導(dǎo)語：糖尿病慢性發(fā)癥分析論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

論文關(guān)鍵詞：糖尿病；糖尿病腎?。惶悄虿⌒呐K病；糖尿視網(wǎng)膜病變；糖尿病神經(jīng)病變

論文摘要：細(xì)胞凋亡是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制之一。糖尿病腎病(DN)、糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病神經(jīng)病變等多種DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。其中凋亡相關(guān)基因BCL-2、Bax、Fas、BCL-XL、Pax-3及一些胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等可能對組織細(xì)胞的凋亡進(jìn)行調(diào)控。

糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，細(xì)胞凋亡是近年來關(guān)注的又一熱點(diǎn)。由糖尿病引起的細(xì)胞凋亡有3種途徑：一是有線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性細(xì)胞凋亡激活途徑，二是由死亡配體和死亡受體結(jié)合的外源性細(xì)胞凋亡激活途徑，三是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡激活途徑。本文對糖尿病腎病(Diabeticnephropathy，DN)、糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabeticretinopatthy，DR)、糖尿病神經(jīng)病變等多種糖尿病(DM)慢性并發(fā)癥與細(xì)胞凋亡的關(guān)系進(jìn)行闡述，以期為中醫(yī)藥措施的干預(yù)治療提供參考。

1細(xì)胞凋亡與糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)是DM的主要慢性并發(fā)癥之一，超過了30%的終末期腎功能衰竭是由糖尿病腎病所致。腎小管上皮細(xì)胞在高血糖狀態(tài)下，抗凋亡基因BcL-2、BcL-x表達(dá)降低，而促凋亡基因Bax表達(dá)增加，從而使細(xì)胞凋亡數(shù)目增加，故認(rèn)為DM高血糖狀態(tài)下的代謝紊亂改變了凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，使細(xì)胞凋亡增加是發(fā)生DN的原因之一。近來的研究證實(shí)腎小球內(nèi)足細(xì)胞的缺失是早期DN的特點(diǎn)，此特點(diǎn)也就決定了DN是一個逐漸加重的過程。那么在DN早期是什么原因引起了腎小球內(nèi)足細(xì)胞的缺失呢?在1型DM(Ins2AkitaAkitamice)和2型DM(Leprdb/dbdb/dbmice)大鼠在高血糖狀態(tài)下足細(xì)胞的凋亡顯著增加。由葡萄糖誘導(dǎo)的活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)產(chǎn)物在體內(nèi)及體外均激發(fā)了足細(xì)胞的凋亡和衰竭。這一結(jié)果暗示足細(xì)胞的凋亡和衰竭代表了1型DM和2型DM大鼠糖尿病腎病的一個新的早期的病理機(jī)制。首次證明過氧化物酶體增生物激活受體PPARa是核受體家族配體基因的一個成員，其可使過氧化物酶體增殖，這種增殖可在腎臟顯著的表達(dá)，并且在脂質(zhì)代謝和血糖內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起了很重要的作用。通過使用已敲除PPARa的大鼠及體外培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞，證實(shí)PPARa在DN發(fā)病機(jī)制中的作用，發(fā)現(xiàn)PPARa的不足，加速了DN的進(jìn)展，這是因?yàn)镻PARa的不足引起了甘油三酯的濃度、循環(huán)游離脂肪酸、炎癥反應(yīng)及胞外基質(zhì)形成增加、腎小球的凋亡所致。提示促PPARa藥物可以作為治療1型糖尿病腎病的一個有效措施。研究發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的長期抑制阻止了腎小球足細(xì)胞的凋亡，改善了足細(xì)胞功能的衰竭、腎小球系膜間質(zhì)的增厚及單側(cè)喪失排泄能力(VAE)(indb/dbmice)。另外足細(xì)胞的凋亡程度與尿蛋白漏出量相一致，并且足細(xì)胞的凋亡先于足細(xì)胞的丟失(inAkita減少37%，db/db減少27%)[1-2]。

