應(yīng)用于臨床。

2 NFκB抑制劑與抗腫瘤藥物之間的相互作用

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NFκB高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物及電離射線有較高耐受性，而抑制NFκB活性可明顯增加其治療敏感性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。目前應(yīng)用于臨床的預(yù)防腫瘤的化合物大多數(shù)可以抑制NFκB活化，從而抑制NFκB介導(dǎo)的諸多與腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，這也可能是其產(chǎn)生預(yù)防腫瘤疾病效應(yīng)的機(jī)制之一。這些預(yù)防性化合物包括：綠茶多酚類、辣椒素（Capsaicin）、槲黃素 (Quercetin)、羥基維生素D3 （Dihydroxy vitamin D3）、白藜蘆醇（Resveratrol）、拓樸異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑β拉帕醌（βlapachone）、舒林酸（Sulindac）、沙利度胺加（Celecoxib）等。上述腫瘤預(yù)防性化合物在腫瘤治療過(guò)程中也能發(fā)揮重要的輔助療效[12，13]。

除了前面所提到的大多數(shù)化學(xué)治療藥物能激活NFκB，例如，柔紅霉素，長(zhǎng)春新堿等；泰素(Taxol，人工半合成紫杉醇 Paclitaxel)、足葉乙甙(Etoposide)等化合物也能激活NFκB。當(dāng)NFκB抑制劑與這些化療藥物或者放射治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，NFκB抑制劑可降低腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤治療的耐藥性，增強(qiáng)放化療的治療效果，同時(shí)能減輕抗腫瘤治療引起的毒副作用。因此，抑制NFκB的活性能起到預(yù)防和輔助治療腫瘤的雙重效果。另外，有些腫瘤預(yù)防性的化合物不僅能抑制NFκB的活性，而且自身還能誘導(dǎo)凋亡，有助于增強(qiáng)常規(guī)腫瘤放、化療的療效[1， 1416]。吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽（PDTC）被認(rèn)為是目前最有效的NFκB活性抑制劑，同時(shí)，PDTC還能有效地抑制TNFα誘導(dǎo)NFκB活化的作用，增強(qiáng)TNFα的抗腫瘤活性。

3 NFκB與藥物篩選

由于NFκB的廣泛生理功能，尤其與免疫應(yīng)答和腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，并且在腫瘤的治療中，NFκB的抑制劑能起到很好的輔助常規(guī)放、化療的作用，因此，NFκB成為備受人們關(guān)注的藥物作用靶點(diǎn)。通過(guò)報(bào)告基因與轉(zhuǎn)染技術(shù)，多種檢測(cè)方法已經(jīng)建成并用于篩選作用于NFκB通路的化合物。Moon等[17]將pNFκBSEAPNPT質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入人角化細(xì)胞株HaCaT中，該轉(zhuǎn)染細(xì)胞能在NFκB活化的情況下誘導(dǎo)分泌型胚胎堿性磷酸酶（SEAP）報(bào)告基因的表達(dá)，同時(shí)轉(zhuǎn)染質(zhì)粒中還包含有新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶（NPT）基因作為選擇性標(biāo)記。通過(guò)檢測(cè)SEAP熒光底物的變化可以確定SEAP報(bào)告基因的表達(dá)水平，進(jìn)而間接反映NFκB的活性變化。該細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)可被應(yīng)用于人皮膚細(xì)胞NFκB活性的量化檢測(cè)，并且能應(yīng)用于各種天然與合成化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)治療皮膚病的抗炎藥物。同理，本文作者應(yīng)用NiFtySEAP/HEK293轉(zhuǎn)染細(xì)胞結(jié)合定量的TNFα，建立了可同時(shí)篩選NFκB促進(jìn)劑與抑制劑的藥物篩選體系，用于抗腫瘤化合物與免疫調(diào)節(jié)劑的篩選[18]。最近，Leung 等[19]向肝癌細(xì)胞（HepG2 ）轉(zhuǎn)入熒光素酶報(bào)告基因pBIIXluc（包含有兩個(gè)銜接的重復(fù)NFκB結(jié)合位點(diǎn)）和pRLTK質(zhì)粒載體。通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清中螢火蟲熒光素酶和海腎熒光素酶的活性，從而反映NFκB的轉(zhuǎn)錄活性。利用該檢測(cè)系統(tǒng)，研究人員從中草藥冬凌草（Isodon rubescens）中發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)NFκB轉(zhuǎn)錄活性具有抑制作用的二萜類化合物，冬凌草甲素（Oridonin），冬凌草乙素(Ponicidin)，信陽(yáng)冬凌草甲素(Xindongnin A)，以及信陽(yáng)冬凌草乙素(Xindongnin B)。

為了直接檢測(cè)反映NFκB活性的報(bào)告分子，王付龍等[19]建立了NFκB反應(yīng)性不穩(wěn)定增強(qiáng)型綠色熒光蛋白（d2EGFP）報(bào)告系統(tǒng)，作為篩選NFκB拮抗藥物及研究其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的工具。實(shí)驗(yàn)表明，NFκB反應(yīng)性d2EGFP報(bào)告系統(tǒng)可特異、靈敏、動(dòng)態(tài)地反映和監(jiān)測(cè)NFκB的活性變化。另有報(bào)道將構(gòu)建的能表達(dá)IκBEGFP融合蛋白的基因重組體pIκBαEGFP轉(zhuǎn)染人白血病細(xì)胞株HL60后，通過(guò)定性與定量的方法，觀察不同刺激物作用該細(xì)胞后熒光強(qiáng)度的變化，直接了解IκBαEGFP蛋白的降解情況，從而間接判斷經(jīng)刺激劑作用后細(xì)胞內(nèi)NFκB的活化狀態(tài)，可用于篩選NFκB誘導(dǎo)劑[21]。

當(dāng)然，以NFκB作為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選也存在一定局限性。實(shí)驗(yàn)表明，某些細(xì)胞中NFκB活性的抑制并不足以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡或者增強(qiáng)抗腫瘤藥物介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。另外，某些實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，NFκB的活化是啟動(dòng)凋亡所必需的，例如新必斯(Sindbis)病毒感染的細(xì)胞凋亡，F(xiàn)as誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，以及對(duì)于氧化應(yīng)激、缺血等情況下的相應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)，甚至對(duì)于某些細(xì)胞毒性藥物所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)均需要有NFκB的活化。這些特性都提示以NFκB為抗腫瘤藥物篩選的靶點(diǎn)需要充分考慮NFκB細(xì)胞特異性的抗凋亡或者是促凋亡功能才能使相關(guān)的研究工作有更好的針對(duì)性和實(shí)用價(jià)值。

轉(zhuǎn)貼于

4 小結(jié)與展望

在多種細(xì)胞中，由于基因突變、慢性炎癥等因素所致的NFκB異?；罨梢种萍?xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、加速腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療的抗性，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。因此，NFκB活性抑制劑將有助于腫瘤的防治。然而，NFκB活性的廣泛、持續(xù)阻斷在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，也會(huì)影響到正常的免疫功能，甚至導(dǎo)致免疫缺陷以及健康細(xì)胞的凋亡。因此，有必要在深入了解不同種類細(xì)胞中NFκB活化通路的差異及其在某些疾病發(fā)生中所發(fā)揮作用的基礎(chǔ)上，合理設(shè)計(jì)具有靶細(xì)胞特異性、NFκB和IKK等蛋白亞單位特異性的NFκB抑制劑，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤和調(diào)控正常細(xì)胞功能之間的精細(xì)平衡，從而達(dá)到有效治療效果，減少藥物的毒副作用。例如，IKKβ是內(nèi)在免疫反應(yīng)中介導(dǎo)NFκB活化的必要因素，而IKKα則是非必要的；因此，IKKα特異性的抑制劑則可能選擇性的抑制NFκB在一些腫瘤中的活化，而并不影響機(jī)體免疫系統(tǒng)[22]。

總之，在以NFκB為靶的藥物研究過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合NFκB信號(hào)傳導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)綜合考慮，進(jìn)行有針對(duì)性、特異性的藥物作用靶點(diǎn)和相關(guān)藥物研究，開發(fā)出高效低毒的抗腫瘤新藥[23]。

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篇4

腫瘤疼痛已成為腫瘤病人治療和生存的又一障礙，由于疼痛而引起病人出現(xiàn)的心情抑郁，食欲減退，睡眠障礙將嚴(yán)重摧毀病人的生存意志，降低了免疫功能致使病人不愿耐受腫瘤的其他治療造成腫瘤病人求存意識(shí)及生存質(zhì)量下降，導(dǎo)致早期死亡。因此合理使用疼痛藥物治療癌癥患者，成為癌癥治療過(guò)程中重要的環(huán)節(jié)。

