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【摘要】目的評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片治療高血壓?。‥H）的臨床療效和不良反應(yīng)。方法采用隨機(jī)對(duì)照研究高血壓病病人120例，60例給予國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片(試驗(yàn)組)，另外60例服用進(jìn)口硝苯地平控釋片（對(duì)照組），均30～60mg，qd×8周。治療前后做人工血壓測(cè)定、24h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)定（ABPM）、血生化檢驗(yàn)、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖。結(jié)果國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片總有效率分別為95％和97％，顯效率為78％和82％，2組比較差異無(wú)顯著性（P＞0．05）；2組服藥前、服藥后8周的24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（P<0.01），國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片服藥后8周各時(shí)點(diǎn)收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.01）。2組不良反應(yīng)均輕微。試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.3％和11.7％，撤藥率分別為1.7%和3.3%（P＞0.05），組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片與進(jìn)口硝苯地平控釋片一樣治療高血壓病有效、安全，不良反應(yīng)少，而且有良好的耐受性，是輕、中度高血壓滿意的降壓藥物。

【關(guān)鍵詞】硝苯地平控釋片；高血壓?。凰幬镌u(píng)價(jià)

Domesticvsimportednifedipinecontrolledreleasetabletsintreatmentofessentialhypertention

【Abstract】ObjectiveToevaluatetheclinicalefficacyandadversereactionsofdomesticnifedipinecontrolledreleasetabletsinthetreatmentofessentialhypertent5HZ〗MethodsOnehundredandtwetypatientswithEHwereincluded.Astudyrandomizedwasconducted.Sixtypatientsweretreatedwithdomesticnifedipinecontrolledreleasetablets(Testgroup)，30～60mg/dandanothersixtypatientsweretreatedwithimportednifedipinecontrolledreleasetablets(Controlgroup)30～60mg／dfor8wk.Bloodpressureweretakenbeforeandafterdomesticvsimportednifedipinecontrolledreleasetabletstreatment.24hourambulancebloodpressure，bloodandurineroutine，bloodbiochemics，ECGwereexaminedbeforeandaftertreatment.ResultsThetotaleffectiverateofdomesticnifedipinecontrolledreleasetabletswas95%，remarkableeffectiverateofdomesticnifedipinecontrolledreleasetabletswas78%；whilethoseofimportednifedipinecontrolledrelessetabletswere97%and82%，therewasnosignificantdifference(P＞0.05).Bloodandurineroutine，bloodbiochemicswereunchangedbeforeandaftertreatment；theadversereactionsweremild.Attheendofthe8thweek，thetwogroupthemeanSBP/DBPof24h，day-timeandnight-timewereobviouslydecreasedandhadsignificantdifferencebeforeandaftertaken(P<0.01).SBPandDBPweredecreasedandhadsignificantdifferenceateverytimepointof24h-ABPMintreatment(P<0.01).Theadversereactionratesintestandcontrolgroupswere13.3%and11.7%，respectively，andthewithdrawalrateswere1.7%and3.3%，respectively.Nostatisticalsignificantdifference(P>0.05)betweenthepatientsintestandcontrolgroupswerefound.ConclusionDomesticnifedipinecontrolledrelessetabletsaswellasimportednifedipinecontrolledrelessetabletsiseffective，safeandwelltoleratedinmildtomoderatehypertensivepatients.

【Keywords】nifedipinecontrolledrelessetablets；hypertention；drugevaluation

硝苯地平（nifedipine）作為最早的1、4雙氫吡啶類鈣通道阻滯藥，具有阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，直接舒張血管平滑肌細(xì)胞，而起到擴(kuò)張血管、降血壓的作用。與其他鈣通道阻滯藥相比，該藥具有生物利用度高、降壓療效顯著肯定的特點(diǎn)，但其半衰期短，達(dá)峰后持續(xù)時(shí)間較短［1］。自進(jìn)口硝苯地平控釋片（nifedipinecontrolledrealeasetablets）上市來(lái)，已在40余國(guó)家及地區(qū)使用，主要適應(yīng)證為高血壓、心絞痛，其克服了硝苯地平片的缺點(diǎn)，療效較為滿意，不良反應(yīng)較少［2～4］。上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，在國(guó)內(nèi)首先成功生產(chǎn)了國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片［3，4］，現(xiàn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片進(jìn)行臨床治療對(duì)比研究，評(píng)價(jià)其治療原發(fā)性高血壓的臨床療效、不良反應(yīng)及安全性。

