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篇1

一直以來，學術界對Ethnomusicology有著多種不同的理解和翻譯，有稱“民族音樂學”的，有稱“音樂人類學”的，還有稱“音樂文化學”的。對此，大家在著書立說時往往不加區(qū)分，各取所好，混為一談，竊以為，這種現象在其他學科是比較罕見的。

學科名稱通常反映的是該學科的研究對象、理論基礎、視域范圍和研究方法等。Ethnomusicology多名稱混用的狀況使得大家對該學科的內容、范圍和研究方法等產生了模糊認識。一方面，多數學者將民族音樂學與音樂人類學、音樂文化學等同起來，視為同一學科；另一方面，少數高校同時招收民族音樂學和音樂人類學、音樂文化學等專業(yè)方向的學生，這委實令人頗為費解。那么，民族音樂學與音樂人類學和音樂文化學到底是不是一回事；有什么區(qū)別；有無區(qū)分或統(tǒng)一的必要；如要區(qū)分，又當如何進行？本文主要就這幾個方面問題與業(yè)內同行進行探討。

一、Ethnomusicology的出現及多名稱并存現狀

眾所周知，“Ethnomusicology”一詞源自于荷蘭學者吉卜•孔斯特（Jaap Kunst）的個人創(chuàng)造。1950年，吉卜•孔斯特在阿姆斯特丹出版了他的著作《民族音樂學》，該書將“Ethno”（氏族、種族、民族，或泛指人）與“musicology”（音樂學）進行組合，創(chuàng)造了Ethnomusicology一詞，并得到了西方學者的普遍認可。毫無疑問，“Ethnomusicology”的中文譯名當為“民族音樂學”（也有人譯為“人類音樂學”）。但由于音樂界對是否該用“Ethnomusicology”這個詞本身就存在很大爭議，致使大家在對該學科的認識上存在著分歧。

早在20世紀80年代以前，音樂界就出現了Vergleichende Musikwikwissenschaft（比較音樂學）、musical folklore（音樂民俗學）、Anthropology musicology（音樂人類學）、Cultural musicology（文化音樂學）等諸多名稱。然而隨著該學科研究領域的不斷拓展，研究內容變得更為寬泛，學科命名也就變得越來越復雜。如何準確地界定該學科名稱，成了當前世界音樂領域的一大難題。在當今中國就有民族音樂學、音樂文化學、音樂人類學、中國音樂學等多個名稱。

回顧歷史，中國最早接觸、學習、研究民族音樂學的是王光祈先生，其時為“比較音樂學”。自上世紀20年代王光祈先生率先將“比較音樂學”引入中國，到1980年“南京會議”①中國“民族音樂學”的確立，國內學者對Ethnomusicology的學科名稱一直存在著較大爭議，至今沒有統(tǒng)一。

在我國最早將Ethnomusicology一詞譯為“民族音樂學”的是上海音樂學院的羅傳開先生。“南京會議”之后，這一名稱逐漸為國內大多數學者所接受，并流傳開來。如，伍國棟將其論著定名為“民族音樂學概論”，杜亞雄有本書叫《20世紀民族音樂學在中國的發(fā)展》。但這一名稱受到了西方和中國相當一批學者的反對。管建華經常使用的是音樂人類學，出版有《音樂人類學導引》、《音樂人類學的視界――全球文化視野的音樂研究》等，并將音樂人類學與音樂教育結合起來進行研究；持相同觀點的還有楊沐，楊沐在《漫談音樂人類學的定義與范疇》一文中明確將“‘音樂人類學’作為本學科的中文名稱”②。而蒲亨建等人使用的是“音樂文化學”。同時，蒲亨建認為，民族音樂學，音樂人類學和音樂文化學等“均名異而實同”③，這在一定程度上代表著當前中國音樂理論界的普遍看法。

從近20多年國內外情況來看，西方學者對Ethnomusicology的學科命名和界定似乎已不感興趣，他們將研究重點更多地指向借鑒、吸收其他學科的概念、理論與方法，努力拓展研究的方向、范圍和課題，以適應該學科的發(fā)展需要。同時，國內學者在經過一段時間爭辯之后，或淡而忘之，或倦而厭之，很多人都覺得該學科發(fā)展得實在太快，所有爭論都不會有什么結果，以致避而不談了。

二、Ethnomusicology歷史演變及其受東西方文化差異的影響

關于Ethnomusicology歷史演變過程很多論著（文）均有記載，在這里我不想多說。我想講的是這樣一個事實：任何一件事物都不是一成不變的，Ethnomusicology也是這樣。隨著研究內容、范圍、方法的不斷拓展，該學科已與其本體漸行漸遠。在與不同學科進行“聯姻”的過程中，Ethnomusicology已經逐漸脫離其“母體”，孕育出了許多新的不同學科。在今天之中國，該學科目前已從單一的民族音樂理論研究，延伸到學科方法論、音樂民族志、音樂文化區(qū)劃、跨文化比較研究、中國域外傳統(tǒng)音樂文化、城市民族音樂學以及計算機輔助民族音樂學研究等眾多領域。學科研究內容的不斷擴大，使Ethnomusicology早已突破了原來留予的狹小空間，擴展到一個新的研究層面。

在Ethnomusicology的歷史演變過程中，東西方的文化差異起著決定性作用。

我們都知道，音樂是人類所特有的一種文化現象，音樂成為人類生活不可或缺的組成部分的主要根源是人類文化，不同的文化必然會產生不同的音樂。陶瑪（美）在《文化變遷中音樂的純潔性》一文中就指出，音樂事實上可以將其描述為一種“非言語的交流方式并由該文化的成員們所實踐，它是宗教、語言和生活方式所勾畫的一種文化”。

東西方由于其歷史發(fā)展和文化背景的不同，使得它們在風俗習慣、、思維方式、道德觀、價值觀等方面存在很大的差異。民族音樂學起源于歐洲，承載著西方文化特性，深受西方思維習慣、研究方法、歷史進程和文化傳統(tǒng)等的影響?；仡櫄v史，民族音樂學的前身比較音樂學，是與西方文化侵略和對“歐洲文化中心論”的批評相伴而生的。在研究視角上，它將音樂與文化割離開來，進行物理的而非文化的研究，體現了西方人具體而微的分析型思維習慣。“民族音樂學”取代“比較音樂學”的事實背后是東方文化的綜合型思維模式。由于東方文化的整體性特性，東方文化中的音樂與生活融為一體，使西方學者在對東方的音樂進行理解時出現了障礙，漸而將研究視角探向了產生音樂的環(huán)境和文化。

就民族音樂學在中國的發(fā)展狀況來說，我們也不難從中看出一些端倪。比較音樂學被王光祈先生傳入中國以后，由于該學科當時只對“音樂本體”進行研究，忽視了音樂與環(huán)境之間的相互關系，這種片面性的思維方式與東方人綜合型模式是有沖突的，或者說，不符合東方人的思維習慣。筆者認為，這可能也是比較音樂學未能在中國發(fā)展起來的重要原因之一。相反，民族音樂學對“音樂”與“文化”普遍關注的綜合特性與東方文化在本質上是一致的，很快受到了國內學者的普遍響應。在近20多年的學術討論和研究實踐過程中，中國民族音樂學研究一直秉承中國傳統(tǒng)音樂理論，在翻譯、借鑒西方比較音樂學和民族音樂學成果的基礎上，努力構建本民族音樂學理論體系，先后出版了一批有影響的民族音樂學專著、譯著和論文，逐漸形成了有別于國外民族音樂學的獨特風貌。

既然民族學、人類學和文化學的研究目的和方法有著嚴格的區(qū)別，那么以這三門學科為基礎的民族音樂學、音樂人類學和音樂文化學也理應當是有所區(qū)分的。

此外，我們還應當看到，西方一些學者在使用和理解Ethnomusicology一詞時其實是有所區(qū)分的，他們通常將側重于對音樂本體研究的稱為“民族音樂學”，側重于人類學研究的稱為“音樂人類學”，而將側重于音樂所處文化環(huán)境研究的稱為“音樂文化學”，并不像國內音樂理論界那樣混為一談。

四、結論

我國的民族音樂學、音樂人類學和音樂文化學均源自于Ethnomusicology，這是無可爭議的，但由于研究者的不同知識背景，該學科的研究逐漸邁向了不同的學科領域，其研究目的、研究對象和研究方法已發(fā)生了很大變化。因此，在翻譯英文文獻時，應當根據其研究內容、目的、方法等的不同翻譯成不同的名稱，而不應統(tǒng)一譯為某個中文名稱；而在撰寫中文論著（文）時，則應當脫離Ethnomusicology的本義，根據論著（文）的內容來合理確定名稱。如果硬要讓我從中作唯一選擇的話，由于文化的多維和復雜特性，我個人認為采用“音樂文化學”這個詞可能更為確切。

參考文獻

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[7]蒲亨建.《對我國音樂文化學研究現狀的初步思考》[J].北京：《中央音樂學院學報》，2005(4):p95―p98.

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[10]楊沐.《漫談音樂人類學的定義與范疇》[J].北京：《音樂研究》，2000，(3)：p81―p87.

①1980年，由民族音樂學家沈洽、高厚永、趙后起、杜亞雄等人組織策劃，在南京藝術學院舉辦了“全國民族音樂學學術討論會”。會議首次采用“民族音樂學”這一國際性學科概念。音樂界一般習慣地將這次會議簡稱為“南京會議”．

②楊沐．《漫談音樂人類學的定義與范疇》[J]．音樂研究，2000(3)，p81―p87．

③蒲亨建．《對我國音樂文化學研究現狀的初步思考》[J]．北京:《中央音樂學院學報》，2005（）：5―p98．

④伍國棟．《民族音樂學概論》[M]．北京:人民音樂出版社，1997．3，P14．

⑤趙宋光．《音樂文化的分區(qū)各層構成描述:關于音樂文化學學科建設的目標、方法、步驟的若干建議》[A]．趙宋光文集[C]．廣州:花城出版社，2001．

⑥宋祥瑞．《中國民族音樂學研究的歷史與問題》[J]．武漢:《黃鐘》，2001(2):p3－p12．

篇2

藥物基因組學是伴隨人類基因組學研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關系的學科。

基因多態(tài)性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在?；蚨鄳B(tài)性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響物的作用。

基因多態(tài)性對藥代動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面。與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多?；蚨鄳B(tài)性對藥效動力學的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態(tài)性使個體對藥物敏感性發(fā)生差異。

苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現為用藥后鎮(zhèn)靜時間的延長。

吸入與基因多態(tài)性：RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應。

神經肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發(fā)現該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關。

鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態(tài)性是A118G和G2172T?？纱蚝颓R多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。

局部與基因多態(tài)性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。

一直以來麻醉科醫(yī)生較其它專業(yè)的醫(yī)療人員更能意識到不同個體對藥物的反應存在差異。的藥物基因組學研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。

能夠準確預測病人對麻醉及鎮(zhèn)痛藥物的反應，一直是廣大麻醉科醫(yī)生追求的目標之一。若能了解藥物基因組學的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據病人的不同基因組學特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應的目的。本文對藥物基因組學的基本概念和常用的藥物基因組學研究進展進行綜述。

一、概述

二十世紀60年代對臨床麻醉過程中應用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發(fā)卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學（Pharmacogenetics）的形成和發(fā)展,可以說這門學科最早的研究就是從麻醉學開始的。

藥物基因組學(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應，并由此開發(fā)新的藥物和用藥方法的科學。

1959年Vogel提出了“藥物遺傳學”,1997年Marshall提出“藥物基因組學”。藥物基因組學是藥物遺傳學的延伸和發(fā)展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應關系的學科。但藥物遺傳學主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳學標志，藥物代謝靶受體或疾病發(fā)生鏈上諸多環(huán)節(jié)，所以研究領域更為廣泛[1,2,3]。

二、基本概念

1．分子生物學基本概念

基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態(tài)性常可互換使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發(fā)生的變異，而多態(tài)性是高于1%的群體發(fā)生的變異。

2．基因多態(tài)性的命名法：

(1)數字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。

(2)對于單個基因密碼子導致氨基酸轉換的多態(tài)性編碼也可以用相互轉換的氨基酸的來標記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態(tài)性Asp70Gly是指此蛋白質中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、藥物基因組學的研究內容

基因多態(tài)性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態(tài)性的相關性[1,2,3]。

基因多態(tài)性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。

（一）基因多態(tài)性對藥物代謝動力學的影響

基因多態(tài)性對藥物代謝動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面[3,4,5,6]。

1、藥物代謝酶

與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。

（1）細胞色素P-450（CYP45O）

物絕大部分在肝臟進行生物轉化，參與反應的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細胞色素P450的氧化酶系統(tǒng)，其主要成分是細胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復雜，受基因多態(tài)性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應CYP45O基因超家族內的進化關系的統(tǒng)一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標阿拉伯數字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯數字，如CYP

2D6。

（2）丁酰膽堿酯酶

麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續(xù)時間在個體間出現顯著差異。

2、藥物轉運蛋白的多態(tài)性

轉運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉運，包括一些止吐藥、鎮(zhèn)痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數種SNPs已經被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。

（二）基因多態(tài)性對藥物效應動力學的影響

物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態(tài)性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產生不同的藥物效應和毒性反應[7,8]。