一 非 類 固 醇 類 抗 炎 藥 物 （ non-steroi dal anti-in- flammatory drugs， NSAIDs ） 及 非 NSAIDs （ non- NSAIDs） 類鎮(zhèn)痛劑

NSAIDs（布洛芬、雙氯芬酸鈉等） 曾是臨床應(yīng)用最多的鎮(zhèn)痛劑， 但該藥服用后產(chǎn)生的副反應(yīng)，如：消化性潰瘍， 阻斷血小板凝集， 肝、腎功能減退等， 嚴(yán)重影響了其廣泛的應(yīng)用范圍。為此， 人們?cè)噲D探究出NSAIDs 的作用機(jī)制， 以求減少其副作用， 最大限度地為病人服務(wù)[1]。

既往人們普遍認(rèn)為， NSAIDs 是通過(guò)抑制 COX-1（ 環(huán)氧酶-1， 又稱前列腺素合成酶） 和COX -2（ 環(huán)氧酶-2） ， 減少前列腺素的合成， 降低神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽和其他疼痛介質(zhì)的敏感性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)， COX-1 和 COX-2 的作用機(jī)制完全不同。 COX -2 是一種炎性反應(yīng)遞質(zhì)，NSAIDs 與其結(jié)合后會(huì)降低其作用效價(jià)， 阻斷炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 。而 COX-1 是一種維持腎臟及肝臟組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要遞質(zhì)， NSAIDs 與其結(jié)合后會(huì)降低其生物效能， 破壞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)， 導(dǎo)致多種副作用的出現(xiàn)。因此，能與 COX-2 特異作用的鎮(zhèn)痛藥物是理想的選擇，如故目前可應(yīng)用的非NSAIDs 類鎮(zhèn)痛劑的種類還較少， 適應(yīng)證也還十分局限，主要應(yīng)用于癌癥引起的慢性疼痛[1]。

二 阿片類鎮(zhèn)痛劑（ opioidsgesics）

1.阿片類鎮(zhèn)痛劑包括阿片受體激動(dòng)劑（ 嗎啡、哌替啶、芬太尼等） 和阿片受體阻斷劑（ 納絡(luò)酮、納屈酮等） 兩大類， 是目前治療慢性疼痛的常用藥物。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛劑可以使 41% ～100% 慢性非腫瘤性病人的疼痛完全緩解， 但長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類制劑有可能導(dǎo)致呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、便秘、頭暈認(rèn)知功能減退等副反應(yīng)及藥物耐受性、依賴性及成癮性， 大大限制了其臨床應(yīng)用。既往認(rèn)為阿片類鎮(zhèn)痛劑是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的內(nèi)源性阿片（ L、J、D）受體發(fā)揮作用， 它主要位于脊髓膠質(zhì)區(qū)、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫核、丘腦核、邊緣系統(tǒng)、紋狀體及下丘腦等部位。近年來(lái)研究證實(shí)， 阿片類鎮(zhèn)痛劑還與 N-甲基- D-天冬氨酸 （ N -met hyl-D -aspart at e， N MDA ） 受體及興奮性氨基酸（ excitatory amino acidreceptors， EAA） 受體結(jié)合， 其中NMDA受體與其藥物耐受性的形成有關(guān)， EAA受體與反復(fù)應(yīng)用嗎啡所致的痛覺8過(guò)敏有關(guān)。將來(lái)可望研制一種NMDA / EAA受體拮抗劑的復(fù)合物，以減少阿片類鎮(zhèn)痛劑的副反應(yīng)和藥物耐受性， 更好地發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)， 在脊髓后根初級(jí)傳入神經(jīng)元（ primary affer-ent neurons， PANs） 的中樞及外周兩端均有阿片受體的表達(dá)， 這與組織損傷及炎性刺激所導(dǎo)致的疼痛有關(guān)， 在局部應(yīng)用阿片類制劑同樣有鎮(zhèn)痛作用， 而且避免了在中樞應(yīng)用阿片類制劑時(shí)的某些副作用。因此， 近年來(lái)人們對(duì)應(yīng)用阿片類制劑治療慢性疼痛的觀點(diǎn)有所改變： 1 應(yīng)用阿片類制劑治療慢性疼痛導(dǎo)致的成癮性是很低的； o耐受性并不影響長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類制劑； ？ 其副作用如遲滯、惡心會(huì)逐漸消失， 便秘可予飲食及藥物調(diào)整； ？ 阿片類制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有鎮(zhèn)痛作用， 局部應(yīng)用較全身應(yīng)用能減少副反應(yīng)和藥物耐受性。在此基礎(chǔ)上， 1997年由美國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)研究院 （ the American Academy of Pain Medicine ， AAPM ） 和美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)（ the American Pain Society ， APS ） 共同提出了正規(guī)應(yīng)用阿片類制劑的用藥指南。但是， 闡明阿片類制劑鎮(zhèn)痛作用的分子機(jī)制與研制特異性受體阻斷劑是目前研究的重點(diǎn)和廣泛應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛劑的前提[2]

2.曲馬多屬于非肽類鎮(zhèn)痛藥，它的空間結(jié)構(gòu)類似非肽的部分結(jié)構(gòu)也可與阿片受體特異性結(jié)合激動(dòng)受體產(chǎn)生生物效應(yīng)。曲馬多鎮(zhèn)痛作用機(jī)理近似嗎啡有強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但無(wú)嗎啡嚴(yán)重副作用無(wú)耐受性和身體依賴性，無(wú)便秘呼吸抑制和欣等作用或作用甚弱，適用于中輕度癌癥疼痛，口服50-100mg/次，每日劑量不超過(guò)400mg[1]。

三 其他藥物

人們就嘗試應(yīng)用抗抑郁劑 （ 以三環(huán)類抗抑郁劑為主），治療慢性疼痛， 其后相關(guān)研究報(bào)道很多， 進(jìn)一步明確了不同抗抑郁劑的鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥， 其中鎮(zhèn)痛療效肯定的抗抑郁劑有： 應(yīng)用二環(huán)類的曲唑酮治療慢性腰背部疼痛， 三環(huán)類的阿米替林治療肌纖維痛、中樞性疼痛。近年來(lái)人們嘗試應(yīng)用新型抗癲疒藥 C-氨基丁酸（ GABA） 受體激動(dòng)劑加巴噴丁（ Gabapentin ） 治療疼痛[2]。

上述的各類藥物均具有各自的鎮(zhèn)痛效果，但也具有不同程度地毒副作用。為了更好地減輕癌痛病人的痛苦，研究者們近年來(lái)開始從分子結(jié)構(gòu)、作用受體、分子靶向等多方面研究疼痛的發(fā)生及過(guò)程，希望在未來(lái)的日子里為癌癥治療開辟新的道理。

參考文獻(xiàn)

篇5

延緩轉(zhuǎn)移

美國(guó)安進(jìn)公司在大會(huì)上推出新研發(fā)的單克隆抗體新藥狄諾塞麥。臨床試驗(yàn)證實(shí),這種藥物可有效延緩?fù)砥谇傲邢侔┗颊甙l(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

現(xiàn)階段,預(yù)防或延緩前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的藥物主要依靠瑞士諾華公司生產(chǎn)的二磷酸鹽類藥物唑來(lái)磷酸。在針對(duì)1900名患者展開的對(duì)比試驗(yàn)中,相比唑來(lái)磷酸,狄諾塞麥可將患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間平均延緩3.6個(gè)月。

同時(shí),狄諾塞麥經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí),可有效遏制骨髓癌的生長(zhǎng)。

前列腺癌發(fā)展至晚期時(shí),一般會(huì)出現(xiàn)癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移情況,超過(guò)80%的晚期患者有骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,常見骨轉(zhuǎn)移病灶可見于頜骨、椎體、肋骨、顱骨等處。

在會(huì)議上,安進(jìn)公司指出,不僅對(duì)于前列腺癌,狄諾塞麥還可對(duì)乳腺癌、多發(fā)性骨髓癌以及其他實(shí)體腫瘤產(chǎn)生相同效用。

在美國(guó),狄諾塞麥上周獲得食品和藥物管理局批準(zhǔn),以普羅利亞注射液的名稱上市,但現(xiàn)階段只規(guī)定用于治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥。

激發(fā)免疫

美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司在會(huì)議上推出一種尚處于試驗(yàn)階段的新藥,稱可有效延長(zhǎng)皮膚癌患者的生命,對(duì)皮膚癌中死亡率最高的黑素癌尤其有效。

黑素癌屬惡性癌癥,源于皮膚、粘膜、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)色素沉著區(qū)域的黑素細(xì)胞癌變,是過(guò)去30年間患者人數(shù)增長(zhǎng)最快的一種癌癥?，F(xiàn)階段,全球尚無(wú)針對(duì)黑素癌的有效療法,美國(guó)全年約6000人死于黑素癌,年新增病例2.5萬(wàn)例。

