導(dǎo)語：糖尿病腎病腎小管間質(zhì)損害論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因，其不僅發(fā)生腎小球的損傷，也發(fā)生腎小管的病變。而且腎小管間質(zhì)的損傷程度已成為反映糖尿病患者腎損傷的重要病理指標(biāo)。糖尿病腎病時(shí)在尿糖、尿蛋白等因素的綜合功能下，細(xì)胞因子異常表達(dá)，使其相互關(guān)系失衡，最終導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腎間質(zhì)纖維化。

【糖尿病腎??；腎小管間質(zhì)纖維化；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

糖尿病腎?。―N）是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，其已成為導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因。過去的探究認(rèn)為糖尿病腎病的病變主要是腎小球的硬化。但近期的大量探究，已證實(shí)糖尿病腎損傷同時(shí)也發(fā)生在腎小管。探究證實(shí)在各種繼發(fā)性及原發(fā)性腎小球疾病中，腎小管間質(zhì)病變程度是反映腎功能下降嚴(yán)重程度和判定預(yù)后最重要的指標(biāo)［1］。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要是遺傳因素、長(zhǎng)期的糖代謝紊亂、血液動(dòng)力學(xué)改變、蛋白尿，及炎癥因子、細(xì)胞因子、激素等因素綜合功能的結(jié)果。近年來大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞因子和糖尿病腎病的病理變化及臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。在高糖、蛋白尿、慢性缺氧等因素的功能下腎組織中的一些細(xì)胞因子異常表達(dá)從而加重其病理損害。本文主要針對(duì)和糖尿病腎病腎小管間質(zhì)損害有關(guān)的細(xì)胞因子進(jìn)行綜述。

1糖尿病時(shí)腎小管間質(zhì)的變化

糖尿病腎病的病理特征主要表現(xiàn)為早期腎臟肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚，隨著病程進(jìn)展，可逐漸發(fā)展為腎小球細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積聚，腎小管間質(zhì)纖維化，而最終發(fā)展為不可逆性腎組織結(jié)構(gòu)毀損。正常的腎小管上皮細(xì)胞（TEC）具有旺盛的代謝活性和潛在的增殖能力，并能分泌多種細(xì)胞因子。糖尿病患者在尿糖、蛋白尿和慢性缺氧等因素的功能下，其TEC極易發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損傷。因TEC和尿液直接接觸，尿液中的蛋白、細(xì)胞因子等有害物質(zhì)可直接引起TEC損傷、活化及表型轉(zhuǎn)化，并釋放多種炎癥因子和生長(zhǎng)因子。而腎小管上皮細(xì)胞損傷后的改變被認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化的起始因素［2］。主要因?yàn)門EC在結(jié)構(gòu)上和腎間質(zhì)緊密相連，損傷的TEC可直接參和間質(zhì)炎癥、纖維化，或通過吸引間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和促進(jìn)間質(zhì)固有細(xì)胞增殖而在間質(zhì)纖維化過程中起重要功能。腎小球蛋白高濾過造成的腎小管的蛋白負(fù)荷為誘導(dǎo)間質(zhì)炎癥的關(guān)鍵信號(hào)；蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)過濾至腎小管，導(dǎo)致溶酶體破裂、能量供給降低，并且一些特定成分可直接損傷小管細(xì)胞，從而造成小管間質(zhì)病變［3］。同樣，Mark也認(rèn)為和腎小管接觸的蛋白尿?qū)?huì)引起小管四周炎癥及纖維化［4］。此外，糖尿病患者處于一種慢性低水平的炎癥狀態(tài)。體內(nèi)有多種生長(zhǎng)因子參和炎癥反應(yīng)，并功能于極性很強(qiáng)的小管上皮細(xì)胞，使細(xì)胞間緊密連接消失、極性破壞，小管上皮細(xì)胞的屏障功能減弱，加速細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化［5］。由此可見，腎小管間質(zhì)纖維化已成為糖尿病腎病自然發(fā)展的必然趨向。

2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforminggrowthfactor-beta,TGF-β)