1、藍尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）

藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發(fā)性吸入和琥珀酰膽堿的觸發(fā)下可以出現骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，以至導致患者死亡。

2、阿片受體

μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態(tài)性在啟動子、內含子和編碼區(qū)均有發(fā)生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結合而產生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應也有差異，對阿片藥物的反應也不同。

3、GABAA和NMDA受體

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質門控離子通道，能夠調節(jié)多種物的效應。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態(tài)性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關，但尚未見與物敏感性有關的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態(tài)性也有報道，但尚未發(fā)現與之相關的疾病。

（三）基因多態(tài)性對其它調節(jié)因子的影響

有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學，但其編碼基因的多態(tài)性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態(tài)性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應。鮮紅色頭發(fā)的出現幾乎都是黑皮質素-1受體（MC1R）基因突變的結果。MC1R基因敲除的老鼠對的需求量增加。先天紅發(fā)婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。

四、苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性

大多數苯二氮卓類藥經肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。

地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細胞色素CYP2C19的G681A多態(tài)性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現為地西泮用藥后鎮(zhèn)靜或意識消失的時間延長[9,10]。

五、吸入與基因多態(tài)性

到目前為止，吸入的藥物基因組學研究主要集中于尋找引起藥物副反應的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學研究發(fā)現RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關。

與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應，但其發(fā)生機制還不十分清楚[7,11]。

六、神經肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性

神經肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發(fā)現該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發(fā)生點突變而導致一個氨基酸的改變，與應用肌松劑后長時間窒息有關。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性雜合子(單個等位基因)表達，會導致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應用多聚酶鏈反應（PCR）方法，16例發(fā)生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應用可以縮短術后恢復時間和降低醫(yī)療費用[6,12]。

七、鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性

μ-阿片受體是臨床應用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮(zhèn)痛效力減弱。另一種阿片相關效應—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態(tài)性還可影響阿片類藥物的代謝。

阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6?？纱蛲ㄟ^CYP2D6轉化為它的活性代謝產物－嗎啡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發(fā)現，CYP2D6等位基因表達的數量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關，說明其代謝速度受CYP2D6多態(tài)性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發(fā)揮重要作用。

有報道顯示兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質，也是痛覺傳導通路上腎上腺素能和多巴胺能神經的調控因子。研究證實Val158MetCOMT基因多態(tài)性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態(tài)性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內源性腦啡肽水平降低[13～16]。

八、局部與基因多態(tài)性

羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應體，主要經肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發(fā)現CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發(fā)現日本人中CYP1A2基因存在6種導致氨基酸替換的SNPs。這些發(fā)現可能對藥物代謝動力學的研究、個體化用藥具有重要意義[17,18,19]。

九、總結與

展望

篇3

[基金項目] 國家自然科學基金面上項目（30873291，81273816）

[通信作者] *李勁平，副教授，碩士生導師，主要從事中藥防治老年病研究，Tel：（0731）82650340，E-mail：

[摘要] 該文提出了多維組學新概念，指出多維組學是研究中藥復方藥效物質基礎與機制研究的恰當方法。以壯骨止痛膠囊抗實驗性絕經后骨質疏松作用為例，從中藥化學組學、基因轉錄組學、蛋白質組學等三維組學角度，較系統(tǒng)地闡明了壯骨止痛膠囊防治絕經后骨質疏松的藥效物質與作用機制，同時，創(chuàng)造性地設計了一個三維表格直觀地展現三維組學研究結果。該研究為中藥復方藥效物質和作用機制研究提供了一種新的思考方式和解決方案。

[關鍵詞] 多維組學；中藥復方；物質基礎；機制研究；壯骨止痛膠囊

自然科學發(fā)展到20世紀末，隨著人類基因組計劃（HGP）的實施和完成，一種宏觀的、系統(tǒng)的研究思維和研究方法涌現出來了，這就是各類組學（omics）技術。它們包括基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝物組學、細胞因子組學等，同時在中藥化學與藥效學研究中出現了中藥化學組學新概念。各類組學技術的出現，對于加速疾病的病理機制和藥物作用機制研究進程起了巨大推動作用。

中藥的藥效物質和作用機制研究是中藥現代化的重要研究內容，但是，由于中藥固有的多成分、多靶點、多效應、多環(huán)節(jié)作用特點，使得中藥藥效物質和作用機制研究面臨非常大的挑戰(zhàn)?，F在大多數學者從中藥的某一成分或某一作用的角度進行研究，雖然也取得了一些成果，但離真正闡明中藥藥效物質和作用機制相距甚遠。為探索一種新型的、適用于復方中藥藥效物質和作用機制研究的新思路，本課題組以多維組學（multidimensional omics）探討壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松癥的藥效物質和作用機制，取得了預期的研究成果。

1 多維組學的概念

多維組學（multidimensional omics）是指綜合應用多種組學方法，通過分析各類組學研究結果之間的內在關系，從多個維度闡明疾病或藥物的作用機制。單個組學是一種小系統(tǒng)思維，而多維組學是一種大系統(tǒng)思維，多維組學比單個組學更適合于中藥藥效物質和作用機制研究?？捎糜谥兴幾饔脵C制研究的多維組學包括中藥化學組學、基因轉錄組學、蛋白質組學和代謝物組學等。

2 中藥復方研究的基本科學問題

多成分、多途徑、多靶點、多效性是中藥復方的作用特點，中藥復方藥理研究必需揭開2個黑箱才能真正闡明了中藥的藥理作用機制。

第1個黑箱是中藥復方的藥效成分是什么？長期以來，進行中藥復方藥理研究時對這方面的研究報道非常少，而大量的文獻報道集中在中藥復方化學成分研究，而和復方藥理幾乎沒有聯系。沒有闡明藥效物質的中藥藥理不能成為完整意義上的藥理研究。上述現象的出現可能與認識上的誤區(qū)有關，重視中藥對機體的病理生理過程的調節(jié)，而輕視產生這種調節(jié)作用的物質基礎研究，同時也可能與研究者的知識背景有關系。目前存在2種解決方法：①先從中藥中分離化學單體，再通過藥效實驗確認其藥效，這種方法在前期分離化學單體方面存在非常大的盲目性；②從化學生物學出發(fā)，先篩選復方的有效部位群，然后用高效活性篩選方法篩到一些潛在藥效成分，再通過藥效實驗確認其藥效，這種方法的盲目性大大降低，針對性大大提高。通過學者們的努力，目前已初步建立了一些“中藥化學組學”研究方法如活性導向分離方法[1]、高通量篩選方法[2]、血清藥化學法[3]、腸內菌代謝法[4]、腸吸收法[5]、生物色譜法[6-7]、代謝物組學法[8]等。

第2個黑箱是中藥復方中含有眾多的效應成分，那么，這些效應成分如何調節(jié)相關疾病的病理生理過程發(fā)揮療效？中藥復方藥效成分的多成分是中藥復方多途徑、多靶點、多效性藥理作用特點的物質基礎。中藥復方多成分、多途徑、多靶點、多效性正好對應疾病的多環(huán)節(jié)、多靶點病理生理特點發(fā)揮作用。中藥復方的這種作用特點正是中藥復方治療許多復雜疾病獲得良效的奧妙所在，但同時也使研究其藥理作用機制時遇到很大困難，面對眾多的藥理指標不知從何處著手研究。因此，必需尋找一種與中藥復方作用特點相適應的研究方法，該類研究方法必需具有前瞻性和高通量等特點。基因轉錄組學、蛋白質組學和代謝物組學等組學則從系統(tǒng)的角度同時對大量基因、蛋白及代謝物進行檢測，屬于一種系統(tǒng)的解決方法，疾病或藥效的任何變化都會在基因組、蛋白質組和代謝物組3個層面表現出來，這幾種組學技術同時具有前瞻性和高通量性質，非常適合用于中藥復方藥理作用機制研究。

綜上所述，中藥復方作用機制研究應包含兩方面的研究，即中藥復方的藥效物質研究和中藥復方藥理作用機制研究。由于中藥復方的復雜非線性作用特點，采用常規(guī)的一維研究方法在研究中遇到很大困難，而采用非線性的“多維組學”研究方法則相對容易。

3 壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松作用的三維組學分析

3.1 壯骨止痛膠囊治療絕經后骨質疏松癥的藥效學基礎 本課題組在古方補骨脂丸基礎上結合多年臨床用藥經驗研制成壯骨止痛膠囊，全方由補骨脂、羊藿、枸杞、骨碎補、牛膝等7味藥物組成，功能補益肝腎、壯骨止痛。經過長期的臨床應用證實其治療絕經后骨質疏松癥有良好的臨床療效，并已獲得國家新藥證書（國藥證字[Z20050125]）。經過一系列動物實驗和臨床實驗表明，壯骨止痛膠囊能顯著提高去卵巢模型大鼠的骨密度，逆轉骨代謝的高轉換狀態(tài)[9]，調節(jié)鈣磷相關激素和細胞因子[10-11]，改善骨的生物力學性能[12]，延緩骨質疏松癥的病理形態(tài)學改變[9，13]，對治療骨質疏松癥有良好的療效。雖然藥效學實驗充分闡明了壯骨止痛膠囊治療絕經后骨質疏松癥的藥效作用，但不清楚壯骨止痛膠囊治療骨質疏松癥的深層次藥理作用機制和藥效物質基礎。

3.2 壯骨止痛膠囊藥效物質基礎分析 從壯骨止痛膠囊的干浸膏開始，分別用極性由小到大的溶劑石油醚、乙酸乙酯、無水乙醇、水依次進行提取，然后利用去卵巢骨質疏松模型大鼠篩選有效部位，結果表明其石油醚部位和無水乙醇部位為壯骨止痛膠囊的有效部位。然后，通過在體清醒大鼠腸襻吸收實驗對無水乙醇部位進行活性成分篩選，通過HPLC比較給藥后1，2，3 h不同時點胃腸道中的剩余藥量，在HPLC圖譜中產生差異的色譜峰即為潛在藥效物質峰。再通過萃取、柱色譜分離等技術分離差異峰物質，經藥效學篩選后將有效成分經過UV，IR，NMR，MS等鑒定結構。結果從無水乙醇部位分離得到羊藿苷、杯莧甾酮、柚皮苷、朝藿定B等有效成分[14-15]。由于石油醚部位物質的極性太小，很難得到分離度滿意的HPLC圖譜，因此，石油醚部位采用傳統(tǒng)的分離方法進行了艱巨的分離工作，經藥效學篩選后，最后得到補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂定和齊墩果酸等有效成分[16]。至此，基本研究清楚了壯骨止痛膠囊治療絕經后骨質疏松的中藥化學組學基礎。

3.3 壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松的轉錄基因組學分析 在基本研究清楚了壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松的化學組學基礎上，接著研究了全方、有效部位和部分有效成分抗絕經后骨質疏松的基因轉錄組學。結果表明，絕經后骨質疏松大鼠股骨有532個基因表達發(fā)生了變化，全方對于骨質疏松模型大鼠股骨的126個表達發(fā)生改變的基因均有不同程度的調節(jié)作用，這些基因中已知功能的有45個基因，其余81個基因的功能尚不清楚[17]。將這45個基因根據其功能分為細胞保護基因、能量代謝基因、無機離子代謝基因、信號傳導基因、細胞結構基因、基因表達相關基因、免疫相關基因、脂代謝基因、細胞損傷修復基因、胞外基質代謝基因等10個功能類群（表1）。與無水乙醇部位比較，石油醚部位主要側重于對能量代謝基因具有調節(jié)作用。與石油醚部位相比，無水乙醇部位主要側重調節(jié)控制基因表達的基因、信號傳導基因及胞外基質代謝基因。羊藿苷主要對細胞保護基因和能量代謝基因具有調節(jié)作用[18-19]。從轉錄基因組學分析表明隨著化學組學的變化，轉錄組學隨之發(fā)生相應的變化，并且，壯骨止痛膠囊各化學組對基因轉錄組的調節(jié)各有側重。

3.4 壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松的蛋白質組學分析 在研究轉錄基因組學的同時，課題組研究了壯骨止痛膠囊全方、有效部位和部分有效成分抗絕經后骨質疏松作用的蛋白質組學。結果表明，全方對于骨質疏松模型大鼠股骨的32個蛋白具有調節(jié)作用，通過質譜鑒定了其中的21個蛋白[20-21]。這些蛋白分別涉及骨細胞的細胞保護、能量代謝、細胞信號傳導、免疫、無機離子代謝、細胞損傷修復、細胞凋亡、細胞遷移等8個方面功能。與無水乙醇部位相比，石油醚部位側重于對能量代謝相關蛋白的調節(jié)。與石油醚部位比較，無水乙醇部位側重于對細胞信號傳導、細胞凋亡、細胞遷移等相關蛋白的調節(jié)。羊藿苷調節(jié)的蛋白涉及細胞保護、能量代謝、信號傳導、細胞凋亡、細胞遷移等方面。蛋白質組學分析結果表明隨著化學組學的變化，蛋白質組學也隨之發(fā)生相應的變化，并且，壯骨止痛膠囊各化學組對蛋白質組學的調節(jié)各有側重。