經(jīng)由靜脈注射,百時(shí)美施貴寶公司推出的單克隆抗體藥物易普利姆瑪將晚期黑素癌患者的生命大大延長(zhǎng),其中24%的患者生命延長(zhǎng)超過(guò)2年。與傳統(tǒng)治療原理不同,易普利姆瑪并非直接殺死癌細(xì)胞,而是激發(fā)人體免疫系統(tǒng)中號(hào)稱病毒殺手的T細(xì)胞,由T細(xì)胞殺死癌變細(xì)胞。

美國(guó)加利福尼亞州安格爾醫(yī)療研究學(xué)院黑素癌專家史蒂芬?奧戴說(shuō),這一藥物的問(wèn)世是人類對(duì)抗癌癥的一個(gè)里程碑,促動(dòng)人體免疫系統(tǒng)對(duì)癌變細(xì)胞作出反應(yīng)是未來(lái)抗癌防癌的新方向。

“對(duì)于人類癌癥免疫學(xué)來(lái)說(shuō),這是一個(gè)讓人激動(dòng)的進(jìn)步,”奧戴說(shuō)。

收縮腫瘤

由美國(guó)輝瑞制藥有限公司研發(fā)的克里唑蒂尼經(jīng)臨床驗(yàn)證可有效縮小晚期基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者的惡性腫瘤大小。

非小細(xì)胞肺癌是最常見的肺癌類型,占所有肺癌患者的80%至85%,其中部分患者伴隨有基因突變?；蛲蛔冃头切〖?xì)胞肺癌患者群主要為非吸煙者和已戒煙者。國(guó)際衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),現(xiàn)階段,全球每年新增確診肺癌患者1200萬(wàn)人,每年因肺癌死12800萬(wàn)人。

韓國(guó)首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)生龐永覺(音譯)在會(huì)議上說(shuō),一期臨床試驗(yàn)證實(shí),克里唑蒂尼對(duì)90%的晚期基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生效果,其中57%的患者口服藥物8周后腫瘤明顯收縮。

篇6

關(guān)鍵詞 受體 多肽載體 腫瘤 靶向治療 丙戊酸

中圖分類號(hào)：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2015）01-0069-06

Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates

SUN Lichun*， David H. Coy

（Department of Medicine， Peptide Research Laboratories， Tulane University Health Sciences Center， New Orleans， LA 70112， USA）

ABSTRACT Conventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors （GPCRs） are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins， with their cognate ligands being peptides. Therefore， these peptides， especially their long-acting analogs， can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.

KEY WORDS receptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA

目前治療癌癥最常用和最有效的方法就是通過(guò)手術(shù)來(lái)切除癌變組織，輔之以化療、放療。對(duì)不能手術(shù)的癌癥患者或者癌癥轉(zhuǎn)移的晚期患者，放療和化療更是最有效的手段。然而，常規(guī)的化療放療藥物對(duì)細(xì)胞沒有選擇性，不可避免對(duì)正常細(xì)胞的傷害。因此，開發(fā)對(duì)癌癥的特定靶向藥物或提高化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的靶向特異性，能夠大大提高對(duì)癌癥的治療效果。100多年前，Ehrlich就提出魔術(shù)子彈（magic bullet）的概念[1]。這種魔術(shù)子彈藥物能夠特異性地識(shí)別和殺死癌細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞。美國(guó)杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Andrew V. Schally教授發(fā)明了用多肽作為癌癥化療藥物的載體，將藥物傳遞到受體特異性的靶向部位[2-3]。多肽作為靶向載體具有很多優(yōu)越性和特異性，正吸引著越來(lái)越多的關(guān)注。

藥物載體

就藥物載體而言，研究得比較多的主要有單克隆抗體、納米材料、多肽、脂質(zhì)體和高分子等。其中，只有多肽和單克隆抗體作為載體具有高度的靶向特異性。單克隆抗體載體具有靶向特異性高、親和力強(qiáng)、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是仍然存在一些待解決的問(wèn)題，如抗體為大分子，腫瘤滲透力差，載藥量少，藥物與抗體連接比例和連接效率的不確定性，抗原的異質(zhì)性影響，抗體生產(chǎn)成本較高，批量生產(chǎn)比較復(fù)雜，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟對(duì)抗體的非特異性吸收[4-5]。而納米材料的好處是納米級(jí)小分子，對(duì)小分子或多肽藥物的吸附力和載藥量都很強(qiáng)，能將大量藥物快速傳送到組織細(xì)胞內(nèi)。但是，納米材料也很容易被正常組織細(xì)胞吸附而難以避免副作用，同時(shí)，不清楚納米材料對(duì)人體的毒性和在人體內(nèi)的穩(wěn)定性，另外，如何提高藥物靶向特異性等也是問(wèn)題之一。至于脂質(zhì)體和高分子材料等作為藥物載體更存在最基本的靶向性和特異性問(wèn)題。

多肽作為載體的好處是小分子。人體內(nèi)存在很多自然多肽，這些多肽容易被代謝和從體內(nèi)清除，無(wú)明顯副作用。多肽一般沒有免疫原性，也不能穿過(guò)血腦屏障。天然多肽最大的問(wèn)題是半衰期時(shí)間很短，但是通過(guò)改造修飾后會(huì)較穩(wěn)定，這些經(jīng)過(guò)修飾和改造后的長(zhǎng)效多肽能夠用作有效的藥物載體。多肽作為靶向載體還擁有高親和力、高靶向特異性和高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，容易工業(yè)化。多肽載體不僅能很快將所攜帶藥物傳遞到特定細(xì)胞內(nèi)，而且具有腫瘤滲透力。除了作為化療藥物載體外，多肽也可以廣泛應(yīng)用到其它方面，能夠與各種其它藥物分子相連，能夠與siRNA、oligoDNA、oligoPNA （peptide nucleic acid）相連，也能夠與單克隆抗體或者其它多肽相連，又能夠與納米材料、脂質(zhì)體、多聚高分子結(jié)合，增強(qiáng)靶向特異性和細(xì)胞吸收[4-7]。

多肽載體靶向技術(shù)

多肽作為載體最初被應(yīng)用于與放射性同位素偶聯(lián)，用來(lái)進(jìn)行放射治療（radiotherapy）和造影（imaging）。應(yīng)用于化療藥物的多肽載體靶向技術(shù)是由美國(guó)杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Andrew V. Schally教授創(chuàng)造發(fā)明。他于1989年首次將小分子抗腫瘤藥物溶肉瘤素（美法侖，melphalan）和苯丁酸氮芥（chlorambucil）分別與多肽促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）連接，構(gòu)成新的LHRH受體靶向抗腫瘤復(fù)合物[2-3]。LHRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成員（GPCR是有近1 000個(gè)成員的龐大家族，為細(xì)胞表面受體）（圖1）。自此以來(lái)，多肽作為受體靶向的抗腫瘤載體被越來(lái)越多地應(yīng)用于改善化療藥物的效果，也被實(shí)驗(yàn)證明能夠通過(guò)增強(qiáng)藥物的靶向特異性，增強(qiáng)藥物的靶向吸收，提高抗腫瘤效果，同時(shí)還能夠改善一些小分子藥物原有的難溶性等缺點(diǎn)。多肽載體靶向技術(shù)被譽(yù)為新一代的靶向藥物開發(fā)技術(shù)[4-5，8-9]。

具體來(lái)說(shuō)，多肽載體靶向技術(shù)是利用多肽作為載體，將化療小分子藥物與多肽載體相連，主要是與其N端或C端相連，構(gòu)成新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤復(fù)合物。這主要包括三部分：多肽載體、化療藥物和兩者之間的連接鏈（linker，spacer）（圖2）。因此，需要考慮三個(gè)主要方面：①對(duì)小分子藥物進(jìn)行篩選，了解其抗癌性能和分子結(jié)構(gòu)上可能的連接點(diǎn)，或者對(duì)這些小分子藥物進(jìn)行改造或修飾，以利于連接，同時(shí)保持或提高小分子藥物的活性。②篩選可能用作載體的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不適于作為藥物載體，需要對(duì)之進(jìn)行改造或修飾，使之更加穩(wěn)定，同時(shí)要保持或提高受體親合力和受體特異性。出于對(duì)合成效率、生產(chǎn)成本等因素的考量，多肽載體分子的大小也需要考慮。多肽的空間結(jié)構(gòu)也可能妨礙與化療藥物的有效連接，如，環(huán)狀多肽比線型多肽有更好的穩(wěn)定性和選擇性。③尋找特定的連接方式將多肽載體與小分子化合物進(jìn)行偶聯(lián)，構(gòu)成新的多肽載體抗腫瘤復(fù)合物（圖2）。這種新的多肽載體抗腫瘤復(fù)合物既保持原多肽載體的特性，又確保這種復(fù)合物具有一定的穩(wěn)定性，能將小分子藥物有效地傳遞到特定癌細(xì)胞部位，并高效地釋放這些小分子，達(dá)到更有效的抗腫瘤效果（圖3）[8，10-11]。

