導(dǎo)語：細胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【論文關(guān)鍵詞】細胞凋亡；信號傳導(dǎo)

【論文摘要】凋亡是細胞的主動死亡過程，此過程涉及一系列基因的激活表達和調(diào)控。在細胞的正常發(fā)育過程中，約有半數(shù)細胞通過凋亡途徑被清除。由于細胞凋亡在胚胎發(fā)育、新舊細胞更替、免疫反應(yīng)終止、腫瘤發(fā)生和自發(fā)抑制，以及許多免疫性、神經(jīng)退行性疾病和衰老等方面均發(fā)揮重要作用，闡明細胞凋亡的發(fā)生及其調(diào)控機制將對相關(guān)疾病的治療展示光明的前景。本文就細胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究及其最新進展作一綜述。

細胞凋亡主要通過受體介導(dǎo)的信號途徑誘導(dǎo)細胞凋亡因子或刺激因素通過第二信使系統(tǒng)傳遞信號，信號傳遞途徑?jīng)Q定了細胞的命運。本文嘗試從細胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑角度來對其機制做一概述。

1死亡受體信號通路

死亡受體配體主要通過以半胱氨酸蛋白酶下幾個方面啟動信號傳導(dǎo)：受體齊聚、特殊銜接蛋白募集和caspase級聯(lián)活化。

以Fas/FasL為例：Fas是一種跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結(jié)合可以啟動凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細胞凋亡。其活化包括以下步驟：首先配體誘導(dǎo)受體三聚體化，然后在細胞膜上形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物，這個復(fù)合物中包括帶有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白FADD[2]。Fas又稱CD95，是由325個氨基酸組成的受體分子，F(xiàn)as一旦和配體FasL結(jié)合，可通過Fas分子啟動致死性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細胞一系列特征性變化，使細胞死亡。Fas作為一種普遍表達的受體分子，可出現(xiàn)于多種細胞表面，但FasL的表達卻有其特點，通常只出現(xiàn)于活化的T細胞和NK細胞，因而已被活化的殺傷性免疫細胞往往能夠最有效地以凋亡途徑置靶細胞于死地。Fas分子胞內(nèi)段帶有特殊的死亡結(jié)構(gòu)域。三聚化的Fas和FasL結(jié)合后，使三個Fas分子的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白FADD[3]。FADD是死亡信號轉(zhuǎn)錄中的一個連接蛋白，它由兩部分組成：C端（DD結(jié)構(gòu)域）和N端（DED）部分。DD結(jié)構(gòu)域負責和Fas分子胞內(nèi)段上的DD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，該蛋白再以DED連接另一個帶有DED的后續(xù)成分，由此引起N段DED隨即與無活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）酶原發(fā)生同嗜性交聯(lián)，聚合多個caspase-8的分子，caspase-8分子遂由單鏈酶原轉(zhuǎn)成有活性的雙鏈蛋白，進而引起隨后的級聯(lián)反應(yīng)，活化caspase-8通過兩個平行級聯(lián)刺激細胞凋亡：直接切割和活化caspase-3；切割Bid（Bcl-2家族蛋白），截型Bid（tBid）移位至線粒體，誘導(dǎo)細胞色素C釋放，從而活化caspase-9和caspase-3，作為酶原而被激活，引起下面的級聯(lián)反應(yīng)，細胞發(fā)生凋亡[4]。TNF誘導(dǎo)的細胞凋亡途徑與此類似[5]。TNF和DR-3L能夠傳導(dǎo)促凋亡和抗凋亡信號。TNFR和DR3通過接頭蛋白TRADD和活化caspase-8加速細胞凋亡。另一方面，活化NF-κB和誘導(dǎo)存活基因（IAP）的一種接頭蛋白復(fù)合物（包括RIP）可抑制細胞凋亡。通過Apo2L誘導(dǎo)細胞凋亡需要caspase活性，但是否需要接頭蛋白參與尚不清楚。