2細(xì)胞凋亡與糖尿病心肌病

成年大鼠的心肌細(xì)胞對升高的血糖濃度和飽和的十六烷酸(軟脂酸)是敏感的。十六烷酸通過重新形成神經(jīng)酰胺的結(jié)構(gòu)和激活線粒體凋亡通路而誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。高血糖和軟脂酸促進(jìn)了肌纖維組織和肌原纖維節(jié)的混亂，就象在心衰性心肌病中看到的那樣。因此高糖和脂毒性在DM心肌細(xì)胞凋亡中起到了關(guān)鍵性作用。高血糖直接誘發(fā)了細(xì)胞凋亡，高血糖所引起的心肌細(xì)胞的凋亡至少部分是通過ROS(Reactiveoxygenspecies)刺激了細(xì)胞色素C激活caspase-3通路而形成的[3-4]。

3細(xì)胞凋亡與糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR的發(fā)生發(fā)展與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有著密切的聯(lián)系。

凋亡相關(guān)基因BCL-2和Bax在早期DM大鼠視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)隨病程的進(jìn)展逐漸增強(qiáng)，二者在糖尿病視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡中起到重要作用。AR(AlclseRecluctase)在早期DR發(fā)病機(jī)制中起著主要作用，引起了一系列視網(wǎng)膜損害，包括周細(xì)胞(pericytes，PCs)丟失，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡，神經(jīng)膠質(zhì)再激活以及新血管形成等。周細(xì)胞的凋亡是DR的早期事件。PCs的凋亡被認(rèn)為是持續(xù)高血糖的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)在高糖狀態(tài)下培養(yǎng)周細(xì)胞7天，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡顯著。為進(jìn)一步檢查軟脂酸濃度的升高對DR細(xì)胞凋亡的影響，有人用0.4mmol/L軟脂酸培養(yǎng)24h周細(xì)胞，觀察視網(wǎng)膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)軟脂酸誘導(dǎo)的PCs細(xì)胞凋亡與NAD(D)H氧化酶、NF-Kb激活及神經(jīng)酰胺的增多有關(guān)，這些分子之間的更精確的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。

另外DR患者的結(jié)構(gòu)性視網(wǎng)膜胰島素受體(AKt)信號傳導(dǎo)通路逐漸受到損傷，這種變化是通過AKt激酶的激活而引起，并暗示信號傳導(dǎo)通路的喪失多發(fā)生在DR初期階段[5-8]。

4細(xì)胞凋亡與糖尿病神經(jīng)病變

大約50%～80%DM患者都伴有一定的神經(jīng)性疾病，這主要是由于DM所引發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡所致，其中包括大腦中樞神經(jīng)細(xì)胞和外周神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

DM會促進(jìn)大腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，凋亡主要發(fā)生在大腦局部缺血的陰影區(qū)(ischemicpenumbralzone，IPZ)以及大腦中線區(qū)域。糖尿病神經(jīng)病變患者血清中的免疫球蛋白對成神經(jīng)細(xì)胞瘤NIE-115細(xì)胞具有毒性作用，病變以細(xì)胞凋亡的形式發(fā)生，NIE-115細(xì)胞膜中包含F(xiàn)as，糖尿病神經(jīng)病變患者血中包含F(xiàn)as調(diào)節(jié)的凋亡的激活因子，可能參與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。

糖尿病患者背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的數(shù)目顯著增加，認(rèn)為細(xì)胞凋亡同樣發(fā)生于DM周圍神經(jīng)病變中。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DM神經(jīng)病變患者神經(jīng)元細(xì)胞中BCL-2水平顯著下降，而BCL-XL和Bax水平與正常人相比沒有什么顯著變化，同時伴隨著神經(jīng)元細(xì)胞色素C從線粒體向胞質(zhì)的易位。所有這些變化都聯(lián)系著線粒體的功能異常[9-11]。