多肽作為受體靶向的抗腫瘤藥物載體的主要依據(jù)

由于小分子藥物強(qiáng)大的抗癌效果和極其明顯的缺陷，特別是長(zhǎng)期使用引起的嚴(yán)重的不良反應(yīng)和癌細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性，直接導(dǎo)致人們用各種方法來(lái)改善或提高化療效果?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些受體、蛋白或者酶在特定腫瘤細(xì)胞或者新生腫瘤血管中異常地高表達(dá)，而在正常組織器官中不表達(dá)或者表達(dá)量很低，利用這些表達(dá)差異來(lái)把藥物導(dǎo)向靶向癌細(xì)胞就成為可能[10，13-19]。我們這里主要討論GPCR受體靶向性的多肽載體抗腫瘤藥物（圖1，2）。其中相當(dāng)一部分GPCR的配體為多肽，如生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SST），促黃體激素釋放激素（LHRH），胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加壓素（硬骨魚緊張肽， urotensin II，UII）（表1）。與這些多肽相應(yīng)的特異性受體在許多癌細(xì)胞中或者腫瘤血管中高水平地表達(dá)[11，16]，使得這些多肽可作為抗腫瘤化療藥物的載體將藥物通過(guò)特定受體更有效地傳遞到特定靶向腫瘤細(xì)胞，達(dá)到提高抗癌效果、減少副作用的目的[4-5，20]。

另外，小分子化療藥物由于分子量小，能通過(guò)細(xì)胞膜上的離子通道或以擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞，既能進(jìn)入正常細(xì)胞，也能進(jìn)入癌細(xì)胞，沒有選擇性。而癌細(xì)胞內(nèi)的多藥耐藥基因（multiple drug-resistant gene）也可以將這些小分子藥物外排到（pump out）至胞外，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)這些藥物的耐藥性。多肽載體抗腫瘤藥物是通過(guò)細(xì)胞表面特定的GPCR受體將這些小分子藥物傳遞到細(xì)胞內(nèi)。這些復(fù)合物比小分子藥物本身大很多，也比天然多肽更穩(wěn)定，不會(huì)被很快降解，使得進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的小分子藥物不易被耐藥基因直接外排出細(xì)胞。一些實(shí)驗(yàn)證明多肽載體還能夠把藥物進(jìn)一步送到細(xì)胞核內(nèi)，避免耐藥基因的作用[5，7，20-23]。

受體靶向多肽載體抗腫瘤藥物

自從Schally教授發(fā)明多肽載體靶向技術(shù)以來(lái)，各種化療藥物被嘗試與各種多肽載體連接，構(gòu)成各種受體靶向的多肽載體復(fù)合物，如生長(zhǎng)抑素（SST）復(fù)合物（如JF-10-81、AN-162、AN-238）、促黃體激素釋放激素（LHRH）復(fù)合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素釋放肽（GRP）復(fù)合物[27-28]、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（PACAP）復(fù)合物和尾加壓素（UII）復(fù)合物等等。這些新的靶向復(fù)合物也展示了更好的靶向特異性和更有效的抗腫瘤效果[20-21，27，29]。生長(zhǎng)抑素復(fù)合物JF-10-81是由長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素衍生物和抗癌藥物喜樹堿（camptothecin，CPT）構(gòu)成的生長(zhǎng)抑素Ⅱ型受體（SSTR2）靶向的復(fù)合物CPT-SST。在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琂F-10-81比抗癌藥物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（圖3）、白血病、類癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌和宮頸癌等多種腫瘤的生長(zhǎng)[12，30-31]。促黃體激素釋放激素（LHRH）復(fù)合物AN-152和AN-207是分別由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）與LHRH載體偶聯(lián)而成。這些復(fù)合物在治療一系列的腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌等都展示了比單獨(dú)的化療藥物本身有更好的抗腫瘤效果[4，21，24-26，29]。

這些新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物不僅能抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能抑制腫瘤血管生成（angiogenesis），克服癌細(xì)胞的耐藥性。一個(gè)典型例子就是通過(guò)抑制腫瘤血管生成來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。人非小細(xì)胞肺癌（non-SCLC）H-157細(xì)胞本身不表達(dá)人hSSTR2。而SSTR2受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC腫瘤的生長(zhǎng)。Schally教授進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，雖然H-157細(xì)胞不表達(dá)人hSSTR2，但是在小鼠皮下腫瘤血管中檢測(cè)到豐富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通過(guò)作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下腫瘤血管生成來(lái)抑制人non-SCLC腫瘤生長(zhǎng)，證明AN-238具有高度的SSTR2靶向特異性[32]。這些受體靶向復(fù)合物還能夠抵御癌細(xì)胞的耐藥性。如類癌BON細(xì)胞表達(dá)豐富的耐藥基因產(chǎn)物MDR1和MRP1，能夠抵御CPT的抗癌作用，但是，BON細(xì)胞也表達(dá)豐富的生長(zhǎng)抑素受體（SSTR），多肽載體藥物JF-10-81通過(guò)SSTR2將藥物聚集到細(xì)胞內(nèi)，非常明顯地增強(qiáng)CPT對(duì)類癌BON腫瘤的抗腫瘤效果[8]。此外，AN-215對(duì)乳腺癌和腎細(xì)胞癌[22，33]，AN-238對(duì)子宮內(nèi)膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152對(duì)乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌[35-36]都能克服耐藥基因的影響，展現(xiàn)強(qiáng)抗癌效果。

多肽載體抗腫瘤藥物與聯(lián)合治療

為提高癌癥化療效果，減少對(duì)特定器官產(chǎn)生的副作用和癌細(xì)胞的耐藥性，多個(gè)化療藥物聯(lián)合使用已經(jīng)成為常規(guī)策略[37-38]。但是，這些藥物本身沒有選擇性，聯(lián)合治療也不能完全避免對(duì)正常細(xì)胞的傷害。我們發(fā)現(xiàn)一些小分子化合物本身不僅有抗癌作用，而且能作為受體激活因子進(jìn)一步增強(qiáng)特定受體的表達(dá)[37，39-40]。受體的增加能夠更快更有效地促進(jìn)藥物的細(xì)胞吸收。這一特點(diǎn)為我們提供了一種全新的聯(lián)合治療的機(jī)會(huì)，將這種小分子化合物與其激活的特定受體的靶向多肽載體抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，能更有效地增強(qiáng)抗腫瘤效果。如已發(fā)現(xiàn)丙戊酸（valproic acid，VPA;已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，臨床應(yīng)用于治療癲癇患者）能夠通過(guò)調(diào)控組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和Notch信號(hào)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。VPA具有副作用小的特點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種癌癥的聯(lián)合治療[37-38]。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)VPA在一些癌細(xì)胞中能夠激活一些GPCR受體的表達(dá)。例如VPA在肺癌、肝癌、類癌、卵巢癌和宮頸癌等癌細(xì)胞中能夠抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，還能激活SSTR2的表達(dá)[23，34-36，39-40]。利用這一特點(diǎn)，可以預(yù)期VPA與SSTR2靶向的生長(zhǎng)抑素載體抗腫瘤藥物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]聯(lián)合使用，能夠更有效地增強(qiáng)彼此的抗腫瘤效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明，VPA與JF-10-81（CPT-SST）或VPA與COL-SST聯(lián)合用藥，比單獨(dú)的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宮頸癌腫瘤生長(zhǎng)（圖4）。而且在聯(lián)合用藥的用藥量大幅減少的情況下，既提高受體靶向的抗癌效果，又減少副作用[39-40]。我們?cè)谄渌[瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也獲得了類似結(jié)果（未發(fā)表）。這種聯(lián)合治療為癌癥手術(shù)后或者晚期癌癥的化療提供了一種新的方式。

展望

傳統(tǒng)的化療對(duì)很多癌癥尤其晚期癌癥作用有限。提高癌癥化療效果仍然是為人們所迫切期待的事。用長(zhǎng)效多肽作為藥物載體來(lái)提高癌癥化療的靶向性和特異性是我們值得努力的方向之一。這種新一代的受體靶向抗腫瘤復(fù)合物也展示了其良好的抗腫瘤效果。目前已有多個(gè)此類藥物在各級(jí)臨床試驗(yàn)中[4-5]。世界上第一個(gè)多肽靶向藥物有望在未來(lái)幾年內(nèi)上市。

