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【關(guān)鍵詞】宮頸癌

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，且有不斷年輕化的趨勢。除臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況這兩個目前公認(rèn)的最有效的預(yù)測宮頸癌預(yù)后因素，余大多數(shù)存有爭議。不同治療手段在不同報道中結(jié)果各異，因此發(fā)展和確認(rèn)分級和預(yù)測技術(shù)，確定組織病理學(xué)上因素的價值、證實“金標(biāo)準(zhǔn)”使用的準(zhǔn)確性和能否作為預(yù)測預(yù)后工具顯得尤為重要?，F(xiàn)將宮頸癌常見的臨床病理預(yù)后因素分析綜述如下。

1病理類型

腺癌和腺鱗癌比鱗癌在局部復(fù)發(fā)率更高，復(fù)發(fā)的間隔期更短和總體生存率更低。腺癌比鱗癌預(yù)后更低是因常伴隨肥胖，對放療不敏感，并有腹膜內(nèi)播散傾向。卵巢轉(zhuǎn)移性腺癌（6.3%）比鱗癌（1.3%）明顯要高［1］。腺癌腫瘤大小比臨床分期更與卵巢轉(zhuǎn)移相關(guān)，而在鱗癌中臨床分期更相關(guān)些。80%的宮頸腺癌是普通類型，不同亞型的腺癌有不同的預(yù)后。腺鱗癌比普通類型腺癌預(yù)后更差，且復(fù)發(fā)率高，分化越低者預(yù)后越差［2］。漿液性乳頭狀腺癌具有侵襲性，但在I期患者預(yù)后與通常類型的腺癌患者相近。早期研究表明，腺癌是高度惡性腫瘤預(yù)后差。但一部分是因為早期診斷較困難和不能準(zhǔn)確估計侵犯深度。長時間存活的因素可能和疾病擴散的速度慢及對良性腫瘤的誤診有關(guān)。絨毛管狀腺癌常見于年輕婦女腫瘤，有很好的預(yù)后，雖淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較常見，但即使轉(zhuǎn)移預(yù)后仍較好。角化鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后差，常有局部侵犯。宮頸小細(xì)胞癌預(yù)后差，在Norwegian研究的505例非鱗化細(xì)胞腫瘤中，組織亞型小細(xì)胞癌是唯一獨立的預(yù)后因素［3］。囊腺癌雖淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率都很高，但預(yù)后較好。

研究505例非鱗狀上皮宮頸癌的組織學(xué)類型對預(yù)后的作用［4］，期別是一個較強的獨立預(yù)后因素。患者5年生存率國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)I期者為76％，高于I期者則<50％。腫瘤浸潤深度<5mm和腫瘤浸潤寬度<7mm者均未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對FIGOI期宮頸非鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓和宮體受累是獨立的預(yù)后因素［4］。腫瘤的擴展至宮體比腫瘤局限于宮頸的患者死于腫瘤的風(fēng)險高一倍。組織學(xué)分級和特殊類型腺癌不是預(yù)后因素，但高分化的絨毛乳頭狀腺癌和微偏腺癌未參加評估。宮頸粘液腺癌和內(nèi)分泌相關(guān)腺癌在預(yù)后特征上無差異。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌對腫瘤進(jìn)展行為是一個獨立預(yù)后因素。

2腫瘤大小

腫瘤體積測量方法由Burghardt和Holzer提出已用來替代寬度來衡量腫瘤，但測量方法困難，需要錐切后組織連續(xù)切片，很難適用于體積大的腫瘤。用大量的組織切片和半自動影像分析手術(shù)治療的Ⅰ～ⅡB期患者的腫瘤體積并不能比臨床分期和淋巴結(jié)情況提供更多預(yù)后情況；但是當(dāng)淋巴結(jié)情況和分期不清楚時，腫瘤的體積對預(yù)后就顯得重要［5］。腫瘤橫向?qū)挾葴y量相對直接，和預(yù)后很有關(guān)系。用成像技術(shù)特別是磁共振能精確測量腫瘤體積，為在手術(shù)前制定治療計劃提供幫助。I～I(xiàn)IA期大腫瘤患者接受根治性手術(shù)后具更高的淋巴道和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，而5年實際生存率下降。對于局部晚期腫瘤(＞II期)腫瘤的體積臨床上很難評估。GOG綜合文獻(xiàn)認(rèn)為：腫瘤的直徑是一個比雙側(cè)宮旁受累更有力的預(yù)后因素?；仡櫺苑治?526例IB期宮頸鱗癌僅用放射治療，顯示中心和盆腔腫瘤控制，無瘤生存率和腫瘤大小密切相關(guān)。腫瘤<5cm盆腔腫瘤控制率為97％，5～7.9cm者為84％。Pitson等［6］多因素分析預(yù)后因素顯示：淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移128例，腫瘤的大小和腫瘤缺氧均是獨立的預(yù)后因素，而期別和血紅蛋白的濃度則不是。