5其他

糖尿病除了會引發(fā)上述組織細(xì)胞凋亡外，還會引發(fā)外周血細(xì)胞、性腺細(xì)胞、肝細(xì)胞和脾細(xì)胞等組織細(xì)胞的凋亡。把肝細(xì)胞和脾細(xì)胞分別培養(yǎng)在正常血糖物質(zhì)的量濃度(5.5mmol/L)和高血糖物質(zhì)的量濃度(25mmol/L)培養(yǎng)液中96h后進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在高濃度葡萄糖培養(yǎng)液中的肝細(xì)胞和脾細(xì)胞凋亡顯著增加，同時BCL-2基因及與其相關(guān)的BCL-x基因的表達(dá)明顯下降，引發(fā)肝和脾組織的病變。細(xì)胞凋亡也是胚胎形成的一個重要調(diào)節(jié)機(jī)制，某些凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)發(fā)生變化可導(dǎo)致先天性畸形或其他病理狀態(tài)[12-13]。

總之，細(xì)胞凋亡在糖尿病慢性并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用，但其機(jī)制未完全闡明，凋亡相關(guān)基因BCL-2、Bax、Fas、BCL-XL、Pax-3及一些胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等可能對組織細(xì)胞的凋亡進(jìn)行調(diào)控。但其研究大多只限于動物實(shí)驗(yàn)階段，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1]KatalinSusztak，AmandaC，Raff.Glucose-InducedReactiveOxygenSpeciesCauseApoptosisofPodocytesandpodocyteDepletionattheonsetofDiabticNephropathy[J].Diabetes，2006，55：225-233.

[2]CheolWheePark，Hyeongwookkim.AccelerateDiabeticNephropathyinMiceLackingtheperoxisomeproliferator-ActivatedReceptora[J].Diabetes，2006，55：885-893.

[3]DanidaDyntar，monikaEppenberger-Eberhardt.GlucoseandPalmiticAcidinduceDegenerationofMyofibrilsandModulateApoptosisinRatAdultcardiomyocytes[J].Diabetes，2001，50：2105-2113.

[4]Lucai，WeiLi.Hyperglycemia-InducedApoptosisinMouseMyocardium[J].Diabetes，2002，51：1938-1948.

[5]LiuXZ，XiaoH.Expressionofapoptosis-relatedgenesBcl2andbaxintheretinasofearlydiabeticrats[J].ChieseJournalofRehabilitation(Eng)，2003，7：24-27.

[6]AlvinKHCheung，maggieKLFung.AldoseReductaseDeficiencypreventsDiabetes-inducedBlood-RetinalBarriarBreakdown，Apoptosis，andglialReactivationintheRetinaofdb/dbMice[J].Diabetes，2005，54：3119-3125.

[7]JoseMCacicedo，SununBenjachareowong.Palmitate-InducedApoptosisinCulturedBovineRetinalPericytes[J].Diabetes，2005，54：1838-1845.

[8]ChadENReiter，XiahuaWu.DiabetesReducesBasalRetinalInsulinReceptorSignaling[J].Diabetes，2006，55：1148-1156.

[9]WANGGX，LIGR.Characterizationofneuronalcelldeathinnormalanddiabeticratsfollowingexperimentalfocalcerebralischemia[J].Lifesciemles，2001，69：2801-2810.

[10]PittengeGL，LiuD.TheapoptoticdeathofneuroblastmacellscausedbyserumfrompatientswithInsulindependentdiabetesandneuropathymaybeFas-mediated[J].JNeuroimmunol，1997，76：153-160.

[11]ShanthiScriniva-san，MartinStevens.DiabeticperipheralneuropathyEvidenceforApoptosisandAssociatedMitochondrialDysfunction[J].Diabetes，2000，49：1932-1938.

[12]BahjatFR，DharnidharkaVR.ReducedsusceptibilityofnonobesediabeticmicetoTNF-aandD-galactosamine-mediatedhepatocellularapoptosisandlethality[J].ChemicalImmunology，2000，165：6559-6567.

[13]FineEL，HoralM.Evidencethatelevatedglucosecausesalteredgeneexpression，apoptosis，andneuraltubedefectsinamousemodelofdiabeticpregnancy[J].Diabetes，1999，48：2454-2462.