導(dǎo)語(yǔ)：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)管一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1中國(guó)開展藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀及存在的質(zhì)量問題

國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)正逐步從仿制走向創(chuàng)新，創(chuàng)新藥物的研發(fā)和申報(bào)逐年增多。楊志敏等［1］分析了我國(guó)2005－2008年創(chuàng)新藥的申報(bào)情況，報(bào)道已有90家國(guó)內(nèi)企業(yè)開始進(jìn)行創(chuàng)新藥研發(fā)。2009年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了1類新藥12件，首次出現(xiàn)批準(zhǔn)新藥比率升高、重復(fù)申請(qǐng)降低的現(xiàn)象［2］。2010年批準(zhǔn)916個(gè)境內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)，與2009年相比，增加18%，其中，化學(xué)藥品和生物制品數(shù)目分別增加24%和27%［3］。國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)抗腫瘤、抗病毒和抗感染創(chuàng)新藥的研發(fā)更為關(guān)注，投入更多［3］。同時(shí)，許多跨國(guó)制藥企業(yè)紛紛在中國(guó)建立新藥研發(fā)中心，我國(guó)參與全球新藥研發(fā)同步試驗(yàn)的程度逐年加大。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)及獲批呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，2010年有158件國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，是2005年的9倍［2－3］。姚晨等［4－5］依據(jù)美國(guó)FDA和國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)成立的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(clini-caltrials．gov)上的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)開展的多中心臨床試驗(yàn)中有60%與全球范圍同步進(jìn)行，并進(jìn)入全球藥物研發(fā)的主流隊(duì)伍。Chang等［6］根據(jù)監(jiān)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)參加國(guó)際多中心的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量水平不低于美國(guó)，但是，與發(fā)達(dá)國(guó)家比，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)仍然處于發(fā)展階段，中國(guó)承擔(dān)藥物試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)大多沒有規(guī)范化的質(zhì)量管理體系，缺乏對(duì)質(zhì)量管理制度和人力的投入。在達(dá)到保證試驗(yàn)的科學(xué)性、保護(hù)受試者權(quán)益并獲得可信數(shù)據(jù)來有效地回答科學(xué)問題這一系列質(zhì)量目標(biāo)方面存在諸多問題。

1．1保證試驗(yàn)的科學(xué)性研究設(shè)計(jì)能力低，未正確使用科學(xué)的臨床試驗(yàn)方法，甚至只是在中國(guó)人群中簡(jiǎn)單模仿重復(fù)國(guó)外類似研究。Moher等［7］隨機(jī)選取的11個(gè)Meta分析研究中，對(duì)127項(xiàng)干預(yù)性研究療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)采用盲法可明顯提高研究質(zhì)量，使用不恰當(dāng)?shù)姆纸M方法也會(huì)影響對(duì)受益的評(píng)價(jià)，如分析所有研究后治療平均受益為39%，其中低質(zhì)量RCTs的治療受益高達(dá)52%，而高質(zhì)量RCTs僅為29%，從而證明臨床試驗(yàn)方法學(xué)的質(zhì)量直接影響對(duì)干預(yù)措施效應(yīng)值的評(píng)估。Xu等［8－9］評(píng)價(jià)我國(guó)近20年來中西醫(yī)臨床試驗(yàn)方法學(xué)的質(zhì)量后發(fā)現(xiàn)，真正隨機(jī)化及盲法較少應(yīng)用、樣本量小、較少記錄與分析退出和失訪病例、很少進(jìn)行合適的隨訪、統(tǒng)計(jì)分析方法的使用也存在許多問題。

1．2保護(hù)受試者權(quán)益與中國(guó)開展臨床試驗(yàn)合作的國(guó)際機(jī)構(gòu)［10］及Wang等［11］質(zhì)疑:雖然我國(guó)倫理學(xué)相關(guān)法規(guī)內(nèi)容與國(guó)際接軌，但藥物臨床試驗(yàn)基地的管理及實(shí)際經(jīng)驗(yàn)不足，在實(shí)施過程中未能很好地遵守倫理學(xué)相關(guān)法規(guī)。閔婕等［9］的報(bào)道顯示，17篇中醫(yī)藥類臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)中僅有70．6%提及倫理審批，88．2%報(bào)道了知情同意。