3.5 壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松的三維組學綜合分析 怎樣在同一張表格中表現三維及三維以上的組學結果是一個值得探討的問題，合理的表格設計可以直觀地反映各組學研究結果之間的相互關系。本文設計了一種三維表格（表1），各維組學結果集中展現在表格的中間區(qū)，中藥化學組學作為自變量安排在表格的橫列，其他組學作為因變量安排在縱列，在每一個自變量下按一定順序安排相應因變量，這樣便于比較各組學隨化學組學而變化的情況。

通過對三維表的分析，發(fā)現如下特點：①壯骨止痛膠囊各化學組除了調節(jié)共同的基因和蛋白外，每個化學組對基因組和蛋白質組的調節(jié)均各有側重。如石油醚部位側重對能量代謝基因和蛋白的調節(jié)，無水乙醇部位側重對信胞信號傳導相關基因和蛋白的調節(jié)，羊藿苷側重于對能量代謝相關基因和蛋白的調節(jié)。②轉錄基因組學研究結果與蛋白質組學研究結果在功能上具有顯著相關，但是，除少數基因與蛋白一一對應外，絕大多數基因和蛋白并非存在一一對應的關系。由于基因組學和蛋白質組學2種組學的靈敏度不一致，以及從基因表達到蛋白翻譯過程的影響因素太復雜，因此，出現基因組學結果不能與蛋白質組學結果一一對應的現象。另外，基因組學中有大量基因表達已發(fā)生變化，但其變化值尚未超過分析規(guī)定的閾值。但是，從功能區(qū)劃來說，2種組學的研究結果是一致的，這也說明很有必要從多維組學角度進行中藥物質基礎和作用機制研究。③蛋白質組學顯示了一些基因組學沒有顯示的功能變化，如與細胞遷移相關的Myosin light chain 3蛋白在基因組學中沒有反映出變化，而細胞遷移與破骨細胞的溶骨活動和成骨細胞的成骨活動密切相關，這也更進一步表明從多維組學研究中藥復方藥理作用機制的必要性。

從壯骨止痛膠囊抗絕經后骨質疏松作用的三維組學研究分析可見，對于中藥復方的作用機制研究，不能僅僅從單一的復方和單一的組學進行研究，而應從復方、有效部位、有效成分等多層次化學組學，以及基因轉錄組學、蛋白質組學、代謝物組學等多層次生物組學出發(fā)進行研究，才能闡明化學組學與多個生物組學之間的內在變化規(guī)律。

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篇4

在這篇評述文章中，我們想聚焦于米歇爾教授對食品科技前沿進展所引發(fā)的倫理問題的討論，嘗試對“技術時代我們如何養(yǎng)活自己”這一充滿爭議但又極具現實性的主題做些思考。1995年，萊斯特•布朗首先提出了“誰來養(yǎng)活中國”這一警示性問題，理由是中國人口在快速增加，中國人的膳食結構隨著經濟的高速成長正在走向多樣化，對動物蛋白的需求將超過世界農業(yè)生產能力［2］。然而幸運的是，借助于現代育種、化肥等高效農業(yè)技術，中國以占世界7％的耕地養(yǎng)活了占世界22％的人口，在20世紀90年代末成功地實現了農產品從“長期短缺到總量基本平衡、豐年有余的歷史性轉變”［3］，用強有力的現實回擊了布朗的質疑。目前，有學者提出“中國已經沒有拒絕轉基因的資本”，理由是中國的糧食產出和需求之間存在突出矛盾，無法采用傳統(tǒng)的方法來滿足需求［4］。是不是中國除了推進轉基因商業(yè)化，已沒有別的辦法解決自己的飯碗問題，養(yǎng)活自己，而且這樣的選擇是否具有倫理上和政治上的合理性？或許米歇爾教授的觀點會對我們提供有益的啟示。

作為一位謹慎的科學樂觀主義者，米歇爾教授首先強調，從古至今，人們一直對食品生產有各種烏托邦式的期盼?？茖W和技術總是與食品生產領域中的動人承諾和美好期盼相關聯，并推動著食品生產的進步?？茖W食品、科學烹飪、科學飲食，這些詞匯代表了20世紀興起的一種理想觀點，即科學和技術將使人類擺脫自然的不確定性，獲得對食品的徹底控制。現代食品科學向我們承諾，將生產出便宜、健康而美味的食品?，F代農業(yè)和食品產業(yè)的一個重要特征，是大規(guī)模生產、大規(guī)模消費的集約化的單一農作物種植生產體系迅速發(fā)展。不僅如此，生命科學，特別是基因組學和營養(yǎng)基因組學的最新進展，還可能引發(fā)農業(yè)和食品產業(yè)的根本性變革，從基因組層面更好地進行糧食生產、食物選擇和搭配。

然而，威脅、風險和不確定性與之俱生。單一種植的商業(yè)化農業(yè)可能導致農業(yè)生物多樣性的銳減，無法滿足消費者和多元化的需要，還可能破壞自然景觀，危害農業(yè)和食品產業(yè)的可持續(xù)性。新農業(yè)和食品技術的進展，可能使人類的一些基本價值或飲食習慣受到影響，例如面向特定目標群體開發(fā)的食品不能用于非目標群體，否則會出現傷害。特別地，轉基因食品的反對者將這類食品稱之為“弗蘭肯食物（Frankenfood）”，聲稱“科學技術對神奇植物的研究將會從冒險性的救贖追求蛻變成地獄之旅，最終將產生自然影響微乎其微的人造食品”。

如何化解生命科學和技術在農業(yè)和食品產業(yè)應用中的風險和不確定性呢？米歇爾教授認為，實踐的觀點和商談倫理學的方法是關鍵。他指出，生命科學的近期發(fā)展，使得農業(yè)和食品領域的實踐發(fā)生了一系列變革。生命科學改變著這些實踐，并要求修改傳統(tǒng)標準和規(guī)范體系。例如，健康診斷、健康檢查和健康咨詢，這些過去在醫(yī)學部門開展的項目也在食品行業(yè)變得普遍起來?；蚪M學和營養(yǎng)基因組學的發(fā)展正在塑造全新的食品概念和食品實踐，并將模糊食品和藥品的界限。這些新食品實踐將個體對食品的選擇權賦予健康咨詢顧問、營養(yǎng)學家和超市經理等，并使其與科學的最新進展相關聯。

根據米歇爾教授的分析，基于營養(yǎng)基因組學的食物鏈，技術和規(guī)范的相互作用具體體現在如下六種實踐活動中：分子生物學分析與對基因和功能關聯性測試的科學實踐；識別通常擁有共同基因圖譜群體的科學實踐或流行病學實踐；基于“從田間到餐桌”、營養(yǎng)科學或設計科學的生產食品和藥品的技術與科學實踐；為消費者和患者提供這些食品的服務中介，包括家庭醫(yī)生、藥劑師、營養(yǎng)學家等的實踐；超市的實踐；有關市場化后的監(jiān)控實踐，如安全標準、實施和控制。基于這些全新的實踐，基因組學和營養(yǎng)基因組學正預示著食品個性化時代的到來，將以全新的方式密切專家和普通大眾之間的聯系，凸顯專業(yè)人士和消費者／患者之間的新關系和新的互動方式［1］166。借助于基因圖譜，專家可以根據每個人的遺傳特性來確定其冠心病的幾率，判別哪些飲食習慣或哪種類型的食品對其健康有益，并開發(fā)針對特定人群的功能性食品。這種定制的方式意味著必須篩選、取樣和儲存消費者的個人信息以便為其準備個性化的食譜?？傊?，將生命科學和相應技術嵌入社會實踐，意味著將科學的社會實踐向其被應用的社會實踐開放，并尋找這些實踐和沖突之間的聯系。

米歇爾教授還以功能性食品為例，對這種個性化趨勢做了多層面的思考。功能性食品可能以某種方式有益于健康或改善一些身體機能，如減少罹患疾病的風險，降低膽固醇水平和血壓等?；蛟S是因為年齡的原因，米歇爾教授對這類功能性食品大唱贊歌，認為基因組學和相關的功能性食品引發(fā)了一種從適合每個人的均衡飲食到專為個體定制的最佳營養(yǎng)飲食的轉變。但是，功能性食品并不總是有益無害的。即使像維生素A和D那樣分解脂肪的維生素，在大量服用時也會產生健康問題。所以，功能性食品的開發(fā)和商業(yè)化自然也是公眾辯論的熱點話題。米歇爾對此總結道，有關功能性食品的社會辯論，除了涉及對相關的健康風險等問題進行規(guī)制和監(jiān)管外，還有許多文化層面的考慮。如一些人擔心食品科學和技術所帶來的諸多功能性食品會毀滅整個飲食文化，引導消費者不為樂趣而只為健康進餐，結果是科學的食品話語主導了我們的日常飲食生活。還有人擔心食品和藥品界限的模糊甚至消失可能導致社會生活或飲食文化的醫(yī)學化，使社會個體越來越依賴于食品專家的設計，最終使食品生產商變得越來越像藥劑師和醫(yī)生。我們吃東西不再出于樂趣，而是因為其包含適量的抗氧化劑或Ω－3脂肪酸，這意味著像味道、口味等的消失和人類飲食文化的豐富多樣性的喪失。米歇爾教授對此也憂心忡忡，他特別指出：“如果功能食品變得很普遍，這將會導致徹底的個性化，其徹底程度遠超過人們所夢想的。這將意味著膳食最終完全消失，每個人根據健康和食品科學的流行觀點只吃有益于他或她健康的東西，這些東西將因人而異。我們的基因圖譜將決定我們吃什么，而不再是我們所屬的文化或個體的哲學體系?！?/p>

“技術時代我們如何養(yǎng)活自己”的問題涉及文化價值、營養(yǎng)和食品的多層意義。米歇爾教授對這一問題的回答，基于個體性的自由主義立場，側重于對生命科學和基因組學等科學和技術進步對個體人飲食方式的影響，這不同于東方文化中集體主義的視角。在東方文化語境中，我們更多采用的功利主義立場，將問題的求解域鎖定在如何通過技術或其他手段來增加食品的總量供給，而不考慮個體的權利和對食品多樣性的選擇權。不同的文化視角，可能引出不同的倫理主張。東方文化可能將糧食安全（food　secu－rity）作為首要的政府責任或義務來討論，而米歇爾教授所表達的西方文化觀點則強調消費者和相應的知情權及選擇權，明確地將食品安全（food　safety）和食品多樣性作為政府規(guī)制的第一要務。

基于歷史的、社會的實踐觀點和商談倫理學的方法，米歇爾教授進一步強調指出，科學和技術持續(xù)地要求嵌入和控制，并通過公眾辯論、政府和組織得以建構。這“不是為了防止其有害影響，因為這幾乎是不可能的，而是為了更好地應對這些影響，以使其明顯的優(yōu)勢和缺陷無論在什么地方都可以得到發(fā)揮和彌補，同時也為了更好地在不同科學和技術道路之間做出選擇”［1］122。在某種意義上，新技術發(fā)展可看作是對公共道德框架的有趣挑戰(zhàn)，它們并沒有把先驗作為動力來描繪分界線或擦去禁止標識。技術和倫理的共同進化清楚地表明，二者在相互作用中都發(fā)生了變化。因為“技術有廣泛的倫理蘊含，倫理在本質上與技術相關聯，沒有哪一方可以保持穩(wěn)定和不變”。他因此主張通過一種協商的方式來應對技術時代農業(yè)和食品產業(yè)中的風險和不確定性，尋找“技術時代我們如何養(yǎng)活自己”的策略。因為借助于這種方式，公眾認知在經受公開辯論進行檢驗的同時能得到暫時尊重，同時消費者的能得到適當拓展，諸如食品選擇的自、多樣性以及對環(huán)境和后代的潛在影響等各種社會和文化因素也能得到充分考慮。

篇5

關鍵詞：基因工程；教學改革；探索

中圖分類號：G642.41 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）03-0119-02

基因工程又稱為基因拼接或者DNA重組技術，是將一種生物體（供體）的基因與載體在體外進行拼接重組，然后轉入另一種生物體（受體）內，使之按照人們的意愿穩(wěn)定遺傳并表達出新產物或新性狀的DNA體外操作程序。1972年美國人Berg在基因工程基礎研究方面做出了突出貢獻，被公認為“基因工程之父”。1973年美國人Cohen等用核酸限制性內切酶EcoRI，首次基因重組成功。近些年來，基因工程的新概念、新理論及新技術不斷涌現，內容也在不斷豐富與充實，已廣泛應用于生命科學的各個領域[1，2]。21世紀以來，基因組學已進入功能基因組學時代，對基因功能的研究是生物技術發(fā)展的新方向，體現了基因工程的重要價值所在。基因工程學作為當代生命科學研究領域最具生命力、最引人關注的前沿學科之一，已經發(fā)展成為現代分子生物學、技術學的核心內容，其課程質量的好壞直接關系學生的專業(yè)素質和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。作者所在學院（浙江海洋學院海洋科學與技術學院）于2007年新增了生物技術專業(yè)，同時開設了基因工程課程。為了不斷提高該課程的教學水平，筆者結合這幾年的教學經驗以及兄弟院校相關課程的授課經驗，努力充實教學內容，不斷更新教學手段，對基因工程課程的教學體系進行了探索式改革。