3細(xì)胞學(xué)分級

Stebdahl統(tǒng)計了20多種關(guān)于鱗狀細(xì)胞癌的分級系統(tǒng)［7］，其中最常用的是于1920年被口腔癌最先采用Broder分級和后來被WHO所采用的Reagan分級。Broder分級系統(tǒng)根據(jù)角質(zhì)化程度把腫瘤細(xì)胞分為4級。在1931年被Warren簡化成3級，并包括了評價腫瘤與基質(zhì)的關(guān)系。Reagan分級把腫瘤細(xì)胞分為大細(xì)胞角化型，大細(xì)胞非角化型，小細(xì)胞非角化型，目前仍被廣泛使用。在其他不同分級系統(tǒng)中有4個重要的獨立參數(shù)（核多型性，有絲分裂率，腫瘤間質(zhì)界線，淋巴反應(yīng)）。但無一種分級系統(tǒng)或者獨立的參數(shù)在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者無進(jìn)展期方面有用。相反，Stebdahl建議一個詳細(xì)的評分系統(tǒng)以顯示與預(yù)后有無明顯關(guān)系。這些相關(guān)參數(shù)包括腫瘤細(xì)胞數(shù)量（結(jié)構(gòu)，角化度，核的多型性，和分裂性）和腫瘤宿主間關(guān)系［浸潤形式，浸潤分期，脈管浸潤（VI）和炎癥反應(yīng)］，每樣單獨評分。但這樣詳細(xì)的系統(tǒng)可能太麻煩而難以普遍應(yīng)用。分級是所有組織病理預(yù)后因素中里最有爭議的，最主要的原因是缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。更多研究需要證實分級系統(tǒng)的實用性，在評價預(yù)后時有用和能被廣泛使用。

4脈管瘤栓

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，脈管瘤栓不能排除FIGO里中IA1期的診斷（微小浸潤腫瘤）。但是美國婦科腫瘤醫(yī)師協(xié)會(SGO)認(rèn)為在全美國采用的微小浸潤是作為一個忽視了轉(zhuǎn)移的因素和若出現(xiàn)脈管瘤栓(LVSI)則排除微小浸潤診斷。在病理學(xué)方面對LVSI認(rèn)識是重要的，首先可能充分改變治療手段，因為在IA期腫瘤中LVSI的重要性，其次，多數(shù)研究表明LVSI是預(yù)后差的標(biāo)志。在LVSI認(rèn)識上可能有困難，因為腫瘤巢周間質(zhì)回縮可能導(dǎo)致HE片上混亂。免疫組化VIII因子和Podoplanin可能對判斷LVSI有用。LVSI和淋巴結(jié)情況高度相關(guān)，淋巴結(jié)情況在IB～I(xiàn)IB期腫瘤中本身就是一個重要預(yù)后因素。研究表明，LVSI的IA2～I(xiàn)IA期腫瘤切片百分率評估LVSI的密度和淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險緊密相關(guān)，然而尚未被其他研究證實。甚至當(dāng)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，LVSI也被認(rèn)為是一個重要的預(yù)后因素，因為它和其他預(yù)后指標(biāo)如腫瘤類型、分期有關(guān)。血管浸潤區(qū)別于淋巴管浸潤建立在HE染色的基礎(chǔ)上，被發(fā)現(xiàn)在腺癌和腺鱗癌中比鱗癌更常見，但是和浸潤深度無關(guān)。LVSI在I和II期腫瘤中是一個重要的局部復(fù)發(fā)指標(biāo)，IB期和IIA期腫瘤有LVSI和無LVSI的局部復(fù)發(fā)率為32%和3%［8］。LVSI是最重要的評價無瘤生存期和完全緩解期預(yù)后因素之一［8］。由于IA～I(xiàn)I期有預(yù)后相關(guān)性，LVSI是優(yōu)于分期的一個單獨評價復(fù)發(fā)和生存率的因素［9］。

GOG對542例宮頸癌患者手術(shù)和病理結(jié)果研究表明：LVSI是一個獨立的預(yù)后因素。有或無LVSI的無瘤生存期分別為77％和89％，而且LVSI和盆腔淋巴結(jié)腫大密切相關(guān)［10］。對LVSI的程度進(jìn)行數(shù)量上的評估是可能的，且LVSI數(shù)量與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險性相關(guān)。