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【摘要】 近年來(lái)，隨著癌癥發(fā)病率的不斷升高，天然藥物抗腫瘤作用日益成為研究熱點(diǎn)。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)天然抗腫瘤藥物的研究文獻(xiàn)，對(duì)它們的研究進(jìn)展作一歸納研究，表明我國(guó)在研究天然抗腫瘤藥物方面做了大量的工作，但還有待進(jìn)一步深入研究。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤； 天然抗腫瘤藥

The Development of Researches on the Natural Antineoplastic

Key words：Tumor; Natural antineoplastic; Review

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，目前主要采用手術(shù)、化療、放療、生物治療等綜合措施，但其療效難以令人滿意。隨著對(duì)癌癥研究的深入，我國(guó)的醫(yī)藥專家根據(jù)各民族運(yùn)用天然抗腫瘤藥物的經(jīng)驗(yàn)，從民族醫(yī)藥中研究和開發(fā)出了一批療效確切、不良反應(yīng)小的天然抗腫瘤藥，為腫瘤的防治作出的應(yīng)有的貢獻(xiàn)。本文對(duì)20世紀(jì)90年代以來(lái)我國(guó)研制和各類天然抗腫瘤藥物作一簡(jiǎn)要綜述。

1 莪術(shù)

莪術(shù)為姜科多年生宿根草本植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulis Val.，廣西莪術(shù)C.kwangsiensis S.Lee et C.F.Liang或溫郁金C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的根莖，味辛、苦，性溫，具有行氣破血、消積止痛之功［1］。莪術(shù)對(duì)艾氏癌、L615白血病等有抑制作用，對(duì)宮頸癌、外陰癌，皮膚癌等都有效。以細(xì)胞原位凋亡TUNEL染色方法，評(píng)估莪術(shù)油對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)油對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞的抑瘤率前后兩次分別為51.85%和51.16%，與對(duì)照組相比差異有顯著性意義［2］；據(jù)報(bào)道莪術(shù)油是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期素DI的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖核抗原的陽(yáng)性表達(dá)率而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

2 紅豆杉

紅豆杉Taxus chinensis(Piger)Rehd，其主要抗癌活性成分是紫杉醇。1993年秋，武漢華中理工大學(xué)利用細(xì)胞培養(yǎng)法生產(chǎn)出紫杉醇，制成了新型的抗癌藥物。該藥具有下列特點(diǎn)：分子量大，為細(xì)胞毒性藥物，能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化成非毒性藥物，抗腫瘤作用與藥物濃度呈正比；能與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管聚合，抑制其解聚，使細(xì)胞有絲分裂受到阻斷，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［3，4］。國(guó)產(chǎn)紫杉醇175 mg/m2對(duì)8例晚期卵巢上皮癌患者進(jìn)行腹腔化療，對(duì)其中6例進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果腹腔用藥具有藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制及腹痛，但較靜脈用藥的不良反應(yīng)?。?］；聯(lián)合國(guó)產(chǎn)紫杉醇加順鉑治療14例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，總有效率達(dá)41.9%［6］。

3 玉竹

玉竹為百合科多年生草本植物玉竹Polygonatum odoratum (Mill) Druce的根莖，味甘，性微寒，具有養(yǎng)陰潤(rùn)燥、生津止渴之功［1］。玉竹提取物B（EB-PAOA）對(duì)腫瘤細(xì)胞株CEM的增殖上具有顯著的抑制作用，并能誘導(dǎo)促進(jìn)CEM的分化，對(duì)CEM的逆轉(zhuǎn)具有一定的作用［7］。另?yè)?jù)報(bào)道［8］EB、PAOA對(duì)體外培養(yǎng)的結(jié)腸癌CL-187細(xì)胞株的抑制作用顯著；對(duì)S180腹腔移植的荷瘤鼠可延長(zhǎng)其存活期，這都說(shuō)明EB-PAOA具有顯著的抑瘤效果。

4 斑蝥

斑蝥為芫青科昆蟲南方大斑蝥Mylabris ohalerata Pallas或黃黑小斑蝥M.cichorii Linnaeus的干燥體，味辛、性溫，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散結(jié)之功［1］。斑蝥是我國(guó)首先發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用的藥物，其抗腫瘤的主要有效成分為斑蝥素，斑蝥素能抑制Hela細(xì)胞和人食管癌、賁門癌、胃癌、乳腺癌、纖維瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤細(xì)胞的代謝。另外，斑蝥素還引起CyclinBl/P34cdc2活性下降，相對(duì)特異性地引起肺癌A549細(xì)胞周期G2/M期阻滯，同時(shí)參與G2/M期調(diào)控的p21waf1/cip1表達(dá)增強(qiáng)［9］。去甲斑蝥素為斑蝥素的衍生物，是我國(guó)首先合成的新型抗腫瘤藥物，具有較強(qiáng)的抑制腫瘤和良好的增加白細(xì)胞的作用，能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的體外生長(zhǎng)，并可明顯減輕對(duì)泌尿系統(tǒng)的刺激作用，增強(qiáng)抗癌效果，主要用于治療肝癌、食管癌及胃癌等［10］。

5 補(bǔ)骨脂

補(bǔ)骨脂Psoralea corylifolia L.為一年生草本植物，味辛，性溫，歸腎、脾經(jīng)，具有補(bǔ)腎助陽(yáng)、納氣平喘、暖脾止瀉之功［1］。補(bǔ)骨脂主要成分是補(bǔ)骨脂素（PSO）和8-甲氧基補(bǔ)骨脂素（8-MOP），它們對(duì)Hela細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化作用［11］。PSO在體內(nèi)通過(guò)破壞線粒體的同時(shí)減少細(xì)胞的能量供應(yīng)，抑制核酸及蛋白質(zhì)的合成，降低有關(guān)酶的活性，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［12］。另外，還發(fā)現(xiàn)8-MOP對(duì)低分化型黏液表皮樣癌MEC-1細(xì)胞較敏感，所以可嘗試用8-MOP治療低分化黏液表皮樣癌［13］。

6 半枝蓮

半枝蓮Scutellaria barbata D.Don為一年或多年生草本，味辛、微苦，性涼，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有清熱解毒、化淤止血、利水消腫之功［1］。半枝蓮的乙醇提取物可誘導(dǎo)人慢性髓系白血病K562細(xì)胞株凋亡，具有較強(qiáng)的抗增殖作用［14］。

7 月見草

月見草Oenothera biennis L.是生長(zhǎng)于我國(guó)東北地區(qū)的野生植物，味辛、微苦，性涼，具有疏散風(fēng)熱、除濕止痛之功［1］。月見草油中含有多價(jià)不飽和脂肪酸（PUFA）。PUFA在組織培養(yǎng)中能抑制3種腹水癌的生長(zhǎng)，對(duì)淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亞油酸與亞麻酸的作用最強(qiáng)，大劑量（100～200 mg/㎏）的亞油酸腹腔注射，可以完全抑制肉瘤S37的生長(zhǎng)，并使小鼠淋巴細(xì)胞性白血?。ǜ顾停┬∈蟮拇婊顣r(shí)間延長(zhǎng)［15］。

8 冬蟲夏草

冬蟲夏草Cordyceps sinensis(Bork.)Sace.屬肉座菌目麥角菌蟲草屬植物，為蟲草菌的子座與其寄主蝙蝠蛾幼蟲尸體復(fù)合物，俗稱蟲草。味甘，性溫，歸肺、腎經(jīng)，具有補(bǔ)虛損、益精氣，實(shí)腠理之功［1］。蟲草還具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用。其醇提物可明顯抑制小鼠肺部瘤克隆的形成及由此所導(dǎo)致的肺質(zhì)量增加，其多糖（1.5 mg/㎏腹腔注射×10 d）對(duì)小鼠背部皮下接種S180細(xì)胞的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用［16］。

9 甘草

甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.為多年生草本，味甘，性平，具有補(bǔ)脾益氣、養(yǎng)心潤(rùn)肺、緩急止痛、瀉火解毒，調(diào)和諸藥之功［1］。近年來(lái)我國(guó)學(xué)者從中藥甘草殘?jiān)蟹蛛x得到一種生物活性水溶性多糖，為a-D-吡喃多糖，即甘草多糖，發(fā)現(xiàn)甘草多糖具有一定的抗腫瘤活性，可以延長(zhǎng)腹水瘤小鼠的生存期，抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)［17］。

10 白花蛇舌草

白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd.為一年生草本，味微苦、微甘，性涼，具有清熱、利濕、解毒、抗癌之功［1］。白花蛇舌草水溶性的多糖和親脂提取物對(duì)S180腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用，在抑瘤的同時(shí)，多糖部分具有對(duì)化學(xué)損傷的保護(hù)作用，說(shuō)明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗腫瘤應(yīng)用前景［18］。