TGF-β是一個(gè)多潛能的生長(zhǎng)因子，由多種細(xì)胞分泌的、具有多重生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。TGF-β在哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要存在三種同分異構(gòu)體TGF-β1、TGF-β3、TGF-β2，各異構(gòu)體的生物學(xué)特征基本相同。但在腎臟，TGF-β1表達(dá)的最多，主要在腎小管上皮細(xì)胞和腎小球。TGF-β1主要通過自分泌及旁分泌發(fā)揮生物學(xué)功能，它通過控制細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)化來抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞肥大；同時(shí)它能增加腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎近曲小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞ECM蛋白分子的合成，抑制基質(zhì)降解蛋白酶如膠原酶的合成，阻止ECM的降解，結(jié)果使ECM成分穩(wěn)定升高。在長(zhǎng)期的高糖環(huán)境培養(yǎng)下，F(xiàn)raser等發(fā)現(xiàn)近曲小管上皮細(xì)胞的TGF-β1的轉(zhuǎn)錄被激活，同時(shí)也激活了血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）的受體，以致增強(qiáng)了對(duì)內(nèi)源性的PDGF的反應(yīng)，而并不刺激PDGF的合成。而且糖誘導(dǎo)下的TGF-β1的轉(zhuǎn)錄增加，同時(shí)PDGF介導(dǎo)下的TGF-β1的表達(dá)也增加。此外，還發(fā)現(xiàn)PDGF對(duì)TGF-β1的表達(dá)有協(xié)同功能。從而證實(shí)了在DN的發(fā)展中高糖對(duì)致纖維化因子TGF-β1合成的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)［6］。探究顯示，在DN小管間質(zhì)纖維化過程中，TGF-β1參和了有關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）堆積及細(xì)胞肥大的各大環(huán)節(jié)摘要：TGF-β1可刺激ECM中層粘蛋白、纖維連接蛋白（FN）、Ⅳ型膠原等多種成分合成增加，而且TGF-β1不僅可抑制和ECM成分降解有關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)及活性，還能通過增加MMP抑制物的表達(dá)及活性，減少ECM的降解。另外，TGF-β1還可使間質(zhì)纖維原細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致ECM過度產(chǎn)生，小管間質(zhì)纖維化［7］。Li等認(rèn)為TGF-β1可能在腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程中經(jīng)Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)表達(dá)肌成纖維細(xì)胞表型的基因的轉(zhuǎn)錄，促發(fā)TEC向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)生，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化［8］。Han等在短期內(nèi)給STZ所致的糖尿病大鼠模型持續(xù)皮下注射TGF-β1反義寡核苷酸液（ODN）可以明顯地減少TGF-β1蛋白水平，減緩腎臟的重量增長(zhǎng)，降低細(xì)胞外基質(zhì)mRNA的水平；在體外實(shí)驗(yàn)中TGF-β1ODN可以減輕高糖所致近曲小管肥大［9］。在db/db糖尿病小鼠模型中，予TGF-β抗體可以成功地阻止細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)和腎功能損傷［10］。所以，在糖尿病腎病中TGF-β1可能通過介導(dǎo)腎臟肥大，細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，增加細(xì)胞外基質(zhì)，抑制基質(zhì)降解酶合成及活性等功能，而加速腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎功能受損。

3結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（Connectivetissuegrowthfactor,CTGF)

CTGF最初是從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中分離純化獲得的一種富含半胱氨酸的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子。CTGF基因?qū)儆贑CN家族。人的CTGF基因定位于6q23,為單體分泌蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為36KD或38KD，兩者N端結(jié)構(gòu)不同。CTGF存在于心、腦、腎、肝、子宮、胎盤、胰腺、結(jié)締組織等多種組織器官中，在腎臟中含量最高。在正常腎臟組織中，腎小球壁層、臟層上皮細(xì)胞及一些間質(zhì)細(xì)胞均可分泌少量CTGF，在腎小管間質(zhì)炎癥時(shí)，CTGF的來源主要由成纖維細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的成肌纖維細(xì)胞。目前認(rèn)為，CTGF在細(xì)胞的增殖、分化、胚胎形成和損傷的修復(fù)中起著重要調(diào)節(jié)功能。高血糖本身可以引起CTGF的表達(dá)和合成增多，此外還可以通過刺激TGF-β的產(chǎn)生，而上調(diào)CTGF的表達(dá)和分泌。糖基化終末產(chǎn)物可以使人類腎臟基質(zhì)細(xì)胞中的CTGF上調(diào)；另一部分實(shí)驗(yàn)，在糖尿病大鼠中予AG（糖基化終末產(chǎn)物形成抑制劑）治療可以預(yù)防CTGFmRNA及其蛋白水平的增加［11］。在0kada等的實(shí)驗(yàn)中，抑制腎小管上皮細(xì)胞CTGF的表達(dá)，雖然不能影響TGF-β1mRNA的水平，但可以使基質(zhì)蛋白的mRNA水平降低，并減輕腎間質(zhì)纖維化［12］。Wang等在糖尿病鼠的近曲小管、皮質(zhì)和髓質(zhì)遠(yuǎn)曲小管及乳頭狀集合管都觀察到CTGFmRNA表達(dá)，且含量明顯增多，但在非糖尿病鼠卻未見上述現(xiàn)象［13］。McLennan等認(rèn)為CTGF介導(dǎo)高糖對(duì)ECM降解的抑制功能［14］，在腎小管間質(zhì)纖維化中發(fā)揮功能。此外，CTGF可增加細(xì)胞外基質(zhì)及纖維原細(xì)胞；介導(dǎo)TGF-β致細(xì)胞肥大的功能；介導(dǎo)TGF-β致上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)型表達(dá)的功能，刺激腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，而CTGF反義寡核苷酸的導(dǎo)入可有效抑制TGF-β誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)分化過程［15］。同樣，Yokoi等人通過CTGF的抑制劑也減輕了腎臟間質(zhì)纖維化的程度［16］?？傊?，CTGF作為TGF-β致纖維化的下游調(diào)節(jié)因子，在許多方面介導(dǎo)TGF-β的致纖維化功能，其在糖尿病腎病中起重要的功能。