一、教學內容

1.不斷更新教學內容，突出實用性?；蚬こ汤碚撟鳛橐环N專業(yè)性很強的課程，需在學生有一定生物學知識的基礎上教學。在浙江海洋學院本課程于大三下學期開課，在此之前學生已修完細胞生物學、分子生物學、遺傳學等生物學基礎課程，具備了較完整的理論知識體系，在此基礎上開展教學，有利于學生對知識的理解和掌握?；蚬こ套鳛橐环N技術性很強的課程，與上述生物學基礎課程關系密切，同時與酶工程、蛋白質工程、細胞工程等學科緊密聯系，存在一定的內容重復。在教學過程中，對于此類重復，或一筆帶過，點到為主，或采用實例對重要知識加以鞏固，盡量避免重復，突出課程特色。教材是提高教學質量的重要環(huán)節(jié)，浙江海洋學院第一次即2010年選用的《基因工程》教材由高等教育出版社出版，孫明教授主編。該教材內容全面翔實、章節(jié)清晰，對基因工程的原理、策略和技術方法均有系統(tǒng)介紹，具有很強的理論性和前瞻性。但是其內容較多，很多內容對于二本院校本科生來講過于深奧、難以理解，學生也反映該教材較難，建議選其他較易理解的教材。結合該院校是二本院校的實際，筆者從2011年開始使用袁鶩洲主編，化學工業(yè)出版社出版的《基因工程》，屬普通高等教育規(guī)劃教材。本教材為國家精品課程教材，主要介紹了基因工程的基本概念、基本原理、常用基因工程操作技術以及基因工程與功能基因組學相結合的技術應用進展。主要內容包括三大塊。一是基因工程的基本原理與基本技術，包括工具酶和克隆載體。表達載體及常用的基因表達系統(tǒng)，目的基因獲取、制備、擴增、導入與鑒定的各種方法。二是基因工程在功能基因組學研究中的應用，包括基因表達譜的研究技術，全基因組化學誘變、轉座子飽和誘變的技術，基因敲除與基因敲減的技術，GAL4/UAS過表達系統(tǒng)，酵母雙雜交及免疫共沉淀等蛋白質相互作用研究的技術等。三是基因工程在工農業(yè)生產中的應用，包括轉基因植物、轉基因動物的制備與應用，基因治療的原理與策略以及基因工程藥物的研制與現狀等。該教材內容清晰易懂，實例舉證充分，且涉及基因工程在實際生產中的應用，在一定程度上可以提高學生的學習興趣。使用該教材3年來，目前感覺學生反映較好，適合該校學生使用。

2.引領學生了解前沿動態(tài)?；蚬こ套鳛橐婚T前沿學科，發(fā)展速度快，內容日新月異。我們常用教材多側重原理、基礎等理論知識，且更新速度始終落后于基因工程技術本身的發(fā)展速度?，F代學生思維活躍，求知欲強。為了充分滿足學生的求知欲和好奇心，在基因工程教學過程中，盡可能地添加一些新成果、新理論和新技術[3]，如：生物能源，基因工程疫苗的開發(fā)，基因治療等，并結合自己在國外實驗室所學向同學們展示最新技術與相關研究進展?；蚬こ痰男录夹g多發(fā)表于Science、Nature、Cell等頂尖雜志，在教學過程中，對于發(fā)表的經典新成果，嘗試讓學生自己閱讀、分段翻譯、小組討論，增加對新知識的了解[3]。一些重要的生命科學論壇，如：生物谷、丁香園、小木蟲等是生命科學領域研究人員交流學習的地方，而知識的碰撞最容易產生科學的火花。因此，鼓勵學生瀏覽這些論壇，并參與討論，增強學習興趣。另外，也鼓勵他們加入相關的QQ群，比如轉基因群、生物信息群，增加同業(yè)交流，為自己拓寬理論知識和解決實際技術問題，同時也為今后從事的相關工作打下堅實基礎。

二、教學手段和教學方法多元化

不像動物學、植物學可以直觀地看到實物，基因工程內容抽象，多涉及細胞、分子等微觀內容，且高新技術多，操作流程長，如果僅僅采用文字和語言表述，難以講授明白，學生學起來也比較晦澀難懂[4]。因此，需要運用多種教學方法，使概念、原理講得通俗易懂，學生理解起來就更容易。

1.多媒體教學的應用。目前，大部分高校已廣泛采用多媒體教學。在基因工程多媒體教學過程中，改變原來單純的文字、圖片等內容，不斷嘗試加入一些聲音、錄像、動畫等信息，使課堂圖文并茂、有聲有色、栩栩如生，便于學生理解并強化記憶。如在講解“PCR反應”一節(jié)中，自己錄取了PCR的準備、操作以及電泳檢測等全套過程，老師講得省心，同學們聽得舒心，極大提高了基因工程課程的教學效果。

2.小組討論式教學。有價值的討論是促進學生開動腦筋、舉一反三、加深認識的有效手段。在遇到抽象內容時，講解完畢后，鼓勵學生分組討論，并選出一名組長上講臺以PPT的形式匯報本小組的學習心得，組長實行輪換制。下面的同學給匯報的小組分別從以下幾方面打分：匯報PPT的表現，制作PPT的質量，所講內容的條理性、創(chuàng)新性以及講解能力。通過此手段，極大調動了學生的學習積極性。例如，可引導學生討論以下專題：①轉基因動物；②中國的轉基因水稻；③基因工程產品的安全性；④基因治療。

三、改革實驗教學、科研項目與課程教學相結合

本校基因工程實驗是在大三結束后的暑假短學期開展的，共16學時，這時學生已上完基因工程理論課，具備了實驗操作的相關理論知識。實驗內容至關重要，是理論知識的綜合運用。那么如何選擇實驗內容呢？這一點比較關鍵。授課教師多具有博士學位，承擔著較高水平的科學研究工作。在基因工程教學過程中，嘗試將實驗內容和教師的科研項目相結合，讓學生自主參與到科研項目的研究中。學生可根據教師的科研項目自主確定實驗課程內容，從實驗內容的選擇，到實驗方案的設計、試劑的購置、實驗步驟的進行等都由學生自主完成，老師在此過程中起指導作用。筆者將課題“曼氏無針烏賊微衛(wèi)星富集文庫的構建”分解成幾個小實驗，包括PCR擴增、瓊脂糖凝膠電泳、限制性內切酶酶切反應、載體連接、感受態(tài)細胞的制備及轉化、藍白斑篩選與鑒定、測序、序列分析和引物設計等，指導學生進行整個流程實驗，使其知識更具有系統(tǒng)性、完整性。此外，還可鼓勵學生申報省級或校級的大學生創(chuàng)新項目，由筆者指導的“轉基因綠色熒光觀賞魚開發(fā)技術探索”以及“青魚β-actin基因的啟動子功能初步檢驗”分別獲得省級可喜獎項，這個實驗培養(yǎng)了學生的創(chuàng)新能力及今后獨立從事科研的能力。

四、試探采用雙語教學

現代高素質專業(yè)人才不僅要具備高水平的專業(yè)知識，還應具備高水平的專業(yè)外語閱讀與寫作能力。為適應學科發(fā)展趨勢，并擴充學生的英語專業(yè)詞匯，培養(yǎng)英語思維模式，在基因工程教學過程匯總嘗試進行雙語教學[5]。在教學上，以中文課件為主，主要的專業(yè)詞匯用英文標注，時而用英文講解，盡量創(chuàng)造雙語教學環(huán)境。并且鼓勵學生借閱相關的英文教材，例如，在國際上使用廣泛，權威性和時代感強的英文教材《Principles of gene manipulation and genomics》（7th ed）作為教學參考書。

簡而言之，經過幾年的努力工作，浙江海洋學院在基因工程課程的教學內容方面進行了優(yōu)化，改進了教學方法與手段，培養(yǎng)了實驗設計能力和創(chuàng)新意識，拓展了他們的知識面，取得了不錯的效果。然而，課程教學改革是一項系統(tǒng)工程，目前還處于探索和實踐階段，必須堅持不斷地探索、實踐、總結，最好建立一支教學團隊，希望把基因工程課程教學改革工作開展得更有效果，為國家輸送更多高素質的專業(yè)人才。

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篇6

1990年啟動的人類基因組計劃把生物學由分子生物學時代推向了系統(tǒng)生物學時代，生物學由分解轉向整合。代謝組學是繼基因組學、轉錄組學、蛋白質組學之后，系統(tǒng)生物學的重要組成部分。細胞內的生命活動大多發(fā)生在代謝物層面，如細胞信號釋放、能量傳遞、細胞間通信等，因此，代謝組學被認為是“組學”研究的最終方向[1]。中醫(yī)藥學是有著幾千年歷史的古老科學，中醫(yī)藥的現代化研究迫切要求將古老的中醫(yī)“語言”用現代科學加以闡釋，而近年來用現代醫(yī)學的還原論思想模式來衡量和改造中醫(yī)藥學，卻出現了中醫(yī)藥學在現代科學面前無法證明其科學性的尷尬局面[2]。代謝組學與中醫(yī)藥學都是用整體思維模式來研究機體的，因此，如果能尋找到有機的切合點，將處于科學研究前沿的代謝組學與中醫(yī)藥學研究結合起來，勢必能更好地推動中醫(yī)藥現代化的進展。筆者重點探討了代謝組學與中醫(yī)藥學的聯系及代謝組學在中醫(yī)藥現代研究中的應用，以期拋磚引玉，為代謝組學應用于中醫(yī)藥的現代化研究提供理論幫助。

1 代謝組學與中醫(yī)藥學理論體系的聯系

中醫(yī)藥學是有著數千年歷史的古老科學，在歷代醫(yī)家不懈的醫(yī)療實踐中，形成了以整體觀念和辨證論治為特點的理論體系。所謂整體觀念，是關于人體自身的完整性及人與自然和社會環(huán)境統(tǒng)一性的認識，是整體思維方法在中醫(yī)理論中的體現。中醫(yī)藥學非常重視人體的統(tǒng)一性和完整性，認為人體的每個局部都是整體的一部分，都具有整個生命的全部信息；另一方面注重人體與環(huán)境的統(tǒng)一性，認為人的生命活動與自然運動規(guī)律相統(tǒng)一。這種觀念貫穿于中醫(yī)學對人體的生理活動和病理變化乃至疾病的診斷、預防和治療等各個方面的理性認識之中。近年來，中醫(yī)藥現代化研究已經成為學術科研上的焦點問題，學者們力圖用現代科學方法論來衡量和改造中醫(yī)藥學，卻出現了中醫(yī)藥學在現代科學面前無法證明其科學性的尷尬局面[2]。這都是由于現代醫(yī)學的方法論與中醫(yī)藥學的方法論之間存在著明顯的鴻溝，中醫(yī)藥學研究用的是整體思辨的網狀思維模式，它注重把握事物之間的聯系，而不是事物本身，因而其知識結構是綜合的、整體性的；同時，中醫(yī)藥學善于把人與環(huán)境因素綜合地加以考慮，其思維呈網狀結構。而現代醫(yī)學研究是還原分析的鏈式思維模式，它是建立在實驗分析基礎上的，注重研究事物本身的特性，往往忽略了事物之間的聯系，其知識結構是分析性的、局部的。然而，人體本身是一個復雜的整體，人體的復雜性及疾病的聯系性，與中醫(yī)的整體網狀思維模式接近現代醫(yī)學，也正由一元化向多元化轉變，由單一性向系統(tǒng)型轉變?；蚪M計劃基本完成，標志著生物學研究進入了“后基因時代”，而系統(tǒng)生物學研究是后基因時代的最主要研究任務。基因組學、轉錄組學、蛋白質組學及代謝組學都是系統(tǒng)生物學的重要組成部分，基因組學、轉錄組學和蛋白質組學分別從基因、mRNA、蛋白質層面探尋生命的活動，然而，代謝物是生命活動的最終產物，代謝物的水平可以被看作是基因或環(huán)境發(fā)生變化時生物體作出的最終的應答，正如Oliver Fiehn所認為的“代謝物是基因型到表現型之間的橋梁”[3]，“基因組學和蛋白質組學告訴你可能發(fā)生什么，而代謝組學則告訴你已經發(fā)生了什么”[4]。因此，代謝組學是系統(tǒng)生物學研究的終點?？傊x組學屬于全局系統(tǒng)生物學(Global systems biology)研究方法，與中醫(yī)藥學的整體觀念相對應；且代謝組學研究的目標是代謝物，而“代謝物是基因型到表現型之間的橋梁”，其研究更接近表現型，由此，代謝組學用于中醫(yī)藥現代化研究具有不可比擬的優(yōu)勢。