5臨床分期

宮頸癌采用臨床分期，但組織病理在特定情況下很重要。I期患者難以清楚地用肉眼測量腫瘤深度，IA期的亞型分期有難度，IA1期難以測量，且早期間質(zhì)浸潤和微小融合性腫瘤均被歸為IA1期。微小融合性腫瘤可能因有脈管浸潤（VI）而比IA2期更會復(fù)發(fā)，這樣就減弱預(yù)測性分類的作用。根據(jù)Burghared的回顧研究，572例腫瘤浸潤深度1～3mm接受常規(guī)治療后有1.2%患者最終死亡，這個數(shù)據(jù)和409例腫瘤浸潤深度3～5mm患者的1.7%死亡差別很?。?1］。其次，在測量浸潤深度和寬度上有難度，特別是有多處浸潤灶。當(dāng)完全浸潤性病灶在一片切片上不明顯時，通常必須從錐切來進(jìn)一步估計。衡量標(biāo)準(zhǔn)是不管一片切片上浸潤的范圍大小，當(dāng)有3個切片有浸潤病灶時，通常浸潤寬度＞7mm。當(dāng)有多處鄰近的浸潤灶時，建議應(yīng)該把每處浸潤范圍相加。但有可能過高估計侵犯的范圍，浸潤深度的測量為近似值。深度測量是在最靠近病灶的不正常組織或者上皮下，這可能低估侵犯深度。在潰瘍或者先前做過活檢導(dǎo)致表面組織缺失處測量深度無意義。第三，婦科腫瘤協(xié)會（SGO）定義微小浸潤或者IA1期腫瘤可通過錐切手術(shù)來保守治療，但有VI者除外。當(dāng)病灶3mm深，7mm寬顯示有VI就被歸為IA2期。但尚不清楚是否能被普遍采用，因為在當(dāng)前FIGO的標(biāo)準(zhǔn)里VI并不能改變分期。組織病理的次要作用是鑒別手術(shù)治療的I期腫瘤患者宮旁浸潤。宮旁浸潤確定手術(shù)根治范圍和進(jìn)一步治療方案。宮旁浸潤在宮頸癌早期分級上是一個不明確的預(yù)后因素。而在手術(shù)治療的II期腫瘤患者中，宮旁浸潤范圍是很重要的預(yù)后指標(biāo)［12］。

6淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

在宮頸癌診斷和術(shù)后輔助放射治療的標(biāo)準(zhǔn)上，區(qū)域淋巴結(jié)受累提示預(yù)后較差。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和分期呈正相關(guān)?？傮w生存率、局部復(fù)發(fā)和疾病緩解時間的研究明確表明在所有鱗癌和腺癌患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個獨立的預(yù)后因素。盆腔外腫瘤復(fù)發(fā)和陽性淋巴結(jié)也相關(guān)，而輔助放療用于淋巴結(jié)陽性治療不影響局部復(fù)發(fā)率。有報道早期腫瘤中淋巴結(jié)在顯示預(yù)后上無意義。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率與一些其他預(yù)后因素如分期，腫瘤大小，脈管瘤栓和宮旁浸潤相關(guān)。絕大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)I期和II期鱗癌和腺癌陽性淋巴結(jié)數(shù)量可預(yù)示復(fù)發(fā)率和腫瘤緩解時間是一個獨立預(yù)后因素［13］。IB期和IIA期患者5年生存率在一個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較無差別（85%，87%），但是＞1個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時明顯低。在一些淋巴結(jié)陽性的IB期患者中，證實＞4個淋巴結(jié)陽性預(yù)后差。盆腔陽性淋巴結(jié)數(shù)量和預(yù)后上無相關(guān)性。淋巴結(jié)的位置和數(shù)量也是預(yù)后影響因素。Kamura（1999）發(fā)現(xiàn)I～I(xiàn)IB期無或僅有一個部位淋巴結(jié)陽性的患者生存率，與≥2個部位淋巴結(jié)陽性者有明顯差異。Tsai（1999）發(fā)現(xiàn)IB-IIB期患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率在盆腔上部淋巴結(jié)陽性和盆腔下部淋巴結(jié)陽性分別是50%和16%。腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性比單純盆腔淋巴結(jié)陽性生存率更低。在IB～I(xiàn)IB期淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移三組患者3年生存率分別為94%，64%和35%。宮頸癌前哨淋巴結(jié)可降低假陰性，自2000年首次報道以來應(yīng)用越來越廣泛［14］。今年有在無腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢測人乳頭狀病毒DNA和細(xì)胞角蛋白mRNA當(dāng)作一種判斷微小轉(zhuǎn)移的方法，但臨床上還需要進(jìn)一步被證實。

7切緣和浸潤深度

宮頸癌手術(shù)切緣的情況對預(yù)后影響存有爭議。有研究報道，切緣陽性和陰性的局部復(fù)發(fā)率在IB期和IIA期患者是40%和16.7%。手術(shù)切緣與局部復(fù)發(fā)率、疾病緩解率和總體存活率無相關(guān)性［15］。錐切切緣陰性并不能保證在子宮切除手術(shù)標(biāo)本中無殘留病灶。

在所有病理預(yù)后因素中，腫瘤浸潤深度顯示與生存率有很緊密的聯(lián)系。腫瘤浸潤深度無論是用絕對整體或者用三分法來測量均與無瘤生存期緊密相關(guān)。浸潤深度在ⅠB～ⅡB期淋巴結(jié)陰性的宮頸癌患者作為一個獨立的預(yù)后因素，而局限區(qū)淋巴結(jié)陰性者腫瘤大小和浸潤深度與生存率無關(guān)［15］。

總之，目前對于宮頸癌不同病理預(yù)后因素的價值上有很多爭議，其中許多尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和缺乏使用的可重復(fù)性。臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是宮頸癌最重要的預(yù)后相關(guān)因素。需要更多詳實的研究來進(jìn)一步探討預(yù)后分級系統(tǒng)并使之被廣泛應(yīng)用以進(jìn)行分層個體化治療。

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