11 無(wú)花果

無(wú)花果Ficus carica L.落葉灌木或小喬木，味甘，性涼，具有清肺、潤(rùn)燥、益胃、下乳之功［1］。無(wú)花果水提物對(duì)小鼠艾氏腹水癌（實(shí)體）、肉瘤S180和Heps肝癌及Lewis肺癌均有顯著抑瘤作用，多糖提取物對(duì)小鼠移植性腫瘤S180和EAC實(shí)體瘤的生長(zhǎng)均有顯著抑制作用，抑瘤率均大于39%［19］。

12 柴胡

柴胡Bupleurum chinense DC.為多年生草本，味苦，性涼，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉清陽(yáng)之功［1］。柴胡或柴胡皂苷D腹腔注射和口服均有明顯的抑瘤作用，并對(duì)腹水瘤細(xì)胞有升高腺苷酸環(huán)化酶活性的作用［20，21］，其提取物對(duì)入肝癌SMMC-7721細(xì)胞及小鼠移植性S180實(shí)體瘤也具有明顯抑制作用［22］。

13 五加皮

五加皮Acanthopanar gracilistylus W.W.Smith為落葉灌木，味苦、辛，性微溫，具有祛風(fēng)止痛、強(qiáng)筋堅(jiān)骨、補(bǔ)氣益精、行血活絡(luò)之功［1］。五加皮抗腫瘤活性是一種從五加皮提取物中分離得到的分子量約64 kDa的單純蛋白質(zhì)成分。該成分對(duì)MT-2細(xì)胞增殖有抑制作用，該成分的進(jìn)一步純化將為抗腫瘤新藥物的開發(fā)和中藥有效成分研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)［23］。

14 薤白

薤白Allium macrostemon Bunge為多年草本，味辛、苦，性溫，具有行氣，通陽(yáng)、導(dǎo)滯之功［1］。薤白揮發(fā)油能夠明顯抑制體外培養(yǎng)的S180和H22細(xì)胞株的生長(zhǎng)，對(duì)此兩種瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒效應(yīng)［24］。

15 陳皮

陳皮為蕓香科植物柑橘 Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮，味辛、苦，性溫，具有理氣健脾、燥濕化痰之功［1］。陳皮提取物對(duì)小鼠移植性腫瘤S180和Heps均有顯著的抑制作用［25］。

16 黃芪

黃芪Astragalus menbranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao為豆科多年生草木植物，味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、利水消腫、托瘡生肌之功［1］。黃芪多糖可增強(qiáng)癌性腹水的CTL細(xì)胞的激活和擴(kuò)增作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的殺傷作用［26］。

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17 薏苡仁

薏苡仁Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf為禾本科植物，味甘、淡，性微寒，具有利水滲濕、健脾、除痹、清熱排膿之功［1］。其含有多種成分，主要含有脂肪油，油中含薏苡仁內(nèi)脂，并有多種氨基酸及糖類。水醇法提取的薏苡仁內(nèi)脂對(duì)體內(nèi)S180及肝癌H22細(xì)胞株不但有較好的抑瘤活性，還具有良好預(yù)防癌癥的作用，同時(shí)對(duì)化療藥物也有明顯的增效作用［27］。

18 丹參

丹參Salvia miltiorrhiza Bge.為多年生草本植物，味苦，性微寒，具有活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰、安神之功［1］。丹參的乙醚或乙醇提取物可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和DNA合成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化凋亡、影響腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)及端粒酶活性、影響caspase蛋白和膜表面蛋白等機(jī)制，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷、誘導(dǎo)分化和凋亡、抑制侵襲和轉(zhuǎn)移等作用［28］。其具有的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的作用，有希望使丹參酮成為一種擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、高效低毒的新型抗腫瘤藥物。

19 靈芝

靈芝為多孔菌科植物赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr)Karsi.或紫芝Ganodera japonicum(Fr.) Lloyd的子實(shí)體或孢子，味甘、微苦，性平，具有補(bǔ)中益氣、養(yǎng)心安神、止咳平喘之功［1］。靈芝提取物（主要是多糖、三萜類）能提高機(jī)體的非特異性免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的DNA多聚酶a活性等，達(dá)到預(yù)防癌癥發(fā)生模式、初期治療模式、后期治療模式中產(chǎn)生抑瘤效果，且發(fā)現(xiàn)靈芝及其有效成分確無(wú)直接細(xì)胞毒作用，但可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力而間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并因此發(fā)揮抗腫瘤作用［29］。

20 貝母

貝母為百合科植物暗紫貝母Fritillaria unibracteata Iiasiao et K.C.Hsia、川貝母Fritillaria cirrhosa D.Don、棱砂貝母（Fritillaria delavayi Franch）等的鱗莖，味苦、甘，性微寒，具有潤(rùn)肺化痰、清熱散結(jié)之功［1］。古代用它來(lái)治療乳巖、乳癰、痰核和瘰疬等各種疾患，有明顯的散結(jié)毒、消癰腫效果。其塊莖中提取、分離出的土貝母苷甲顯示強(qiáng)抗腫瘤活性，且組分的純度愈高，其抗瘤活性愈強(qiáng)，不良反應(yīng)愈弱。該苷甲是一種巨環(huán)三萜皂苷，在體內(nèi)不僅可抑制幾種移植性小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，而且可延長(zhǎng)帶瘤小鼠的生存期［30］。

從以上綜述可以看出，具有抗腫瘤作用的天然藥物數(shù)量不少。我國(guó)在這方面做了大量的研究工作，也取得了令國(guó)內(nèi)外矚目的成績(jī)。但是，還有許多抗腫瘤天然藥物的研究工作還停留在粗提取物（例如醇提物、水提物或有效部位）研究，因此期待我們進(jìn)一步深入研究，篩選出抗腫瘤作用的有效成分，研究開發(fā)出一些像紅豆杉（紫杉醇）和斑蝥（斑蝥素）這樣高效、不良反應(yīng)較小的藥物。同時(shí)應(yīng)當(dāng)借鑒、開發(fā)和利用國(guó)外現(xiàn)有的技術(shù)，對(duì)天然抗腫瘤藥物的有效成分及其結(jié)構(gòu)修飾與合成進(jìn)行研究，力爭(zhēng)在較短的時(shí)間內(nèi)開發(fā)出高效、低毒及擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然抗腫瘤的藥物。

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篇8

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物；靜脈藥物配置中心（PIVAS）；合理用藥

【中圖分類號(hào)】R135 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1674-7526(2012)04-0021-01

惡性腫瘤的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，其中抗腫瘤藥物廣泛應(yīng)用于臨床。隨著惡性腫瘤的發(fā)病率增高，不斷出現(xiàn)新的抗腫瘤藥物和新的抗腫瘤藥物使用方法。多種多樣的抗腫瘤藥物具有不同的藥理作用，用藥方法也多種多樣，這就對(duì)抗腫瘤藥物的合理用藥提出了更加專業(yè)化的要求。另外，目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物大多數(shù)是屬于細(xì)胞毒性藥物，具有“雙刃劍”效應(yīng)，不僅能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，而且對(duì)正常器官組織也有一定的損害[1]，怎樣通過(guò)更加合理的用藥方式使不良反應(yīng)降低至最小也是抗腫瘤工作的當(dāng)務(wù)之急。細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物還具有接觸性或吸入性毒性，使用稍有不慎就會(huì)危害包括醫(yī)務(wù)工作者在內(nèi)的眾多人群。本研究觀察了我院自2009年開始對(duì)抗腫瘤藥物在PIVAS進(jìn)行集中配置以來(lái)抗腫瘤藥物的用藥合理性及其影響。

1 對(duì)象及方法

1.1 一般資料及觀察指標(biāo)：收集本院腫瘤科未設(shè)置PIVAS進(jìn)行靜脈藥物集中配置前自2008年1月至2008年12月收治的各類需應(yīng)用抗腫瘤藥物的76例患者資料和設(shè)置PIVAS集中配置抗腫瘤藥物之后自2009年3月至2010年12月的89例患者資料。比較兩組患者常見的不良反應(yīng)發(fā)生率（包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、變態(tài)反應(yīng)、局部組織刺激反應(yīng)和骨髓抑制等）、排藥差錯(cuò)率、藥品破損率、不合理用藥發(fā)生率（統(tǒng)計(jì)溶媒選擇、載體用量、藥物用法、用藥順序錯(cuò)誤發(fā)生率）。