2 代謝組學與“證”的現代研究

辨證論治是中醫(yī)學認識和治療疾病的基本思路，是中醫(yī)理論體系的基本特點之一?！白C”是辨證論治的起點和核心。所謂“證”，是指在致病因素作用下，機體內外環(huán)境各系統(tǒng)之間相互關系發(fā)生紊亂所產生的綜合反應，是反映疾病處于某一階段病因、病性、病位、病勢等病理要素的綜合性診斷概念。因此，“證”的現代研究是中醫(yī)藥現代化研究的核心任務。近年來，學者們對“證”進行了廣泛而深入的研究，主要集中在證候的標準化、客觀化、證候的本質、計量診斷、證候的動物模型等方面。其中證的標準化、規(guī)范化是進行“證”的其它方面研究的基礎，如果對證候沒有一個客觀的尺度加以評價，其它方面的研究也就無法進行。每一個證候都有其外象(外候)與內涵，證的標準化研究中，對其外候的研究主要是根據中醫(yī)文獻及臨床資料，并結合臨床流行病學研究，制訂某些證的診斷標準，使辨證達到規(guī)范化，并將現代醫(yī)學的實驗指征結合到證的研究標準之中；但外候是用四診——望、聞、問、切所獲得的信息進行整理而得，很難量化，即使用流行病學方法加以分析，亦是靠專家經驗打分，最多亦只是半定量。這種診治的準確性很大程度上依賴醫(yī)生的診療經驗，無論在準確性、穩(wěn)定性、敏感性等方面都更多地受到醫(yī)患雙方主觀因素的影響。因此，從證的內涵方面去制定“證”的診斷標準十分有意義。近年來，學者們致力于探索證候的高特異性和高靈敏性的指標，試圖建立證候實驗診斷單個金指標，然而，由于證的整體性、動態(tài)性和異病同證、同病異證等特征，不可能用單一指標作定性、定量、定位的說明。據此，證候客觀化研究采用綜合指標，精選非特異指標進行特異組合，建立能反映證本質并能區(qū)別它證的定性、定量、定位綜合實驗指標，輔助四診，確定證候診斷具有重要的意義。代謝組學正具備反映和解決這些問題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能。它能夠通過檢測不同時間患者的尿液或血液，對這些代謝產物進行分析，從而確定不同的證所對應的代謝組，使“證”可以得到客觀化的表述。另外，利用代謝組學方法，通過研究代謝物圖譜隨時間的變化，能夠幫助人們更好地理解疾病過程中“證”的變化與機體內物質的代謝途徑和代謝狀況的關系，還有助于疾病生物標記物的發(fā)現和輔助診斷，使診斷、治療達到個體化。其準確性依賴于儀器的性能，可以提高診治的科學化、定量化，避免了人為因素的誤診。

3 代謝組學與中醫(yī)藥療效的整體評價

既然疾病具有系統(tǒng)化、動態(tài)化、整體化的特征，所以，在治療時應隨疾病的進程不同相應地調整藥物劑量和種類。因為疾病發(fā)生的不同階段需要不同的藥物組分發(fā)揮調節(jié)作用，而以單一成分作用到單靶點的西藥對此束手無策。從這個意義上講，中藥沒有無效成分。所謂無效成分只是相對疾病的不同階段而言。因此，未來的若干年，復方藥或多組分藥將在疾病治療中擔當重要角色。中藥及復方具有多種組分，其多效性、多靶點、多途徑發(fā)揮作用等特點又為其臨床療效評價帶來了很多難題。近年來，對于中醫(yī)藥的臨床療效評價，自覺不自覺地照搬西醫(yī)過去生物醫(yī)學模式的療效評價和標準，從單側面、單生物學因素著手，缺少系統(tǒng)地反映中醫(yī)個體診療特色和復合干預策略的療效評價方法和指標[5]，這一點嚴重影響了中醫(yī)藥的質量和水平及其可信度。另一方面，又無法有效地將可能存在的臨床療效優(yōu)勢客觀的表現出來。因此，中醫(yī)藥的臨床療效必須用系統(tǒng)方法學加以評價，尋找客觀、系統(tǒng)的臨床療效評價方法是中醫(yī)藥現代研究中急需解決的重點問題。

代謝組學的出現為中醫(yī)藥臨床療效評價提供了全新的思路和工具，中藥(尤其是復方)的整體性作用機制和療效在系統(tǒng)代謝組學的研究方法下將可能得到充分的展示和挖掘。疾病狀態(tài)可以引起機體內代謝物的整體發(fā)生變化，成功的治療必須使代謝網絡中的缺陷部分正?；瑫r又不得干擾其它維持健康所必須的代謝途徑的調控[6]。利用代謝組學方法，通過監(jiān)測分析尿液、血液、唾液及細胞和組織的提取液等一系列樣品的譜圖在用藥前后的整體變化，再結合模式識別方法，不僅可以客觀地評價藥物對于疾病的治療效果，還可以對人體功能活動、生存質量和影響健康等的重大事件加以評價。中藥及復方的臨床療效評價得以客觀化后，對于中醫(yī)藥學用循證醫(yī)學的方法進行進一步療效評價提供了可能性。另外，在中醫(yī)藥研究中要高度重視其對腸道菌群的影響?，F代研究發(fā)現，在正常情況下腸道菌群之間存在著復雜的動態(tài)平衡關系，此種平衡不僅為腸道正常菌群的生存所需要，而且對其宿主的多種生理功能(尤其是代謝)乃至生命活動亦至關重要，即腸道微生物群落實際上參與了人體的生理、病理和藥理(毒理)過程，形成了人類代謝網絡中重要的組成部分。中醫(yī)從整體出發(fā)研究人體的平衡與失調問題，并通過中藥使其恢復平衡，與腸道內微生態(tài)環(huán)境的平衡理論有異曲同工之處。中藥大多數給藥途徑是通過口服，經過消化道在局部起作用或通過吸收在全身起作用。中醫(yī)藥的整體觀雖然與西醫(yī)相比具有其特殊性，但與現代微生態(tài)學具有一致性，因此，腸道菌群研究很可能會成為用代謝組學的方法來研究中醫(yī)藥的突破口。正如代謝組學鼻祖Nicholson教授所提出，“在Global systems biology的框架下，將人看作一個Superorganism來進行代謝組學研究的思想，把人與環(huán)境(地理的、社會的)、人與腸道菌群之間的相互作用加以綜合考慮，使我們能夠更全面、真實地反映人體疾病與代謝變化的關系，從而達到個性化醫(yī)療(personalized healthcare)的理想目標”[7]。這種思想與傳統(tǒng)中醫(yī)藥強調人與社會環(huán)境的整體觀、四時和飲食對人的影響、辨證施治等思想是一致的。

4 代謝組學與中藥新藥研究

中藥的化學成分復雜，中藥及復方在治療疾病時，主要是由于藥效組分在多靶點或多器官上發(fā)揮整體綜合調節(jié)作用，具有多因微效的特點。正由于中藥及復方的多組分和作用具有多效性、多靶點性、多途徑性等特點，為其新藥開發(fā)帶來了諸多的障礙，如中藥的質量控制、發(fā)揮作用的物質基礎、作用機理、安全性研究等都是中藥新藥研究亟待解決的重點和難點問題[8]。

中藥材的質量直接影響中藥飲片和中成藥的質量，最終影響其臨床療效。中藥材的質量好壞與其所含的化學成分直接相關。因此，對中藥組成成分的控制是中藥材質量控制的著眼點。中藥的多種組分，其實質就是其多種代謝產物的集合，其組成、含量和存在狀態(tài)等受到產地、氣候、采集季節(jié)及后處理等多方面因素的影響。代謝組學可以用于分析中藥中各種組分的類型、含量和狀態(tài)隨各種因素的變化，可以定量地對其進行評價，從而實現對其質量進行控制。所以，代謝組學用于中藥栽培、采集、加工階段，符合藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)的質量控制以及藥物監(jiān)督部門針對藥物質量的控制，無疑是最佳方法。這種方法準確、重復性好，而且不依賴于操作人員的經驗[9]。對于中藥及復方的藥理作用機制的研究，代謝組學也具有絕對的優(yōu)勢。成功的疾病治療必須使代謝網絡中的缺陷部分正常化，同時又不得干擾其它維持健康所必須代謝途徑的調控。藥物的作用機制的研究就是研究藥物在這種調控作用中所起到的作用和如何起作用。通過認識體液“代謝指紋圖譜”變化的原因，聯系基因組學和蛋白質組學的方法，可以尋找藥物作用的靶點或受體，從而發(fā)現藥物作用的機制。正如Nicholson教授提出的proteo-metabonomics的概念，即將蛋白質組學與代謝組學相結合，以便更全面、有效和準確地尋找藥物作用的生物標志物。在中藥及復方的安全性評價方面，代謝組學通過分析與毒性作用的靶位和作用機制密切相關的生物體液中的代謝產物譜隨時間的變化，可以確定毒性作用的靶器官和組織、毒性作用的過程和生物標志物[10-11]。因此，代謝組學可以反映出毒性效應的終點狀況，并且可以與生化和病理指標聯系起來。所有的代謝物都有其特征NMR 譜峰，故代謝變化的指紋圖譜可以作為毒物檢測的定性依據，以便從功能和安全性兩方面使藥物篩選更有效，為新藥臨床前安全性評價提供可靠的技術支持和保障。因此，代謝組學在毒物藥物學的研究中將發(fā)揮極其重要的作用。

5 結語

代謝組學是處于科學研究頂端的前沿性科學，近些年中，其發(fā)展非常迅速。雖然由于技術和設備等的局限，我國在這方面的研究才剛起步，但其在中醫(yī)藥領域的應用已初步顯現出了明顯的優(yōu)勢，將其用于中醫(yī)藥學的研究，必將對中醫(yī)藥的現代化研究起到推波助瀾的作用。因此，引進先進的技術和設備，大力開展代謝組學在中醫(yī)藥領域的研究，對于推進中醫(yī)藥現代化的進程具有重要的現實意義。

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篇7

[關鍵詞] 藥理學;總論;教學方法

[中圖分類號] R96[文獻標識碼]C [文章編號]1673-7210(2010)04(a)-192-02

藥理學在醫(yī)學教育中有橋梁學科之稱,其地位舉足輕重。本門課程知識面廣泛,涉及眾多基礎學科,又與臨床學科密切相關。因此,藥理學的教學存在難度,而縱觀整門課程又以總論教學難度最大。藥理學總論主要介紹藥理學基本概念,藥物代謝動力學基本規(guī)律,藥物效應動力學基本機制及影響藥物作用的因素,雖然在整個教學中所占比例不大(8～10個學時),但它負擔著開宗明義、提綱挈領之作用,是藥理學學習的總綱和具體藥物學習的基礎?？傉撜n上得好壞在很大程度上將影響學生對本門課程的學習情緒,產生先入為主的效果,對本門課程的后期學習效果起決定性的影響[1]。教師如能講得精彩,可使學生變被動接受為主動、科學地學習,為學生進行全課程的學習和取得良好的教學效果打下基礎[2]。筆者結合多年來的教學經驗,就如何上好藥理學總論課談幾點體會。

1 激發(fā)學習興趣,尋找學習動力

怎樣拉開總論課的序幕,才能強烈地吸引住每位學生,使他自覺、主動地進入藥理學世界的大門呢?教育家布魯納曾說過:“學習的最好刺激,乃是對所學材料的興趣。”興趣是學生學習知識、掌握技能的原動力,也是發(fā)明創(chuàng)造的精神源泉。培養(yǎng)學生濃厚的學習興趣是教師在總論課上的首要任務之一,對今后教與學的密切配合有著重要意義[3]。

筆者在第一堂課上,首先根據藥理學的研究對象和學科任務,有目的性、有針對性地提出幾個與日常生活密切相關的問題,而不是照本宣科。如:在大家的經歷中,多多少少都曾受過疾病的侵襲,治病的手段都有哪些?學生爭相回答后可總結并提示:在各種治療方法中,藥物治療是臨床醫(yī)生治病的基本手段,是應用最廣泛的治療方法。緊接著再拋出第二組問題:在用藥過程中,有沒有這樣的疑問:為什么每種疾病要選擇相應的藥物進行治療,藥物進入機體后如何發(fā)揮作用,機體如何代謝藥物,等等。然后再舉出一個臨床實例,簡要回答上述問題。這樣既可以使學生初步明確藥理學的基本概念和范圍,又可以活躍課堂氣氛,吸引學生,激發(fā)學生的學習興趣和強烈的好奇心與求知欲。喜歡藥理學,就會以濃厚的興趣、高漲的熱情積極地投入其中,由此收到“一石激起千層浪”的教學效果。

再比如,不良反應是藥物使用過程中一個不容忽視、必須謹慎對待的問題,但初接觸藥理學的學生對此并沒有足夠的認識。因此,在介紹這部分知識之前,首先以具體數字向學生展示藥物不良反應的發(fā)生率和致死率之高;再舉出實實在在的案例,如反應停事件,使學生深刻認識到不良反應對患者、家庭乃至社會造成的危害之大。至此,學生自然而然要想到究竟什么是藥物的不良反應,都有哪些種類的不良反應,各自發(fā)生于什么情況,等等。在學生的注意力和興趣及求知欲被高度喚起的時候,再給他們講授具體的理論知識,學生理解和掌握起來勢必要容易得多,甚至還有的學生感覺這些內容不夠多,會在課外自覺主動地通過其他方式來了解更多有關藥物不良反應的問題。由此達到了不僅“授人以魚”,還“授人以漁”的良好教學效果。

總之,學習興趣是推動學生主動學習的一種內部動力,是提高教學質量的關鍵。在教學過程中,教師應多想辦法激發(fā)與維持學生的學習興趣,變“要我學”為“我要學”,“要我會”為“我要會”,使之愛聽、愿學、勤問,敢于知難而進,真正使學生在興趣中學到知識,從而提高教學質量。

2 掌握基本概念,打好學習基礎

藥理學總論涉及眾多概念,如藥物、首過效應、受體等。對這些概念的正確理解與熟練應用,對今后具體藥物的學習具有重要指導作用。但概念往往是一些枯燥無味、概括性較強的內容,學生也普遍反映學習起來難度較大。筆者在多年的教學過程中總結出分解-合并-實例驗證-引伸的方式,徹底將抽象的概念講透講清。