2線粒體信號通路

線粒體改變引起細胞凋亡已知有三種機制：①電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生的破壞；②釋放激發(fā)caspase家族的蛋白，如細胞色素C；③改變細胞氧化還原潛能。能促進線粒體功能障礙的因素很多，包括各種有害刺激和信號傳遞過程，其中某些配體/受體相互作用最為重要。配體與靶細胞表面受體相結(jié)合，導(dǎo)致復(fù)雜的多蛋白復(fù)合物形成，即將凋亡信號傳遞給效應(yīng)蛋白酶FLICE，F(xiàn)LICE與caspase-8相互反應(yīng)，可激活caspase-8，caspase-8激活后就通過某些不明的機制引發(fā)線粒體功能障礙[6]。

線粒體功能障礙導(dǎo)致細胞色素C釋放，細胞色素C從線粒體釋放是細胞凋亡的關(guān)鍵步驟，釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡激活因子1結(jié)合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結(jié)合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，caspase-3又激活DNA斷裂因子，導(dǎo)致靜息狀態(tài)的核酸內(nèi)切酶激活，最終引起DNA斷裂[7-8]。從線粒體功能障礙到DNA斷裂，是細胞凋亡生化途徑的共同途徑。由于各caspase可相互激活，所以caspase蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致細胞凋亡結(jié)構(gòu)改變的主要環(huán)節(jié)。線粒體功能障礙在細胞凋亡發(fā)生機制中起關(guān)鍵作用。

3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號通路

這一信號傳導(dǎo)通路包括非折疊蛋白反應(yīng)和鈣離子起始信號等機制，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可特異性激活caspase-12，caspase-12裂解caspase-3等下游效應(yīng)蛋白酶，最終導(dǎo)致細胞凋亡。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)細胞凋亡是不同于受體介導(dǎo)或線粒體介導(dǎo)DNA損傷的另一種新的細胞凋亡途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細胞凋亡相聯(lián)系表現(xiàn)在兩個方面：一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca2+的調(diào)控，二是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)最重要的蛋白質(zhì)合成折疊的場所，同時也是細胞內(nèi)Ca2+的主要儲存庫，它包含有鈣調(diào)節(jié)分子伴侶，后者在糖基化蛋白質(zhì)和非糖基化蛋白質(zhì)的正確折疊中起重要作用；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)還包含有凋亡蛋白(如caspase-12，Bap31和Bcl-2)。鈣調(diào)節(jié)分子伴侶凋亡蛋白決定了細胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡的敏感性。相對高濃度的Ca2+一方面可以激活胞質(zhì)中的鈣依賴性蛋白酶,另一方面可以作用于線粒體，影響其通透性的改變，進而促進凋亡。位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的抑凋亡蛋白Bcl-2則可以調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的游離Ca2+濃度，使胞質(zhì)中的Ca2+維持在合適的中等濃度水平，從而起到抑制凋亡的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯誤折疊蛋白質(zhì)聚集就會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶基因表達激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊反應(yīng)(UPR)機制包括定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的轉(zhuǎn)錄因子ATF6激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜激酶IREI的聚集并抑制另一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜激酶PERK的表達，進一步使錯誤折疊蛋白質(zhì)降解。當未折疊蛋白質(zhì)過度聚集變成有毒性時就會觸發(fā)細胞凋亡。信號主要通過caspase-12下傳。Bap31可能通過Ca2+介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體前凋亡信號交流，從而聚集caspase-12和鈣聯(lián)結(jié)蛋白calnexin。

4結(jié)語

細胞凋亡是有核細胞死亡的生理性通道，通過凋亡清除不必要的、損傷的或病毒感染的細胞，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。細胞凋亡的失調(diào)被認為在自身免疫性疾病、病毒感染、AIDS、心血管疾病、骨質(zhì)硫松癥、老化、腫瘤形成、神經(jīng)退行性疾病(帕金森氏病)中發(fā)揮重要作用。因此，有關(guān)細胞凋亡機制在未來的研究還將進一步深入，所取得的進展將為這些疾病發(fā)病機理的闡述提供理論依據(jù)，也使通過調(diào)節(jié)凋亡過程治療這些疾病成為可能。

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