4血小板衍化生長(zhǎng)因子（Platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)

PDGF是一種多肽，可由多種細(xì)胞經(jīng)刺激產(chǎn)生。它由兩條高度同源的肽鏈即A鏈、B鏈通過二硫鍵連接而成，分子量約為30KD，存在3種形式摘要：PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。PDGF的生物學(xué)效應(yīng)為摘要：（1）促進(jìn)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生；（2）刺激成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化性；（3）引起血管收縮等。糖尿病狀態(tài)下存在腎組織局部糖代謝紊亂。高糖可刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1（GLUT1）的表達(dá)和活化，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞內(nèi)高糖可誘導(dǎo)PDGF產(chǎn)生，后者進(jìn)一步刺激GLUT1的表達(dá)和活化。促進(jìn)更多的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成惡性循環(huán)，促成糖尿病腎病的發(fā)生。此外，PDGF可通過和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子之間的相互功能促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。如前所述，近端腎小管上皮細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子TGF-β1在腎間質(zhì)纖維變性的發(fā)生中起重要功能，而其分泌受高血糖和PDGF的調(diào)節(jié)。同時(shí)，TGF-β1調(diào)節(jié)PDGF受體的表達(dá)和分泌。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)糖尿病時(shí)腎小管間質(zhì)內(nèi)PDGF的表達(dá)增加。Kelly等發(fā)現(xiàn)用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病鼠和糖尿病病人，其腎小管間質(zhì)內(nèi)PDGF-B鏈mRNA表達(dá)較正常增高近5倍，采用原位雜交也可見腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)PDGF-B鏈mRNA表達(dá)升高，使用AGEs（晚期糖基化終末產(chǎn)物）抑制劑氨基胍后可顯著降低PDGF-BB的水平［17］。PDGF除引起腎小球系膜細(xì)胞增生和ECM積聚外，還可引起腎小管及其間質(zhì)的病變。Wang等通過對(duì)24~30周病程的糖尿病鼠腎單位微穿刺檢查也發(fā)現(xiàn)近端小管中PDGF表達(dá)升高，而水平升高的PDGF-BB能功能于腎小管間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生膠原纖維Ⅲ，從而引起腎小管間質(zhì)的纖維化，加重腎臟的硬化［18］?？傊琍DGF通過使細(xì)胞增生，ECM積累，纖維細(xì)胞表達(dá)，和TGF-β相互功能等方面在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的功能。

5單核細(xì)胞趨化因子1（Monocytechemoattractantprotein,MCP-1)