如教材中藥物的定義是這樣的:藥物是指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài),可用以預防、診斷和治療疾病的物質?？此坪唵蔚囊痪湓?僅憑死記硬背卻難以奏效。在講解這個概念時,先將其拆分為容易理解的單句:藥物的作用、用途、本質分別是什么,并采取邊板書邊提問的方式進行,學生結合以往知識很容易回答上述問題,在回答問題的同時,既掌握了藥物的概念,又理解了藥物所涵蓋的范疇,糾正了以往一些不正確的認識。繼而復述整句話時學生對藥物的定義就有了新的理解和認識,也不再認為難以接受。最后再介紹一些有關藥物的其他知識以加深印象,如藥物的特性,尤其是兩重性,處方藥與非處方藥等。

再如,副作用是藥理學中一個非常重要的概念,但學生在學習具體藥物之前對此并沒有太深的認識。將概念分解,著重指出其要點,如發(fā)生前提是治療劑量下(有別于毒性反應發(fā)生在藥物劑量過大或體內蓄積過多時),發(fā)生原因是藥物的藥理效應選擇性低,本質是藥物本身固有的藥理作用,可隨用藥目的而改變,并以阿托品為例來強化上述認識。

通過以上方法的實施,使得抽象的藥理學名詞變得形象化、具體化、清晰化,不僅改變了藥理學教學乏味單調的狀況,調動了學生學習的積極性,還能達到事半功倍的效果,為后期藥理學的教學奠定良好的基礎[4]。

3 把握時代脈搏,觸摸學科前沿

當今藥物研究日新月異,新藥層出不窮,藥理學內容也與時俱進,更新較快。總論內容卻相對較為固定,但這并不意味著對總論的講解就可以是“一潭死水”,而應是不斷更新的“活水”。總論教學同樣要緊跟學科前沿進展,力爭在講授既成知識體系的同時,又向學生介紹藥理學的研究熱點與發(fā)展動態(tài),緊跟時展步伐。

長期以來,臨床用藥總是針對同一疾病應用相同的藥物和劑量,由于個體差異常導致相當比例的患者藥物治療效果差,甚至出現嚴重不良反應。生物醫(yī)學模式的轉變使得藥物治療學正經歷著由經驗式向個體化治療的革命性轉變。

大量研究證實,除環(huán)境因素外,藥物代謝酶、藥物轉運蛋白以及藥物作用靶位等基因的變異是引起藥物反應個體差異的根本原因[5]。因此,以基因為導向的個體化用藥將為臨床更安全、有效和更經濟合理地使用藥物提供重要途徑。這就是方興未艾的藥物基因組學研究[6],即通過對包括藥物起效、活化、排泄等過程相關的候選基因進行研究,鑒定基因序列的變異,用統(tǒng)計學原理分析基因突變與藥效的關系,將基因的多態(tài)性與藥物效應的個體多樣性緊密聯系在一起,并使研究結果更易于在臨床得到應用。藥物基因組學研究是藥理學研究的重要前沿課題,也是人類進入“個體化醫(yī)學”的重要標志,其結果有可能對每位患者的藥物選擇、劑量、給藥方式等作出預測,從而提高用藥的有效性、合理性和安全性,也將大大降低新藥研發(fā)的成本,提高其投入產出比。

通過這些知識的介紹,一方面拓寬了學生的知識面,進一步激發(fā)了學習興趣,另一方面也使學生深刻認識到學好藥理學的重要性和必要性。重要的是,還可以引導學生把學習人類已知和探索人類未知結合起來,培養(yǎng)學生的科研能力,發(fā)展學生的探索性思維和創(chuàng)新精神,為他們今后從事創(chuàng)造性的工作打下基礎。最后也使我們的教育工作能夠適應21世紀醫(yī)藥衛(wèi)生發(fā)展趨勢,符合更好地培養(yǎng)跨世紀醫(yī)藥衛(wèi)生人才的要求。

通過以上教學手段的實施與合理運用,學生普遍反映對總論部分不再感到畏懼,而認為是藥理學課程必不可缺的組成部分;在學習時有所側重,能夠抓住學習精華和知識點。重要的是,通過總論的學習,學生對藥理學課程產生了濃厚的興趣和強烈的探索欲,這對他們今后的學習和臨床工作必將產生深遠的影響,再次印證了我們古老的諺語:良好的開端是成功的一半。

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摘要：從方證相關基本理論、客觀化規(guī)范化、分子生物學水平、交叉學科理論與方法等方面對方證的現代研究進行了簡要綜述。認為方證研究取得了很大進展，尤其與復雜系統(tǒng)理論結合有望取得突破性進展，并由此可以加快中醫(yī)現代化的進程。

關鍵詞：中醫(yī)方證； 基本理論； 分子生物學； 客觀化； 規(guī)范化

辨證論治是中醫(yī)診療疾病的基本方法和原則，在辨證論治的理、法、方、藥這個體系中，方證占據著核心地位。方證研究一直都是中醫(yī)發(fā)展的重要命題，并且已經積累了大量知識。隨著對中醫(yī)研究的深入和現代科學理論和技術的日益發(fā)展，近年來方證研究取得了很大進展?，F作一簡要綜述。

1 方證相關基本理論

1.1 方證對應 《傷寒論》第317條曰：“病皆與方相應者，乃服之”。《傷寒論》第149條“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡證具，而以他藥下之，柴胡證仍在者，復與柴胡湯…… ”。唐?孫思邈在《千金翼方》中對《傷寒論》病脈證并治體系進行了整理，采用“方證同條，比類相附”的方法，建立了方證對應的“方證”體系。到清代柯琴“以方名證”思想和日本漢方醫(yī)家吉益東洞“方證相對說”［1］，說明方證相應理論在中醫(yī)學歷史上影響深遠。方證相應說也為現代許多醫(yī)家所推崇，現代名醫(yī)胡希?。?］也認為，臨證有無療效，決定于方證對應與否。著名醫(yī)家鄧鐵濤［3］說：“證變則方亦隨之變，證不變則效不更方。當然若對慢性病，服藥時間較長，根據患者的證情，加減一二味，亦每每有好處，但治療之大原則未變。”現代研究對方證對應的認識有：方證相應指的就是一個方劑的功效和方劑內的藥味及其配伍關系與其所對應的“證”之間存在著高度的統(tǒng)一性和針對性，亦即解決問題的方法“方”與矛盾問題“證”之間的高度一致性［4］。方證對應是方劑與主證相對應；方證對應指證不變方亦不變，方隨證變，隨證加減 ；方證對應是方證間病勢、病位、病情、病性相對應；方證對應是一個動態(tài)對應；方證對應中方劑是有證而為，無證而不為；方證對應可以是一方多證［5］。

1.2 方證從化學說及其研究 方證從化學說包括［6］：所謂“從方化證”即指“方”對“證”的授予、攻擊作用過程；所謂“從證化方”即“證”對“方”的親和選擇作用過程。在方證這種“耦合過程”中，方證以互為主客體的“主體選擇”和“引導”，構成不可分割的互溶、互化的交互關系。把一個辨證論治過程的對應方證，分解為從化前的“方證對應”，從化中的“方證耦合”和從化后的“方證符合”三個階段，進行多元、多級化“方”“證”互補式的階段研究，從而提出了“方藥有效實體 成分組合?！钡母拍?。一方可以多“?！?，一“?！笨梢远喾?。方證從化學說理論框架的形成，無疑對闡明理法方藥各個環(huán)節(jié)的內涵，提供了新的突破口［7］。又有研究認為［8］方證從化學說與受體學說有一致之處，中藥有效成分在體內的分布是藥物歸經理論的重要依據。同一處方，施之于同一病人，應用時間有先后，其通過機體及證所授受的有效成分就不同；更由于證的從化遞減，造成了方藥的利用率的必然下降，形成了方變；同一個病證的不同患者，用同一方劑治療也會發(fā)生同樣的問題。

2 方證相關的客觀化規(guī)范化研究

方證的客觀化規(guī)范化研究也是現代中醫(yī)研究的一個重點和難點，雖然研究起來有些困難，但近年來也取得了一些成就。如在婦科研究中發(fā)現［9］，活血化淤法對婦科血淤證的治療作用可能是通過以下諸多方面來實現的：雌激素相關作用；改善血液流變學的主要指標，消除血液濃、黏、聚的狀態(tài)，改善子宮微循環(huán)；調節(jié)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)功能；保護血管內皮細胞及其功能等。又如楊丁友等［10］研究顯示冠心病心虛證患者血小板明顯活化，血小板活化標志物CD62P 及CD63 表達明顯較健康對照組增強(P

3 方證相關的分子生物學研究

分子生物學是生命科學的帶頭學科，應用分子生物學理論和技術在中醫(yī)方證研究中也取得了一些進展。

3.1 對中藥復方的研究應用分子生物學技術對中藥復方的分子機理進行了探討。如用細胞培養(yǎng)的方法研究發(fā)現［13］ ：復方補益劑(四君子湯、四物湯、八珍湯、十全大補湯)對細胞生長均有顯著促進作用，而且不同補益劑對同種細胞的促生長作用明顯不同，同種補益劑對不同細胞或同種細胞的不同生長時期作用也不完全相同。賀雙騰等［14］運用Northern雜交檢測到加入補腎醒腦解毒復方中藥煎液后，感染神經元NGF和BDNF表達較正常海馬神經元明顯提高并且能持續(xù)增加，維持潛伏感染神經元存活達10周以上。凌云彪等［15］利用核素摻入試驗、流式細胞術觀察到通過兩種不同途徑制備的中藥復方“肝纖方”可以抑制大鼠肝星狀細胞(HSC)的增殖及其膠原合成量。孫饒鴻等［16］采用流式細胞技術發(fā)現消瘤飲(根據益氣解毒抗癌的原則組成的中藥治療腫瘤方劑)具有明顯的抑瘤作用，可促使bax基因表達，誘導腫瘤細胞凋亡。

3.2 對證的研究 蛋白質是人體功能表現的物質載體。當內外環(huán)境變化時，人體“應變系統(tǒng)”產生各種應變活動，包括各種癥狀表現，這些反應實質上是人體蛋白質正?；虍惓９δ艿暮暧^表現形式。證的初始內涵其實為各種癥狀歸納、綜合而來，這些癥狀集中體現了證的功能性［17］。21世紀的生命科學將由人類基因組計劃和后基因組時代、蛋白組計劃、生物信息學、生命科學數字化等部分組成［18］。1990年人類基因組計劃（HGP）開始啟動，預計將在2005年以前完成人類基因組全部序列的測定，認識人類全部基因編碼及功能［19］。所以理論和技術上蛋白質組學都可以用來研究"證"。如有實驗利用基因芯片技術研究心梗后心衰心氣虛證大鼠模型心臟梗塞區(qū)能量代謝功能基因表達譜的特征［20］。

3.3 對方證的研究中國的人類基因計劃自1993年開始，1999年正式啟動以來，已取得了顯著成績［21］。楊煥明在199101的中醫(yī)學與基因組學術會上指出，弘揚具有特色的中醫(yī)藥，尤其是在已知中醫(yī)療效功能的基礎上反推基因功能組，如“哮喘中藥”的基因表達譜，利用人類基因組多樣性探尋證的“遺傳標記”，探討“養(yǎng)生祛病”來修飾、改善基因功能的機理等［22］。王米渠等對中醫(yī)“恐傷腎”與補腎藥在基因水平作了研究［23］，首先用SMART技術逆轉錄擴增，以分別獲得各組同一只小鼠造模前后的血液總cDNA；通過抑制消減雜交(SSH)方法獲得各實驗組造模前后差異表達基因SSH 圖譜。結果顯示，造模腎虛組小鼠與藥物治療組同對照組的基因表達有較大差異，從所得到的l0個基因圖譜，可以初步理解與腎虛證可能相關的基因，補腎藥物治療組在基因圖譜與造模組的差異，顯示補腎藥治療對基因表達的影響。

4 方證研究的新理論

4.1 熵理論與方證研究“熵”是19世紀60年代德國物理學家克勞修斯作為熱力學的概念提出來的。愛因斯坦(A．Einstein)將熵理論在科學中的地位概述為：“熵理論對于整個科學來說是第一大法則?！?熵方法在自然科學和社會科學的研究中已經被廣泛應用，它對具有隨機性、多維數性、多關系性、多判據性以及定性描述多于定量描述等特點的因素處理具有信息全面、可靠性高、能進行定量比較等優(yōu)點。研究證候與方劑的相關性，涉及到的信息也具有隨機性、多維數性、多關系性、多判據性等特點。對于這么復雜的信息，可以嘗試用熵理論分析。楊洪軍等［24］對中風病證候進行了長期研究，積累了豐富的中風病中醫(yī)證候學研究資料，量化標準基本成熟，因此，他們在病的框架內研究證、熵、方三者相關聯的科學規(guī)律。研究思路分為三個步驟，第一，收集證候、中風病、方劑的臨床信息，建立數據庫；第二，基于熵方法的證候、中風病、方劑綜合演化模型的建立；第三，證候、中風病、方劑三者相關科學規(guī)律的提取。以中風這樣一個具體的疾病為模型，進行相關問題的探討，證實熵理論是研究證侯與方劑的相關性的一個有效的理論工具。