1.2 PIVAS配置環(huán)境：配置間空氣凈化級(jí)別為萬(wàn)級(jí)，內(nèi)配備層流工作臺(tái)、生物安全柜等設(shè)備，維持5-10Pa的正壓，柜內(nèi)空氣凈化級(jí)別為百級(jí)。排風(fēng)設(shè)備內(nèi)活性炭吸附過(guò)濾有害氣體后排至室外。垂直層流生物安全柜內(nèi)負(fù)壓操作環(huán)境，可有效防止有毒氣體的溢出，有效的保護(hù)操作者不會(huì)吸入混入有害物質(zhì)的空氣，并且生物安全柜的玻璃防護(hù)屏高于臺(tái)面高18cm以保護(hù)操作者。定期檢測(cè)設(shè)備以確保其正常使用。

1.3 人員配備：護(hù)士和藥師共49人，均有較強(qiáng)實(shí)踐操作技能和較好各方面理論基礎(chǔ)，并且經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)考核合格上崗。

1.4 工作流程：病區(qū)醫(yī)囑生成，電腦發(fā)送至配置中心，配置中心藥師審方合格后打印標(biāo)簽（藥師審方不合格可以通知醫(yī)師修改醫(yī)囑），雙人核對(duì)后拆包裝貼標(biāo)簽，護(hù)士核對(duì)后配置，出倉(cāng)送入成品間藥師核對(duì)、裝箱運(yùn)送至病區(qū)。

1.5 藥師審方：藥師審方應(yīng)根據(jù)化療藥物的藥理、藥動(dòng)學(xué)調(diào)整聯(lián)合化療藥物的給藥順序。依據(jù)藥理學(xué)限定某些化療藥物給藥時(shí)闊，按要求規(guī)范溶媒的選擇，發(fā)現(xiàn)不合理配伍的醫(yī)囑，及時(shí)通知醫(yī)生原因并提出合理性建議；另外藥師需監(jiān)督藥品配置相關(guān)操作，如依據(jù)藥物穩(wěn)定性決定配制和放置條件，以及根據(jù)患者情況和藥物特性提供參考的給藥濃度、滴注速度等，對(duì)需避光的藥品及時(shí)避光處理配置好的藥品病提示護(hù)士需采取避光輸注，對(duì)輸液器有特殊需要的，配發(fā)專用輸液器，以便降低人為因素產(chǎn)生的不合理用藥發(fā)生率。

1.6 抗腫瘤藥物的儲(chǔ)存：專柜存放抗腫瘤藥物，用醒目紅色標(biāo)示。不同藥物根據(jù)其性質(zhì)要求不同，選擇對(duì)應(yīng)的儲(chǔ)存溫度和環(huán)境。輸注前取化療藥物時(shí)應(yīng)檢查包裝是否有破損，若發(fā)生藥物滲漏，必須按照相關(guān)的化療藥物滲漏處理方法程序處理。

1.7 藥物配置程序：配制前準(zhǔn)備：配制化療藥物的護(hù)理人員洗手、戴口罩、穿無(wú)纖維防滲透隔離衣、穿鞋套、再次洗手、戴聚乙烯手套，配置前檢查核對(duì)藥品，計(jì)算用量。提前1 h打開生物安全柜風(fēng)機(jī)運(yùn)作或保持其連續(xù)工作狀態(tài)。工作前后用75％酒精擦拭工作臺(tái)面。

2 結(jié)果

應(yīng)用PIVAS集中配制抗腫瘤藥物之前，76例患者發(fā)生各類不良反應(yīng)共51例（67.1%），而集中配制抗腫瘤藥物之后，89例患者發(fā)生各類不良反應(yīng)共43例（48.3 %）；平均排藥差錯(cuò)率從集中配制抗腫瘤藥物之前的0.031%降至之后的0.012%；平均破損率從之前的0.021%降至之后的0.003%；不合理用藥總發(fā)生率從之前的0.11%降至之后的0.03%。

3 討論

本文針對(duì)抗腫瘤藥物的配制，對(duì)我院設(shè)置PIVAS前后的相關(guān)變化進(jìn)行了比較，針對(duì)本院開展PIVAS集中配制抗腫瘤藥物以來(lái)的各方面影響，討論如下：

眾所周知，抗腫瘤藥物既能治療腫瘤，也會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生毒副作用，而不合理的用藥既不會(huì)治療腫瘤，其對(duì)患者的毒副作用也不會(huì)有絲毫減輕，增毒減效后果嚴(yán)重[2]。我院設(shè)置PIVAS對(duì)抗腫瘤藥物集中配置之前，采用的都是科室護(hù)士自主配置方法，由于護(hù)士對(duì)化療藥物的藥理、藥動(dòng)學(xué)等藥學(xué)知識(shí)的欠缺，因此只能根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑執(zhí)行而不能把關(guān)化療藥物的合理應(yīng)用。而PIVAS的應(yīng)用充分發(fā)揮了藥師的重要作用，使其與臨床工作緊密結(jié)合在一起，增加了用藥合理性[3]。以往藥師只在藥房接受處方并按方發(fā)藥，并不接觸臨床實(shí)際情況不能判斷用藥合理性，未能充分體現(xiàn)出藥師的價(jià)值。而在PIVAS藥師需對(duì)醫(yī)囑審方分析，把關(guān)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的順序、限定給藥時(shí)間、溶媒選擇、配伍禁忌等不合理用藥情況。藥師能將不合理之處報(bào)告于醫(yī)生，提出合理性建議，大大降低毒副反應(yīng)發(fā)生并提高了藥效，本文體現(xiàn)在患者不良反應(yīng)發(fā)生率的降低。藥師還能夠?yàn)椴^(qū)護(hù)士提供相關(guān)知識(shí)，根據(jù)患者情況和藥物特性提供給藥濃度、滴注速度等方面的個(gè)體化措施，從而減少輸液產(chǎn)生的局部組織刺激等不良反應(yīng)的發(fā)生。

PIVAS嚴(yán)格的工作流程做到了反復(fù)核查核對(duì)，并且嚴(yán)格的配置環(huán)境使得藥品均在萬(wàn)級(jí)操作間和百級(jí)操作臺(tái)進(jìn)行，大大降低了排藥錯(cuò)誤和藥品破損發(fā)生。另外，過(guò)去一直在開放式操作間進(jìn)行抗腫瘤藥物的配置操作，不僅增加輸液污染發(fā)生，而且無(wú)法對(duì)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施有效的防護(hù)[4]。而PIVAS藥物配置人員均經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)，防護(hù)服、目鏡、防護(hù)衣等的使用，以及生物安全柜的阻隔均能有效隔離操作時(shí)出現(xiàn)的肉眼看不見的有毒性微粒氣溶膠或氣霧，防止通過(guò)接觸、呼吸而進(jìn)入人體造成醫(yī)護(hù)人員職業(yè)危害。

綜上所述，利用PIVAS對(duì)抗腫瘤藥物集中配置能夠減少應(yīng)用抗腫瘤藥物患者的不良反應(yīng)，并且不僅降低排藥差錯(cuò)率和藥品破損率，減少不合理用藥現(xiàn)象，而且對(duì)醫(yī)護(hù)工作人員具有有效的保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)

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篇9

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物；不良反應(yīng)；合理用藥

目前我國(guó)腫瘤患者的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有巨大殺傷力，但在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)給機(jī)體帶來(lái)一些明顯的副作 用[1]，因此應(yīng)用抗腫瘤藥物所致的不良反應(yīng)也較為常見。本文通過(guò)對(duì)我院51例患者應(yīng)用抗腫瘤藥物所致不良反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)查分析，旨在進(jìn)一步提高臨床合理應(yīng)用抗腫瘤藥物水平。

1資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性分析研究的方式，對(duì)我院2012年1月～2013年9月間發(fā)現(xiàn)的51例應(yīng)用抗腫瘤藥物所致不良反應(yīng)患者的臨床資料進(jìn)行分析，其中男性患者27例，女性患者24例，年齡13～84歲，平均年齡（58.4±3.7）歲。所患疾?。喝橄侔?8例，肺癌13例，胃癌9例，宮頸癌5例，食管癌3例，其他3例。

1.2方法 將搜集到的患者用藥信息包括：引起不良反應(yīng)發(fā)生的藥物名稱、給藥途徑以及累及系統(tǒng)/器官的分布錄入EXCELL表格，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2結(jié)果

2.1本次調(diào)查的51例抗腫瘤藥物所致的引起不良反應(yīng)中，藥物共涉及6個(gè)種類，其中輔助治療藥物引起的不良反應(yīng)所占比例最大，占33.3%，其次為抗代謝類藥物、抗腫瘤類抗生素、植物類中成藥、烷化劑以及抗腫瘤類激素，見表1。

2.2給藥途徑 靜脈滴注抗腫瘤類藥物所致的不良反應(yīng)所占比例最高，占80.4%，而皮下肌肉注射所占的比例最低，占3.9%，見表2。

2.3累及系統(tǒng)分布 不良反應(yīng)累及神經(jīng)系統(tǒng)所占的比例最高，占39.2%，其次是造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及附件、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，見表3。