MCP-1屬于趨化因子家族中的β類趨化因子（趨化因子是一些分子量相對(duì)較低的蛋白質(zhì)）。其可由體內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、系膜細(xì)胞等。MCP-1有兩種分子量分別為15kD和13kD的蛋白質(zhì)，分別稱之為MCP-1α和MCP-1β。MCP-1的主要功能是趨化和激活單核-巨噬細(xì)胞，它對(duì)單核細(xì)胞的趨化功能在C-C亞族趨化因子中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；另外還刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆破和鈣離子釋放。此外MCP-1可趨化和激活嗜堿性粒細(xì)胞，使其釋放組胺。Wada等發(fā)現(xiàn)DN患者尿中MCP-1水平的升高和腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮的程度相一致，也和腎間質(zhì)中CD68陽性單核巨噬細(xì)胞數(shù)具有顯著相關(guān)性［19］。因此，認(rèn)為局部產(chǎn)生的MCP-1參和了DN的發(fā)展，尤其通過單核巨噬細(xì)胞的聚集和活化導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損害。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)探究發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿的患者尿中MCP-1平均水平明顯高于正常蛋白尿及微量蛋白尿者，且尿MCP-1排泄水平和尿中白蛋白及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的排泄水平呈正相關(guān)，提示尿MCP-1由腎小管細(xì)胞產(chǎn)生釋放入尿液，產(chǎn)生的MCP-1進(jìn)一步參和腎小管損害［20］，說明大量蛋白尿通過增加腎小管表達(dá)MCP-1，從而加速DN進(jìn)展。

6肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocytegrowthfactor,HGF)

HGF又名離散因子（sactterfactor,SF)屬不耐熱多糖蛋白。其前體由728個(gè)氨基酸殘基組成單鏈，是無活性的，經(jīng)蛋白酶水解功能產(chǎn)生具有生物活性的異二聚體，成熟的HGF蛋白分子由α鏈（分子量為68kD）和β鏈（分子量為34kD）通過二硫鍵相連接。探究已證實(shí)，HGF是一種非組織特異性生長(zhǎng)因子，是目前已知生物活性最廣泛的生長(zhǎng)因子之一，其可以刺激多種上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂、運(yùn)動(dòng)以及小管形態(tài)的發(fā)生［21］。對(duì)正常腎臟HGF的功能主要是保留和維持腎臟細(xì)胞的表型和分化狀態(tài)。大量探究表明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的減少和腎小管間質(zhì)纖維化密切相關(guān)。探究發(fā)現(xiàn)在高血糖的功能下HGF的表達(dá)存在時(shí)間特異性摘要：高血糖這個(gè)有害信號(hào)刺激細(xì)胞后，使得細(xì)胞發(fā)生損傷，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生一過性防御反應(yīng)，早期HGF/c-Met快速上調(diào)，可以促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，對(duì)損傷的細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)；而隨著高血糖的持續(xù)穩(wěn)定的功能，細(xì)胞產(chǎn)生防御反應(yīng)的能力下降，HGF/c-Met表達(dá)逐漸降低，而且伴隨著TGF-β等生成增多，使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)增多并抑制其降解，造成細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致腎臟纖維化［22］。在糖尿病腎病動(dòng)物模型C57BL/KSJ-db/db(db/db)鼠12W時(shí)連續(xù)肌肉注射HGF12周后發(fā)現(xiàn)，其在不影響糖代謝功能的前提下，HGF通過減少小管上皮細(xì)胞的凋亡及表型轉(zhuǎn)化、增加基質(zhì)的分解，以及抑制TGF和CTGF上調(diào)及抑制TIMP（組織基質(zhì)金屬蛋白酶）抑制因子表達(dá)，從而抑制糖尿病時(shí)腎小管間質(zhì)病變，明顯的改善了腎功能［23］。同樣，Dai等的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)HGF可以減輕糖尿病腎病時(shí)腎臟肥大，腎臟內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，以及腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而對(duì)糖尿病腎病起保護(hù)功能［24］?？傊?，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)可以證實(shí)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子通過對(duì)抗一些促纖維化的生長(zhǎng)因子（TGF等）的功能對(duì)糖尿病腎病起保護(hù)功能。

7表皮生長(zhǎng)因子（Epidermalgrowthfactor,EGF)

EGF在體內(nèi)合成的主要器官之一是腎臟，Henle’s袢升枝厚壁段和遠(yuǎn)曲小管是EGF合成的主要部位，腎小球內(nèi)浸潤(rùn)的單核細(xì)胞和血小板也能釋放EGF。EGF可以刺激上皮細(xì)胞增殖。Wassef等給STZ誘導(dǎo)的SD糖尿病大鼠予以EGF受體抑制劑PKI166（100mg/kg·d）2天和3周后，通過檢測(cè)增殖細(xì)胞核心抗原（PCNA）反映腎小管上皮細(xì)胞增殖并測(cè)量腎重，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)2天和對(duì)照組相比，EGF受體抑制劑顯著減少腎重及腎小管上皮細(xì)胞增殖（P＜0.01）干預(yù)3周和對(duì)照組相比，EGF受體抑制劑還可明顯降低腎小管上皮細(xì)胞的硬化（P%26lt;001）［25］。由此可見，EGF參和了DN的發(fā)展，促進(jìn)了TEC的改變。