4.2 復雜系統(tǒng)理論與方證研究復雜系統(tǒng)理論是21世紀最具有生命力的科學之一。耗散結構理論、協同論、混沌理論、人工神經網絡和混沌同步與控制理論在復雜系統(tǒng)理論發(fā)展歷史中都起了重要作用［25］。開放的復雜巨系統(tǒng)的研究方法其實就是把大量定性認識、點滴知識、專家意見匯集成一個整體結構，從不完整到完整的定性，完成從定性到定量的飛躍［26］，通過大量積累，達到更高層次的認識和飛躍。辨證論治理法方藥一致是中醫(yī)治療的根本，既然臨床用方(藥)離不開證，那么方證之間就會存在一種特殊的對應關系 。從科學發(fā)展及臨床治療要求來看，中醫(yī)學的確需要構筑一種全新的方證論治體系。這個體系應是從宏觀到微觀，從抽象到具體，從定性到定量，從模糊到精確的辨證論治體系。這一要求，與復雜巨系統(tǒng)所特有的科學理論、專家經驗(歷代醫(yī)家的臨床有效治療)和定量分析方法不謀而合［27］。復雜系統(tǒng)理論將會破解中醫(yī)方證體系中目前尚未可知的系統(tǒng)。著名的復雜系統(tǒng)研究者、遺傳算法的發(fā)明人霍蘭教授認為，許多的復雜系統(tǒng)存在著杠桿支點一個小的輸入會產生巨大的、可預期的直接變化，它提供我們改變系統(tǒng)行為的機會［28］。本項目組王建紅等從腎陽虛引起下丘腦垂體性腺軸生殖內分泌功能改變入手，將典型方劑與證候右歸丸與腎陽虛證聯系起來，建立方證系統(tǒng)的動態(tài)模型，觀察右歸丸對腎陽虛時下丘腦垂體性腺軸生殖內分泌功能的影響，在這個動態(tài)模型中，分析中藥復方中各組成藥物在調整病證機體中的相互作用與地位，發(fā)現配伍規(guī)律，優(yōu)化配方；又借助中藥的信息載體作用，獲得腎陽虛證本質的認識，通過“證”解析“方”，又通過“方”解析“證”，建立了中醫(yī)方證研究的新方法。

5 小結

方證是中醫(yī)辨證體系的核心問題，從古至今都是醫(yī)家比較重視的理論。在現代科學理論和技術日新月異的時代背景下，方證研究取得了很大進步。方證相關性研究的基本理論在不斷發(fā)展完善；隨著現代醫(yī)學的進步，在客觀化規(guī)范化研究方面取得的成績，使中醫(yī)的方證更加具體明確，也豐富了中醫(yī)辨證論治的內容；分子生物學理論和技術的日益進步使方證和生命科學更加有效地結合、促使盡快實現中醫(yī)現代化；熵理論、復雜系統(tǒng)理論等理論的成熟將會為中醫(yī)方證研究提供新的方法論的指導，揭示其深層次的科學內涵。以方證這樣一個有著長期積累和深厚理論基礎、有希望在新的條件下取得突破性進展的中醫(yī)基本問題進行深入的研究，將會加速中醫(yī)藥的發(fā)展和創(chuàng)新，為中醫(yī)藥現代化打開一個嶄新的局面。

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自從1957年Waddington提出表觀遺傳學的概念后，表觀遺傳學和表觀基因組學有了相當大的發(fā)展。表觀基因組學是在全基因組水平上研究表觀遺傳學標志及其與基因表達的相互關系。這一新興領域已對毒理學研究與實踐產生重大的影響。國內，表觀遺傳學在毒理學研究已較深入地開展了一些研究，并發(fā)表了綜述。

1外源化學物的表觀遺傳毒性

基因表達的表觀遺傳調控是通過DNA甲基化，組蛋白編碼和相關的非編碼RNA(如miRNA)來完成的。3種機制各自的貢獻取決于特定基因及其環(huán)境，如物種，細胞類型，機體的發(fā)育階段和年齡，此外，每個因素可能受到其他因素的影響。因此，表觀基因組的調控是一個強大的和動態(tài)的綜合過程，在發(fā)育和維持分化狀態(tài)中起關鍵作用。雖然表觀基因組不是所有的改變預期都是有害的，但有些可能產生有害結果(如發(fā)育異常，增加疾病易感性等)。在體外，動物和人類的研究已經確定了幾類環(huán)境化學物，可以修飾表觀遺傳標志，包括金屬、過氧化物酶體增殖劑、空氣污染物、毒物和內分泌干擾物/生殖毒物。目前環(huán)境化學物表觀遺傳標志的研究大多數集中在DNA甲基化，只有少數研究涉及組蛋白修飾和miRNA(表1～3)。外源化學物引起表觀遺傳學改變可影響細胞應激，并是潛在可逆的;也可能是可遺傳的。表觀遺傳毒性(epigenotoxicity)是指脫離外源化學物暴露后，可遺傳的有害改變。廣義的表觀遺傳毒性也可以包括外源化學物引起非遺傳的表觀遺傳學改變中介的外源化學物毒效應?？蛇z傳的表觀遺傳毒性和表觀遺傳改變中介的毒效應是有區(qū)別的。表觀遺傳毒性可以被分為有絲分裂的，減數分裂的或跨代遺傳的3類。表觀遺傳毒性這一新興研究領域對毒理學產生了重大的影響。下文主要討論目前表觀遺傳毒性測試的主要發(fā)現及國際生命科學研究所(ILSI)“評估表觀遺傳變化”的研討會的意見。

2表觀遺傳毒性的主要發(fā)現

2.1化學致癌近年來在多種腫瘤細胞觀察到表觀遺傳事件。表觀遺傳事件可能引起基因表達的變化通過DNA甲基化，組蛋白修飾和/或染色質重構。并估計，在腫瘤細胞中檢測到甲基化變化的數目遠遠多于遺傳改變的數目。研究發(fā)現表觀遺傳事件參與環(huán)境與職業(yè)因子誘發(fā)癌變進程的引發(fā)和進展。DNA甲基化異常對腫瘤發(fā)生有因果關系作用，甲基胞嘧啶增加突變可能性，增加致癌物結合，腫瘤抑制基因沉默，DNA修復基因沉默，癌的DNA低甲基化和遺傳學改變。組蛋白修飾可能通過影響DNA修復和細胞周期關卡，引起遺傳學改變。傳統(tǒng)的致癌性試驗可確定表觀遺傳修飾誘導腫瘤的可能性。許多不同的嚙齒類致肝癌物已被確定，而研究發(fā)現這些化合物的作用模式并無遺傳毒性，與人類也無關聯性。例如過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-A)介導的和構成性雄甾烷受體(CAR)介導的嚙齒類動物癌變。肝腫瘤促長劑苯巴比妥(PB)，其與CAR的激活和隨后的效果相關。PB誘導的嚙齒類表觀遺傳學改變包括甲基化改變的區(qū)域，基因表達的特殊改變和外源性及內源性化合物的代謝。持續(xù)的核受體介導的肝臟致癌物的分子分析，將更加明確地表征每個受試化合物的作用模式。表觀基因組正常變異性的表征和與處理相關的表觀遺傳學影響的理解，將是研究致癌作用模式的巨大挑戰(zhàn)。

2.2遺傳毒理學評價化學物引起遺傳損傷的能力是風險評定的重要內容。表觀遺傳學影響基因表達的可遺傳的變化可能構成遺傳毒性。表觀遺傳導致基因改變的機制包括:錯配修復基因表觀遺傳缺陷，增加DNA修復基因表觀遺傳缺陷與癌癥特定突變譜相關，參與雙鏈斷裂修復的基因的表觀遺傳失活，有絲分裂關卡基因表觀遺傳缺陷，致癌物解毒基因與甲基胞嘧啶突變可能性增加，DNA全面低甲基化和染色體不穩(wěn)定等。已經確定表觀遺傳學改變在腫瘤形成中具有一定的作用。在腫瘤發(fā)展過程中DNA甲基化模式的改變往往是最早觀察到的分子事件。甲基胞嘧啶(5meC)已知是C∶G至T∶A轉換突變的熱點，起因于胞嘧啶自發(fā)性水解和酶脫氨基率的增加和DNA修復降低。增加的5meC脫氨基率和T堿基修復受限可解釋在CpG位點突變頻率的增加。人類腫瘤p53基因突變的1/4和腫瘤抑制基因p16的C-T轉換的1/3已知會發(fā)生在CpG位點上。突變的增加也可能來自于飲食中甲基供體的不足。已證明葉酸補充劑能減少潰瘍性結腸炎患者發(fā)生結腸癌的風險和和預防結腸癌細胞p53突變。參與葉酸代謝的酶遺傳多態(tài)性影響表觀遺傳標志，改變SAM水平，并能調節(jié)結腸癌的風險。也已提出DNA氧化性損傷在癌癥的發(fā)生、心血管疾病和衰老中所起的作用。8-羥基鳥嘌呤(8oxoG)改變了CpG二核苷酸相鄰的C的甲基轉移酶活性，可能改變DNA甲基化。在CpG內C5-位的損傷影響DNA甲基化。在體外，5meC和5-氯C因啟動子甲基化引起次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(Hgprt)基因的沉默。此外，CpG內的8oxoG和HmC或顯著減少結合于DNA的MeCP2，并直接導致染色質結構改變。光二聚物，烷基化堿基，脫堿基位點，以及鏈斷裂也會誘導DNA的甲基化變化。對性細胞的致突變性將于下文討論。體外哺乳動物細胞基因突變試驗能夠篩選表觀遺傳學介導的危害。例如，在不同嚙齒類細胞系經5-氮胞苷處理TK基因可恢復活性。此外，DNA合成抑制劑3-疊氮基-3-脫氧胸苷(AZT)可引起TK位點超甲基化。應進一步開發(fā)篩選試驗以確定表觀遺傳學中介的遺傳毒性。

2.3發(fā)育與生殖的表觀遺傳毒理學完全分化的體細胞，在正常情況下，將有相對穩(wěn)定的表觀基因組傳遞到子代細胞。但在哺乳動物的發(fā)育過程中，早期胚胎發(fā)育過程(著床前)，以及在子宮內原始生殖細胞的發(fā)育過程中，有兩個表觀遺傳學的重編程階段，重新設置DNA的甲基化模式。這兩個發(fā)育的表觀遺傳重編程事件有可能是破壞表觀遺傳編程的敏感窗口。發(fā)育和生殖毒理學家特別感興趣的是毒物暴露是否可以直接改變發(fā)育的表觀基因組，有害的表型是否可跨代遺傳，及因此存在的潛在危害。表觀遺傳編程紊亂可能有助于對表型的跨代遺傳。使用Avy小鼠(黃色刺小鼠)模型，飲食暴露雙酚A，使Avy和CabpIAP亞穩(wěn)外延等位基因低甲基化。甲基供體膳食補充劑或染料木素可抵消此低甲基化效應。這些結果與造成表觀遺傳影響的其他內分泌干擾物報告一致。在環(huán)境相關水平低濃度的雙酚A(1.2和2.4μg/kg體重)對大鼠可誘導跨代遺傳表型異常。暴露于雙酚A圍生期雄性后代的計數和活力降低，并在F3代持續(xù)這些表型。甲氧滴滴涕和乙烯菌核利在子宮中暴露也會導致跨代生殖遺傳表型異常。雖然甲氧氯和乙烯菌核利在高于人類接觸的劑量觀察到病理學改變，但此研究提供了一個模型來研究表觀遺傳跨代的機制。已證明，乙烯菌核利暴露后破壞了多達3代的小鼠一些印跡基因甲基化模式，這表明跨代遺傳異常的表型也有表觀遺傳的基礎。

2.4免疫毒理學已發(fā)現，表觀遺傳調控多能幼稚輔T細胞(Th)分化的啟動和其效應亞群的成熟。啟動后不久，幼稚T細胞同時轉錄低水平的Th1(CD4)和Th2(CD8)細胞因子，包括IL-2。在選擇性轉錄成為Ifng(Th1細胞因子標記)或Th2細胞因子基因(IL-4和IL-5，IL-13)之前需要幾次復制。在體外用5-aza誘導T細胞，導致由早先不產生這些細胞因子的T細胞系產生IL-2和IFN-g。在用組蛋白去乙酰酶抑制劑處理的CD4T細胞研究證實干擾素IFN-G和Th2型細胞因子的表達增強。上述研究結果表明，表觀遺傳機制是Th細胞分化和功能的關鍵因素。盡管與小鼠相比，人類IFNG基因缺乏脫甲基化，分化的人類Th細胞CpG甲基化分析顯示出與小鼠類似的結果。將化學物誘導的小鼠T細胞分化的表觀遺傳學改變數據外推到人應要謹慎。

2.5其他終點從鼠類模型或單一基因的表觀遺傳學的某些成果已被外推于人類疾病原因。表觀遺傳學基礎的表型被認為是人類疾病的起源有待進一步的研究，特別是確定表觀遺傳的正常變異和評價表觀遺傳影響需要適當的實驗設計和對照。已經提出，內分泌干擾物的表觀遺傳毒性可能導致暴露人群的許多發(fā)育，代謝和行為障礙。對其他靶器官或終點的表觀遺傳毒性還有待研究。