1．3獲得可信的高質(zhì)量數(shù)據(jù)對(duì)與試驗(yàn)相關(guān)的各類數(shù)據(jù)收集與記錄的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的依從程度不高，致使數(shù)據(jù)記錄及保管等不規(guī)范也不完整;同時(shí)缺少外部專業(yè)技術(shù)資源的支持與合作，如統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)管理技術(shù)平臺(tái)。

2藥物臨床試驗(yàn)的國(guó)際質(zhì)量管理規(guī)范及理念

由美國(guó)、歐洲共同體以及日本的監(jiān)管部門和制藥行業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合召開國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的ICH臨床試驗(yàn)管理規(guī)范是國(guó)際統(tǒng)一的倫理學(xué)、科學(xué)性方面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中明確了監(jiān)管機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)、申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理以及統(tǒng)計(jì)人員的職責(zé)［12］。依據(jù)ICH相關(guān)指導(dǎo)原則，QA是指一類有計(jì)劃的、系統(tǒng)的行動(dòng)，其建立旨在確保試驗(yàn)的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生以及提供的記錄和報(bào)告符合GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)要求，包含定期稽查及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢查。QC是指在QA體系中，為達(dá)到臨床試驗(yàn)?zāi)骋毁|(zhì)量要求所采取的具體操作技術(shù)和實(shí)施的行為，是一個(gè)貫穿臨床試驗(yàn)始終的發(fā)現(xiàn)問題、尋求原因和解決方法并最終解決問題的連續(xù)過程，包括培訓(xùn)等。隨著許多國(guó)家及地區(qū)已經(jīng)采納ICH-GCP原則作為法規(guī)和/或條例，申辦新藥臨床試驗(yàn)的企業(yè)將ICH-GCP作為執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，使得全球臨床試驗(yàn)遵守同樣的規(guī)則成為可能，也使得臨床試驗(yàn)在過去10年中真正實(shí)現(xiàn)了全球化。國(guó)際制藥企業(yè)、藥監(jiān)部門及學(xué)術(shù)界進(jìn)行了關(guān)于質(zhì)量管理的調(diào)研和探討活動(dòng)［13－16］，提出為了實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)，應(yīng)建立以數(shù)據(jù)為中心的質(zhì)量管理體系，能夠以合理的成本-效益控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量。對(duì)高質(zhì)量數(shù)據(jù)的定義是:“能夠足以支持結(jié)論的數(shù)據(jù)，等同于完全無錯(cuò)誤數(shù)據(jù)”。也就是說，某些數(shù)據(jù)出現(xiàn)錯(cuò)誤在一定程度上是可以接受的，數(shù)據(jù)質(zhì)量是一個(gè)合適性和程度問題。如果錯(cuò)誤數(shù)據(jù)不會(huì)影響研究結(jié)論，則是可以接受的。另外，申辦者應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)，應(yīng)該盡早在設(shè)計(jì)及準(zhǔn)備階段識(shí)別出質(zhì)量要素，從管“結(jié)果”轉(zhuǎn)變?yōu)楣堋耙蛩亍焙汀斑^程”。針對(duì)影響試驗(yàn)質(zhì)量的重點(diǎn)“因素”和“過程”，設(shè)計(jì)采取相應(yīng)的質(zhì)量管理措施，使試驗(yàn)活動(dòng)處于受控狀態(tài)。識(shí)別影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)分析的質(zhì)量管理。ICHQ9指出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是指出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合［16］，建議申辦者對(duì)最可能出問題的重要環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括出現(xiàn)的可能性和影響程度。要貫徹“預(yù)防為主”的原則，把質(zhì)量管理的重點(diǎn)從試驗(yàn)結(jié)束后評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)前設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中來，加強(qiáng)全過程中重點(diǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，把種種隱患消滅在質(zhì)量形成的過程中，做到“防患于未然”。

3藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量要素

在藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前和實(shí)施階段，要關(guān)注的質(zhì)量要素很多，包括:①制定符合法規(guī)、倫理、科學(xué)性的完善研究方案。②制定和更新標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并按其實(shí)施。③篩選合格的研究中心和研究者，進(jìn)行有效的可行性調(diào)研及啟動(dòng)前訪視。④研究人員的培訓(xùn)，至少要包括GCP、充分的知情同意、藥物信息、試驗(yàn)方案的實(shí)施和安全性評(píng)價(jià)等內(nèi)容。⑤充分記錄和報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)。⑥收集、保存及更新臨床試驗(yàn)必需的文件。整個(gè)質(zhì)量要素管理必須融合在整個(gè)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，藥物臨床試驗(yàn)的重要過程一般包括:①研究文件的制定及批準(zhǔn)流程:包括方案、研究者手冊(cè)、知情同意書、病例報(bào)告表、合作協(xié)議、研究相關(guān)SOP等。②試驗(yàn)中心管理流程:項(xiàng)目組織管理及定期溝通;數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)、終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)委員會(huì)等SOP、職責(zé)及工作計(jì)劃。③受試者管理SOP:包括受試者篩選、入組和隨訪流程。④研究物資供應(yīng)管理SOP:包括藥品、試劑采購(gòu)、保管、使用、回收等。⑤標(biāo)本管理SOP:包括標(biāo)本采集、處理、保管、運(yùn)輸、檢測(cè)、結(jié)果記錄等。⑥數(shù)據(jù)管理SOP:包括數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的選擇、數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試、數(shù)據(jù)采集、錄入、核查及數(shù)據(jù)疑問處理流程和盲態(tài)審核等。⑦經(jīng)費(fèi)管理SOP:包括預(yù)算、經(jīng)費(fèi)使用記錄、報(bào)銷。

4中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)主要相關(guān)方采取的質(zhì)量管理措施

4．1藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)是從藥品研制源頭確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)和完整，保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。近年來，SFDA加強(qiáng)科學(xué)監(jiān)管，不斷建立和完善藥品研發(fā)相關(guān)法規(guī)、藥品管理法規(guī)體系和藥品注冊(cè)管理法規(guī)體系，并加快藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系建設(shè)［17］，例如，成立了ICH中國(guó)研究小組，對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范進(jìn)行深入研究，將促進(jìn)我國(guó)新藥研發(fā)向國(guó)際水平看齊［3］。同時(shí)，進(jìn)一步加大技術(shù)審評(píng)的科學(xué)性及公開透明力度，建立與申辦方的溝通交流制度［2］。另外，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)正在從重資格轉(zhuǎn)向重過程監(jiān)管。一方面，加大現(xiàn)場(chǎng)檢查，解琴等［18］指出開展藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定復(fù)核檢查、日常監(jiān)督檢查、有因檢查和藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查。另一方面，開展藥物臨床試驗(yàn)電子監(jiān)管試點(diǎn)，從而提高臨床試驗(yàn)過程的監(jiān)管效率［3］。

4．2倫理委員會(huì)隨著國(guó)家相關(guān)部門對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查制度的完善與強(qiáng)化，倫理委員會(huì)的審查能力不斷提高。衛(wèi)生部2007年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)倫理審查辦法(試行)》和SFDA2010年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，使國(guó)內(nèi)建立了醫(yī)學(xué)科研倫理審查法規(guī)，進(jìn)入依法管理階段。中國(guó)相應(yīng)機(jī)構(gòu)正在逐漸起步、制度正在完善;據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年在全國(guó)范圍進(jìn)行的倫理委員會(huì)調(diào)查，接受調(diào)查的154家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高等院校、科研院所和預(yù)防機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)，大部分倫理委員會(huì)建立了工作章程和工作制度［19］。倫理委員會(huì)成員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的多樣性對(duì)其深入審查試驗(yàn)方案至關(guān)重要。白彩珍等［20］指出倫理委員會(huì)重視審查研究方案的科學(xué)性，審查知情同意書與方案的一致性以及委員主動(dòng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)等，可以提高倫理審查的質(zhì)量。叢亞麗［21］指出，為了保證試驗(yàn)質(zhì)量，倫理評(píng)審不僅在試驗(yàn)前對(duì)受試者參加試驗(yàn)相關(guān)的知情同意、信息保密及安全性進(jìn)行考慮，還在整個(gè)試驗(yàn)期間持續(xù)進(jìn)行倫理審查，對(duì)試驗(yàn)過程予以監(jiān)督。