8骨橋蛋白（Osteopontin,OPN)

OPN具有組織細(xì)胞特異性，能以多種不同的成熟形式存在于不同的組織細(xì)胞及正常體液中。腎臟為表達(dá)OPN的主要器官之一。在正常成人腎臟切片中可見，OPN主要表達(dá)于腎小管（包括近曲小管、遠(yuǎn)曲小管、髓袢升支粗段）及一些集合管上皮。OPN啟動(dòng)子存在高糖及葡萄糖胺的反應(yīng)元件，提示高血糖及葡萄糖胺可誘導(dǎo)OPN的表達(dá)。體外培養(yǎng)的人近端小管上皮細(xì)胞在高糖環(huán)境下可經(jīng)磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑誘導(dǎo)OPN表達(dá)［26］。另一實(shí)驗(yàn)顯示腎小管及系膜細(xì)胞在缺氧環(huán)境下OPN表達(dá)上調(diào)，并且和高糖上調(diào)OPN的功能相協(xié)同，促進(jìn)Ⅳ型膠原合成［27］。

9總結(jié)

腎小球和腎小管肥大是DN早期的主要病理表現(xiàn)，而腎小管間質(zhì)纖維化更是DN進(jìn)展為腎衰竭的主要因素。由于高糖等因素刺激導(dǎo)致TGF-β、CTGF、MCP-1、HGF、PDGF等多種細(xì)胞因子異常分泌，直接或間接促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Ⅰ型、Ⅳ型膠原和FN的合成，促進(jìn)ECM堆積；并且細(xì)胞因子間的失衡使間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)固有細(xì)胞增殖、ECM積聚。由于細(xì)胞因子形成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)而使該功能放大，因此細(xì)胞因子在DN發(fā)病機(jī)制中具有重要功能。因此，尋求恢復(fù)細(xì)胞因子間平衡、阻止細(xì)胞因子失衡而繼發(fā)腎間質(zhì)纖維化的手段，將成為今后防止DN持續(xù)進(jìn)展的新途徑。

【參考文獻(xiàn)

1YangJ,DaiC,LiuY.HepatocytegrowthfactorgenetherapyandangiotensinⅡblockadesynergisticallyattenuaterenalinterstitialfibrosisinmice.JAmSocNephrol,2002,13摘要:2464-2477.

2王瑞英，姚敏，王綿，等.2型糖尿病模型大鼠腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)及和腎功能的關(guān)系.中國(guó)老年學(xué)雜志，2005，25摘要：549-551.

3NangakuM.Mechanismsoftubulointerstitialinjuryinthekidney摘要:final-commonpathwaystoendstagerenalfailure.InternMed,2004,43摘要:9-17.

4MarkE.Williams.DiabeticNephropathy摘要:TheProteinuriaHypothesis.AmJNephrol,2005,25摘要:77-94.

5NicoleSH,DavidAA.Regulationoftightjunctionsandlossofbarrierfunctioninpathophysiology.BiochemistryandCellBiologyInt,2004,36摘要:1206-1237.

6FraserD,BruskillN,ItoT,etal.Long-termexposureofproximaltubularepithelialcellstoglucoseinducestransforminggrowthfactor-β1synthesisviaanautocrinePDGFloop.AmericanJournalofPathology,2003,163摘要:2565-2574.

7KamS,vanderGeestRN,VerhagenNA,etal.SecretionofcollagentypeIVbyhumanrenalfibroblastsisincreasedbyhighglucoseviaaTGF-TGF-β-independentpathway.NephrolDiaTransplant,2004,19摘要:1694-1701.

8LiJH,ZhuHJ,HuangXR,etal.Smad7inhibitsfibroticeffectlfTGF-betaonrenaltubularepithelialcellsbyblockingsmad2activation.JAmSocNephrol,2002,13摘要:1464-1472.

9HanDC,HoffmanBB,HongSW,etal.TherapywithantisenseTGF-β1oligodeoxynucleotidesreduceskidneyweightandmatrixmRNAindiabeticmice.AmJPhysiolRenalPhysiol,2000,278摘要:628-634.