2.6檢測流程和模型Szyf2007年對檢測表觀遺傳毒性提出的研究思路為:①在生命一個時間點的環(huán)境暴露可能會改變表觀遺傳編程，導致穩(wěn)定改變表型和反應性，②毒物暴露可能導致表觀遺傳重編程，導致生命后期表型的變異。Reamon-Buettner和Borlak提出使用動物模型(如鼠類)環(huán)境暴露后分析表觀遺傳機制的研究方案，見圖1。已推薦了檢測表觀遺傳毒性的動物模型，特別是Avy小鼠和Axin1融合(Axin1Fu)小鼠能用于研究表觀遺傳學和發(fā)育畸形之間的聯系，因為在特定的DNA甲基化模式的改變可以與小鼠遺傳疾病廣泛鏈接。

3ILSI的“評估表觀遺傳變化”研討會

2009年10月ILSI的健康與環(huán)境科學研究所(IL-SI/HESI)主辦“評估表觀遺傳變化”研討會，評估和提高表觀遺傳學方面的科學知識基礎及其在疾病中的作用，包括跨代的表觀遺傳變化的影響，還討論了將表觀遺傳納入安全性評價的幾個問題。

3.1可能用于評價化學物產生表觀遺傳毒性的模型系統(tǒng)大鼠和/或兔可能是評價外源化學物產生表觀遺傳變化影響F1和/或F2和F3代的適當的模型。小鼠可能是更易于處理的模型，因為小鼠基因組有更多的數據，并已有用于檢測表觀遺傳變化的工具。已建議Avy小鼠模型作為潛在的篩查工具，其毛色受亞穩(wěn)Avy等位基因IAP隱蔽啟動子附近CpGs甲基化狀態(tài)的影響。然而，Avy小鼠模型用于篩選可能過于敏感。其他可能的模型包括斑馬魚和秀麗隱桿線蟲，以及蜜蜂和果蠅。體外模型是使用哺乳動物細胞或利用干細胞。干細胞包括其他物種不存在的印跡基因。印跡基因有可能作為確定表觀遺傳改變的感應器。以上討論的模型有可能用于潛在危害識別，并提供機制基礎。然而，將很難直接解釋這些數據對整體動物和人類的意義。在表觀遺傳模型轉化為管理決策測試之前，需要進行大量的基礎工作和驗證研究。

3.2可能評價的終點/靶對于表觀遺傳變化的指標，應確定適應反應還是有害反應。確定表觀遺傳修飾與可能提示特定有害影響的疾病相關基因表達改變之間的因果關系或強的關聯需要表型錨定。在發(fā)現受影響的表觀遺傳效應的基因與某種疾病相關的基礎上，應建立由表觀遺傳機制調控的基因數據庫。表觀遺傳效應很可能有物種，組織，暴露和時間特異性。目前，在研究中實驗對照組是化合物反應表觀遺傳變化的最適當的參照，建立表觀遺傳印跡的參考對照范圍可能是有意義的，因為這些區(qū)域甲基化模式可能更趨于穩(wěn)定和遺傳。

3.3可能應用的技術關于DNA甲基化和miRNA，以陣列為基礎的平臺，針對人類和小鼠樣品已優(yōu)化。針對大鼠可用的工具有限，但可用根據大鼠基因組序列基于陣列的高通量方法。雖然硫酸氫鹽為基礎的測序評價DNA甲基化方法可用于所有物種，但需要發(fā)展高通量測序方法。區(qū)分異常信號和背景信號并不容易，最大的挑戰(zhàn)將是數據分析和解釋，應發(fā)展信息學。

3.4管理機構的觀點為了將表觀遺傳毒性納入風險評定，有很多的考慮。必須明確的問題，理解環(huán)境、營養(yǎng)和/或藥物暴露對個人，群體及跨代水平的公共健康的潛在長期影響，界定希望解決的問題，確定模型系統(tǒng)。這就需要努力使與有害結局和基線改變相聯系的研究設計、方法和模型標準化。以適當的參考化合物、途徑和劑量驗證該模型。模型試驗檢測的任何變化必須以合理的方式鏈接到表型或臨床結局。對于法規(guī)測試，方法必須標準化，具有重復性和重現性。為了將表觀遺傳數據有效地納入人類風險評定，最好與管理機構共同努力，確定一個正?；€范圍，并與有害結局關聯，界定公共衛(wèi)生關注的適當水平。管理機構將需要開發(fā)分析工具，以對公共健康方面的數據進行解釋，并將此類數據應用于風險評定模式和慢性健康結局。

篇10

關鍵詞： 生物信息學 農業(yè)研究領域 應用

“生物信息學”是英文單詞“bioinformatics”的中文譯名，其概念是1956年在美國田納西州gatlinburg召開的“生物學中的信息理論”討論會上首次被提出的［1］，由美國學者lim在1991年發(fā)表的文章中首次使用。生物信息學自產生以來，大致經歷了前基因組時代、基因組時代和后基因組時代三個發(fā)展階段［2］。2003年4月14日，美國人類基因組研究項目首席科學家collins f博士在華盛頓隆重宣布人類基因組計劃（human genome project，hgp）的所有目標全部實現［3］。這標志著后基因組時代（post genome era，pge）的來臨，是生命科學史中又一個里程碑。生物信息學作為21世紀生物技術的核心，已經成為現代生命科學研究中重要的組成部分。研究基因、蛋白質和生命，其研究成果必將深刻地影響農業(yè)。本文重點闡述生物信息學在農業(yè)模式植物、種質資源優(yōu)化、農藥的設計開發(fā)、作物遺傳育種、生態(tài)環(huán)境改善等方面的最新研究進展。

1.生物信息學在農業(yè)模式植物研究領域中的應用

1997年5月美國啟動國家植物基因組計劃（npgi），旨在繪出包括玉米、大豆、小麥、大麥、高粱、水稻、棉花、西紅柿和松樹等十多種具有經濟價值的關鍵植物的基因圖譜。國家植物基因組計劃是與人類基因組工程（hgp）并行的龐大工程［4］。近年來，通過各國科學家的通力合作，植物基因組研究取得了重大進展，擬南芥、水稻等模式植物已完成了全基因組測序。人們可以使用生物信息學的方法系統(tǒng)地研究這些重要農作物的基因表達、蛋白質互作、蛋白質和核酸的定位、代謝物及其調節(jié)網絡等，從而從分子水平上了解細胞的結構和功能［5］。目前已經建立的農作物生物信息學數據庫研究平臺有植物轉錄本（ta）集合數據庫tigr、植物核酸序列數據庫plantgdb、研究玉米遺傳學和基因組學的mazegdb數據庫、研究草類和水稻的gramene數據庫、研究馬鈴薯的pomamo數據庫，等等。

2.生物信息學在種質資源保存研究領域中的應用

種質資源是農業(yè)生產的重要資源，它包括許多農藝性狀（如抗病、產量、品質、環(huán)境適應性基因等）的等位基因。植物種質資源庫是指以植物種質資源為保護對象的保存設施。至1996年，全世界已建成了1300余座植物種質資源庫，在我國也已建成30多座作物種質資源庫。種質入庫保存類型也從單一的種子形式，發(fā)展到營養(yǎng)器官、細胞和組織，甚至dna片段等多種形式。保護的物種也從有性繁殖植物擴展到無性繁殖植物及頑拗型種子植物等［6］。近年來，人們越來越多地應用各種分子標記來鑒定種質資源。例如微衛(wèi)星、aflp、ssap、rbip和snp等。由于對種質資源進行分子標記產生了大量的數據，因此需要建立生物信息學數據庫和采用分析工具來實現對這些數據的查詢、統(tǒng)計和計算機分析等［7］。

3.生物信息學在農藥設計開發(fā)研究領域中的應用

傳統(tǒng)的藥物研制主要是從大量的天然產物、合成化合物，以及礦物中進行篩選，得到一個可供臨床使用的藥物要耗費大量的時間與金錢。生物信息學在藥物研發(fā)中的意義在于找到病理過程中關鍵性的分子靶標、闡明其結構和功能關系，從而指導設計能激活或阻斷生物大分子發(fā)揮其生物功能的治療性藥物，使藥物研發(fā)之路從過去的偶然和盲目中找到正確的研發(fā)方向。生物信息學為藥物研發(fā)提供了新的手段［8，9］，導致了藥物研發(fā)模式的改變［10］。目前，生物信息學促進農藥研制已有許多成功的例子。itzstein等設計出兩種具有與唾液酸酶結合化合物：4-氨基-neu5ac2en和4-胍基-neu5ac2en。其中，后者是前者與唾液酸酶的結合活性的250倍［11］。目前，這兩種新藥已經進入臨床試驗階段。tang sy等學者研制出新一代抗aids藥物saquinavir［12］。pungpo等已經設計出幾種新型高效的抗hiv-1型藥物［13］。楊華錚等人設計合成了十多類數百個除草化合物，經生物活性測定，部分化合物的活性已超過商品化光合作用抑制劑的水平［14］。

現代農藥的研發(fā)已離不開生物信息技術的參與，隨著生物信息學技術的進一步完善和發(fā)展，將會大大降低藥物研發(fā)的成本，提高研發(fā)的質量和效率。

4.生物學信息學在作物遺傳育種研究領域中的應用

隨著主要農作物遺傳圖譜精確度的提高，以及特定性狀相關分子基礎的進一步闡明，人們可以利用生物信息學的方法，先從模式生物

中尋找可能的相關基因，然后在作物中找到相應的基因及其位點。農作物的遺傳學和分子生物學的研究積累了大量的基因序列、分子標記、圖譜和功能方面的數據，可通過建立生物信息學數據庫來整合這些數據，從而比較和分析來自不同基因組的基因序列、功能和遺傳圖譜位置［15］。在此基礎上，育種學家就可以應用計算機模型來提出預測假設，從多種復雜的等位基因組合中建立自己所需要的表型，然后從大量遺傳標記中篩選到理想的組合，從而培育出新的優(yōu)良農作物品種。

5.生物信息學在生態(tài)環(huán)境平衡研究領域中的應用

在生態(tài)系統(tǒng)中，基因流從根本上影響能量流和物質流的循環(huán)和運轉，是生態(tài)平衡穩(wěn)定的根本因素。生物信息學在環(huán)境領域主要應用在控制環(huán)境污染方面，主要通過數學與計算機的運用構建遺傳工程特效菌株，以降解目標基因及其目標污染物為切入點，通過降解污染物的分子遺傳物質核酸 dna，以及生物大分子蛋白質酶，達到催化目標污染物的降解，從而維護空氣［16］、水源、土地等生態(tài)環(huán)境的安全。

美國農業(yè)研究中心（ars） 的農藥特性信息數據庫（ppd） 提供 334 種正在廣泛使用的殺蟲劑信息，涉及它們在環(huán)境中轉運和降解途徑的16種最重要的物化特性。日本豐橋技術大學（toyohashi university of technology） 多環(huán)芳烴危險性有機污染物的物化特性、色譜、紫外光譜的譜線圖。美國環(huán)保局綜合風險信息系統(tǒng)數據庫（iris） 涉及 600種化學污染物，列出了污染物的毒性與風險評價參數，以及分子遺傳毒性參數［17］。除此之外，生物信息學在生物防治［18］中也起到了重要的作用。網絡的普及，情報、信息等學科的資源共享，勢必會創(chuàng)造出一個環(huán)境微生物技術信息的高速發(fā)展趨勢。

6.生物信息學在食品安全研究領域中的應用

食品在加工制作和存儲過程中各種細菌數量發(fā)生變化，傳統(tǒng)檢測方法是進行生化鑒定，但所需時間較長，不能滿足檢驗檢疫部門的要求，運用生物信息學方法獲得各種致病菌的核酸序列，并對這些序列進行比對，篩選出用于檢測的引物和探針，進而運用pcr法［19］、rt-pcr法、熒光rt-pcr法、多重pcr［20］和多重熒光定量pcr等技術，可快速準確地檢測出細菌及病毒。此外，對電阻抗、放射測量、elisa法、生物傳感器、基因芯片等［21-25］技術也是未來食品病毒檢測的發(fā)展方向。

轉基因食品檢測是通過設計特異性的引物對食品樣品的dna提取物進行擴增，從而判斷樣品中是否含有外源性基因片段［26］。通過對轉基因農產品數據庫信息的及時更新，可準確了解各國新出現和新批準的轉基因農產品，便于查找其插入的外源基因片段，以便及時對檢驗方法進行修改。目前由于某些通過食品傳播的病毒具有變異特性，以及檢測方法的不完善等因素影響，生物信息學在食品領域的應用還比較有限，但隨著食品安全檢測數據庫的不斷完善，相信相關的生物信息學技術將在食品領域發(fā)揮越來越重要的作用。

生物信息學廣泛用于農業(yè)科學研究的各個領域，但是僅有信息資源是不夠的，選出符合自己需求的生物信息就需要情報部門，以及信息中介服務機構提供相關服務，通過出版物、信息共享平臺、數字圖書館、電子論壇等信息媒介的幫助，科研工作者可快速有效地找到符合需要的信息。目前我國生物信息學發(fā)展還很不均衡，與國際前沿有一定差距，這需要從事信息和科研的工作者們不斷交流，使得生物信息學能夠更好地為我國農業(yè)持續(xù)健康發(fā)展發(fā)揮作用。

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