4．3申辦方臨床試驗(yàn)申辦方需要在試驗(yàn)前建立臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系，進(jìn)行有效質(zhì)量審查。最常見的形式:①監(jiān)查:指直接參與、監(jiān)督和檢查臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，確保臨床試驗(yàn)的實(shí)施、記錄和報(bào)告符合試驗(yàn)方案、SOPs、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)的行為。監(jiān)查是質(zhì)量控制的執(zhí)行過程，應(yīng)按照質(zhì)量規(guī)定的程序執(zhí)行質(zhì)量管理，按照既定流程貫徹質(zhì)量制度，以提高質(zhì)量效果。②稽查:指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否符合試驗(yàn)方案、SOPs、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)的行為，主要核查質(zhì)量規(guī)定的執(zhí)行以及質(zhì)量制度的貫徹程度和效果。

4．4藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)\研究者為了做好臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也在不斷探索建立質(zhì)量管理機(jī)制及體系。醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)基地辦公室作為藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證部門，制定管理?xiàng)l例、規(guī)范工作流程和標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程、強(qiáng)化人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)等，趙燕等［22］在工作中探索創(chuàng)立了“三級(jí)質(zhì)控”的管理模式:一級(jí)接受研究專業(yè)組內(nèi)部質(zhì)控措施;二級(jí)接受基地辦公室質(zhì)控檢查;三級(jí)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察。張媛媛等［23］開始試行“臨床研究協(xié)調(diào)員制”，以確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)不僅對(duì)研究者及研究科室完成的臨床試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行各方面實(shí)時(shí)監(jiān)管與綜合評(píng)估，而且提供各種支持，如GCP教育活動(dòng)、研究協(xié)調(diào)管理、藥品管理和倫理審查等臨床試驗(yàn)技術(shù)支撐平臺(tái)，以多學(xué)科交叉融合、整合資源和合作共享為特點(diǎn)。在平臺(tái)上運(yùn)行的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)完善，臨床試驗(yàn)管理有系統(tǒng)性和連續(xù)性。在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量活動(dòng)中，研究者負(fù)責(zé)執(zhí)行臨床試驗(yàn)過程，需要遵守法規(guī)、倫理、申辦方對(duì)研究者的要求，保護(hù)受試者的權(quán)益、完成培訓(xùn)、嚴(yán)格按方案及SOPs開展研究并進(jìn)行相應(yīng)記錄。為了提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，需通過系統(tǒng)化專業(yè)培訓(xùn)不斷提高研究責(zé)任意識(shí)，不僅掌握臨床試驗(yàn)的技能及法規(guī)，更要明確研究者在實(shí)施和申請(qǐng)研究中的重要職責(zé)。白彩珍等［24］指出要強(qiáng)調(diào)研究人員的職業(yè)精神教育，重視職業(yè)精神的監(jiān)督，也要重視創(chuàng)造一種能夠使受試者安全和研究人員受益的共贏的文化環(huán)境。

4．5藥物臨床試驗(yàn)的合作為了保證質(zhì)量，藥物臨床試驗(yàn)在各個(gè)階段需要所有參與方、多學(xué)科、多方面專業(yè)人才合作。來自中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和制藥界的專業(yè)人士積極組織并參加各種臨床試驗(yàn)研討會(huì)，借鑒國(guó)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，互相交流與合作，提高中國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量，如藥物信息協(xié)會(huì)舉辦的2010年中國(guó)年會(huì)主題為:“質(zhì)量與規(guī)范:中國(guó)制藥業(yè)的升級(jí)路徑”，北京大學(xué)臨床研究所從2009年起舉辦“國(guó)際創(chuàng)新藥物研發(fā)和管理高級(jí)課程”。

作者：吉萍工作單位：北京大學(xué)臨床研究所