10ZiyadehFN,HoffmanBB,HanDC,etal.Long-termpreventionofrenalinsufficiency,excessmatrixgeneexpressionandglomerularmesangialmatrixexpressionbytreatmentwithmonoclonalanti-TGF-βantibodyindb/dbdiabeticmice.ProcNatlAcadSciUSA,2000,97摘要:8015-8020.

11TwiggSM,CaoZ,MCLennanSV,etal.Renalconnectivetissuegrowthfactorinductioninexperimentaldiabetesispreventedbyaminoguanidine.Endocrimology,2002,143摘要:4907-4915.

12OkadaH,KikutaT,KobayashiT,etal.Connetivetissuegrowthfactorexpressedintubularepitheliumplaysapivotalroleinrenalfibrogenesis.JAmSocNephrol,2005,16摘要:133-143.

13WangS,DeNichiloM,BrubekerC,etal.Connectivetissuegrowthfactorintubulointerstitialinjuryofdiabeticnephropathy.KidneyInt,2001,60摘要:96-105.

14McLennanSV,WangXY,MorenoV,etal.Connectivetissuegrowthfactormediateshighglucoseeffectsonmatrixdegradationthroughtissueinhibitorofmatrixmetalloproteinadetype1摘要:implicationsfordiabeticnephropathy.Endocrinology,2004,145摘要:5646-5655.

15張春，朱忠華，劉建社，等.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子對(duì)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的調(diào)節(jié)機(jī)制中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，41摘要：2920-2925.

16YokoiH,MukoyamaM,NagaeT,etal.Reductioninconnectivetissuegrowthfactorbyantisensetreatmentamelioratesrenaltubulointerstitialfibrosis.JAmSocNephrol,2004,15摘要:1430-1440.

17KellyDJ,GlbertRE.Aminoguanidineamelioratesoverexpressionofproscleroticgrowthfactorsandcollagendepositioninexperimentaldiabeticnephropathy.JAmSocNephrol,2001,12摘要:2098-2107.

18WangSN,HirschbergR.Growthfactorultrafiltrationinexperimentaldiabeticnephropathycontributestointerstitialfibrosis.AmericanJournalofPhysiologyRenalElectrolytePhysiology,2000,278摘要:554-560.

19WadaT,FuruichiK,SakaiN,etal.Up-regulationofmonocytechemoattractantprotein-1intubulointerstitiallesionsofhumandiabeticnephropathy.KidneyInt,2000,58摘要:1492-1499.

20MoriiT,FujitaH,NaritaT,etal.Associationofmonocytechemoattractantprotein-1withrenaltubulardamageindiabeticnephropathy.JDiabCompl,2003,17摘要:11-15.

21ForteG,MinieriM,CossaP,etal.Hepatocytegrowthfactoreffectsonmesenchymalstemcells摘要:proliferation,migration,anddifferention.Stemcells,2006,24摘要:23-33.

22牟姍，張慶怡，倪兆慧，等肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體高糖誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞中的表達(dá)及意義中華腎臟雜志，2002，18摘要：171-174.

23KagawaT,TakemuraG,KosaiK,etal.Hepatocytegrowthfactorgenetherapyslowsdowntheprogressionofdiabeticnephropathyindb/dbmice.NephronPhysiol,2006,102摘要:92-102.

24DaiC,YangJ,BastackyS,etal.Intravenousadministrationofhepatocytegrowthfactorgeneamelioratesdiabeticnephropathyinmice.JAmSocNephrol,2004,15摘要:2637-2647.

25WassefL,KellyDJ,GilbertRE,etal.Epidermalgrowthfactorreceptorinhibitionattenuatesearlykidneyenlargementinexperimentaldiabetes.KidneyInt,2004,66摘要:1805.

26JunaidA,AmaraFM.Osteopontin摘要:correlationwithinterstitialfibrosisinhumandiabetickidneyandPI3-kinase-mediatedenhancementofexpressionbyglucoseinhumanproximaltubularepithelialcells.Histopathology,2004,44摘要:136-146.

27SodhiCP,PhadkeSA,BatlleD,etal.Hypoxiaandhighglucosecauseexaggeratedmesangialcellgrowthandcollagensynthesis摘要:roleofosteopontin.AmPhysiolRenalPhysiol,2001,280摘要:667-674.