3討論

抗腫瘤藥物具有提高腫瘤患者治愈率，改善患者生存質(zhì)量的效果，目前在腫瘤患者治療中的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但用藥治療過(guò)程中的不良反應(yīng)也較為常見，不僅影響到了臨床治療效果，還給患者帶來(lái)了一定的痛苦，同時(shí)增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此了解抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)，提高合理用藥水平對(duì)于降低不良反應(yīng)發(fā)生率具有重要意義。

本次調(diào)查結(jié)果表明：在引起不良反應(yīng)的藥物中，輔助治療藥物及抗代謝藥物所占的比例較高，這與李納新[2]的報(bào)道一致，這可能是由于這2類藥物在臨床使用的比例較高有關(guān)。從給藥途徑可以看出，靜脈給藥所致的不良反應(yīng)占絕大多數(shù)，抗腫瘤藥物的注射劑型的品種多于口服劑型，因而臨床上腫瘤化療較多采取靜脈給藥方式[3]。而在不良反應(yīng)累及系統(tǒng)/器官的分布中可以看出，不良反應(yīng)主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，這與王強(qiáng)[4]報(bào)道一致。

在臨床實(shí)際用藥過(guò)程中，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師加強(qiáng)ADR知識(shí)的宣傳和教育，增強(qiáng)醫(yī)師的合理用藥意識(shí)，深入了解抗腫瘤藥物的特性，如藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥物間的相互作用、配伍禁忌、是否具有特異性毒性等[5]，根據(jù)患者具體情況合理選擇用藥。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥物使用過(guò)程中不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，尤其在給藥30 min，應(yīng)及時(shí)處置，以避免嚴(yán)重ADR發(fā)生[6]。

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篇10

急性腫瘤病人術(shù)前術(shù)后均需用化療，化療藥物屬細(xì)胞毒藥，絕大多數(shù)需要靜脈給藥，很少口服劑型。靜脈用藥一旦滲漏到血管周圍軟組織中，輕則腫脹劇痛，重則可引起皮膚缺血性壞死，甚至功能障礙。給病人帶來(lái)不必要的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，給病人上化療藥前要有前瞻性，認(rèn)真選擇血管，操作輕、穩(wěn)、準(zhǔn)，操作完后加強(qiáng)巡視，正確觀察滲漏并熟悉其發(fā)生發(fā)展規(guī)律，使藥物滲漏降低到最低值。

1　臨床資料

我院成立腫瘤科一年來(lái)，共接受近百例化療病人。本組病例選擇29例，男26例，女3例，年齡14～72歲，平均46歲，肝癌15例，肺癌3例，結(jié)腸癌6例，鼻咽癌2例，白血病2例，膽管癌1例。發(fā)生化療藥滲漏者12例，輕度者8例，重度者4例，通過(guò)精心護(hù)理，達(dá)到預(yù)期療效。

2　抗腫瘤藥物外滲的原因

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)藥物外滲有機(jī)體本身的因素，也有藥物自身的因素。機(jī)體因素、病人長(zhǎng)期反復(fù)靜脈穿刺穿刺部位的血管損傷、充盈性差；穿刺損傷部位血小板數(shù)量多，病人輸注藥物時(shí)間長(zhǎng)耐受性差，表現(xiàn)為不合作。藥物自身因素：象CTX、ADR、Prm、PDD等PH值低，可導(dǎo)至靜脈炎，引起血管通透性增加，造成藥物外滲。有些藥物如ADR、CTX、5-Fu、mmc、PDD和高濃度VCR等有過(guò)敏反應(yīng)，亦與外滲有關(guān)。

3　組織損傷的機(jī)理

(1)直接毒性作用。化療藥物滲漏至皮下軟組織內(nèi)與機(jī)體組織細(xì)胞的DNA結(jié)合或干擾其功能，造成組織細(xì)胞尤其是代謝活躍的皮膚基底細(xì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等死亡。

(2)間接作用?；熕幬锶鏒NRVCR等的強(qiáng)刺激作甩局部產(chǎn)生非炎癥性水腫，組織細(xì)胞與毛細(xì)血管間距離擴(kuò)大，造成氧彌散障礙、繼而組織細(xì)胞缺氧、變性和壞死。

4　臨床觀察

臨床上藥物滲漏部位即注射局部，早期表現(xiàn)為局部腫脹、紅斑，呈持續(xù)性刺痛、燒灼痛或劇痛。晚期受損血管沿靜脈走向呈條索樣紅線狀腫脹，手觸其血管，感覺變硬，進(jìn)一步發(fā)展局部淋巴結(jié)可見腫大，伴發(fā)熱。處理不當(dāng)會(huì)繼發(fā)壞死，呈紫黑色或起水皰，皰皮破裂即形成潰瘍，往往形成口小底稍大的潰瘍。嚴(yán)重者壞死可達(dá)直皮下層和肌肉組織。

5　處理

(1)加強(qiáng)心理護(hù)理；患者對(duì)化療藥物往往一知半解，加上長(zhǎng)期慢消耗及腫瘤擴(kuò)散，局部痛，病情較為復(fù)雜，尤其經(jīng)過(guò)一段時(shí)間化療后，藥物副反應(yīng)較重，靜脈穿刺日益困難，個(gè)別病人病情出現(xiàn)反復(fù)，病人備受痛苦，情緒極不穩(wěn)定，病人更容易陷入緊張、悲觀之中，往往不愿繼續(xù)治療。首先應(yīng)穩(wěn)定患者的情緒，這些情緒可能抑制機(jī)體的免疫功能，影響癌細(xì)胞的免疫認(rèn)識(shí)和監(jiān)視，促使病情惡化。告之患者通過(guò)及時(shí)處理、防止化療病房中死氣沉沉，腫瘤化療過(guò)程中要要開展有益活動(dòng)，定期給病人進(jìn)行健康教育等，同時(shí)，請(qǐng)已治愈的病人現(xiàn)身說(shuō)法，交流體會(huì)，并且主動(dòng)幫助患者解決力所能及的生活小事，注意心里疏導(dǎo)，消除患有不必要的憂郁而影響療效。

(2)發(fā)現(xiàn)滲漏后立即終止輸注，并回抽藥液，通過(guò)原路靜脈注入解毒劑，常用的解毒劑用5％碳酸氫鈉、維生素C、1％普魯卡因、地塞米松等。

(3)拔除穿刺針后，局部貼敷去皮的土豆片，土豆屬蔬菜類，去皮后切成mm厚備用。新鮮土豆片貼局部，每2小時(shí)翻轉(zhuǎn)另面，用4小時(shí)棄之。土豆有清熱、止痛、消腫之功用。局部腫脹明顯者，可用50％的硫酸鎂外敷，切忌熱敷或理療。用熱敷使局部溫度增高，代謝加快，耗氧量增加，會(huì)加速組織壞死。冷敷(4-6°)乃至冰敷并抬高患肢亦十分重要。

(4)局部潰瘍、焦痂時(shí)給予素高捷眼膏涂抹，每日3-4次，對(duì)皮下組織壞死者取醋酸潑尼松、維生素B1、10％普魯卡因，根據(jù)壞死部位大小行穴位封閉，每周2次，4次為一個(gè)療程，壞死傷口按外科換藥處理理。

6　預(yù)防及護(hù)理

(1)操作前戴口罩、手套，在固定的通用的臺(tái)面操作。配藥時(shí)，避免氣霧產(chǎn)生，對(duì)于冷凍真空干燥粉末，應(yīng)小心注入溶解劑，勿使粉末濺出。床邊給藥，避免溢漏，操作完畢應(yīng)用大量清水清洗雙手。

(2)正確選擇靜脈。避免選用皮下組織少的部位如手背、足背、腕、踝關(guān)節(jié)處，對(duì)糖尿病、動(dòng)脈硬化者盡量不用下肢靜脈；同一靜脈勿反復(fù)穿刺。

(3)提高穿刺成功率。針頭大部分進(jìn)入血管內(nèi)且固定牢靠。促持靜脈通暢，經(jīng)常巡視病人，尤其對(duì)老年人、兒童、血管硬化者多加巡回。

(4)引路注射及化療后沖洗?；熕帒?yīng)用前用等滲液50ml左右引路，確認(rèn)無(wú)滲漏時(shí)再上化療藥，結(jié)束時(shí)用50ml等滲液沖管。

(5)拔針要輕巧。采用先拔出針頭再按壓穿刺點(diǎn)方法比先按壓穿刺點(diǎn)再拔針法，病人感覺局部疼痛前者輕，后者重。

參 考 文 獻(xiàn)

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