1臨床資料

1.1病例人選標(biāo)準(zhǔn)門(mén)診及住院病例診斷為高血壓?、窦?jí)和Ⅱ級(jí)的病人，血壓水平在以下范圍：舒張壓為90～110mmHg并且收縮壓<180mmHg，同時(shí)ABPM平均舒張壓85mmHg。病例年齡35～80歲。同意停用其他抗高血壓藥物及影響血壓的藥物，并且與醫(yī)生配合。

1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)收縮壓＞180mmHg或舒張壓＞110mmHg；高血壓合并視網(wǎng)膜3級(jí)及以上病變（K－W氏分級(jí)法）、腦病、腦血管病（6個(gè)月之內(nèi)發(fā)?。⑿募」Ｋ溃?個(gè)月之內(nèi)發(fā)?。⑿牧λソ?、器質(zhì)性心臟病、糖尿病腎?。焕^發(fā)性高血壓：主動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、腎臟病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥；大動(dòng)脈瘤或夾層動(dòng)脈瘤；妊娠；胃腸病變或胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收；肝、腎功能受損：血清膽紅素在正常值上限的1.5倍及以上；AST或（和）ALT在正常值上限2倍及以上；肌酐在正常值上限1.5倍及以上；對(duì)二氫吡啶類鈣通道阻滯藥過(guò)敏；精神性疾病病人，無(wú)自知力，不能確切表述病情；試驗(yàn)期間同時(shí)服用可能影響血壓的其他藥物者。

1.3病例剔除標(biāo)準(zhǔn)未按設(shè)定要求服藥，無(wú)法判定療效；服用禁用藥；由于不良反應(yīng)而終止用藥。

1.42組治療前基本情況入選病例共120例，隨機(jī)分為2組。國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組60例，男40例，女20例，年齡（56±8）歲；體重（67±9）kg，高血壓病程(9±6)年，治療前收縮壓(150±11.2)mmHg，舒張壓（102±4.5）mmHg；進(jìn)口硝苯地平控釋片組60例，男36例，女24例，年齡（58±9）歲；體重（66±10）kg，高血壓病程(8±7)年，治療前收縮壓（156±9.8）mmHg，舒張壓（98±6）mmHg。治療前心率以及伴有冠心病、糖尿病和高脂血癥的比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2研究方法

2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組給予受試藥物國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片(商品名：欣然)，為上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司研制生產(chǎn)，生產(chǎn)許可證號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字X20000079，進(jìn)口硝苯地平控釋片組給予進(jìn)口硝苯地平控釋片(商品名：拜新同)，為德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，生產(chǎn)許可證號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字（2001）J－31號(hào)。試驗(yàn)開(kāi)始前若已服用降壓藥物的受試者，需停服原降壓藥，口服安慰劑2周后，進(jìn)人臨床試驗(yàn)期；近2周內(nèi)未服用降壓藥的受試者可直接進(jìn)人臨床試驗(yàn)期。

2組均在每日晨醒后起床前服藥，開(kāi)始劑量為30mg（1片），qd，周2未達(dá)效者，周3起加量至60mg（2片），每日最大劑量不超出60mg?？偗煶虨?周。

2.2臨床觀察項(xiàng)目和指標(biāo)治療前后進(jìn)行常規(guī)體檢。血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及心電圖檢查。血壓由固定醫(yī)生測(cè)試，血壓?jiǎn)挝籱mHg，采用水銀柱血壓計(jì)，受試者測(cè)量前30min內(nèi)不喝濃茶或咖啡，受試者應(yīng)先至少休息15min，肌肉放松，呼吸自然。測(cè)量時(shí)受試者體位為座位，右上臂測(cè)量共3次，取舒張壓相差不超過(guò)4mmHg的2次，取其平均值作為血壓記錄，舒張壓以消音點(diǎn)（KorotkoffphaseV）為準(zhǔn)。血壓測(cè)定時(shí)間：治療前血壓是指停用原降壓藥后，服用安慰劑周2內(nèi)3次血壓的平均值；治療期血壓是指周1，2，4，6內(nèi)在服藥后3～4h測(cè)量所得的血壓值；治療結(jié)束血壓是指療程最后1周所測(cè)3次血壓平均值。在測(cè)血壓的同時(shí)觀察記錄癥狀、心率、心律變化。24Habpm：儀器設(shè)備使用無(wú)創(chuàng)性動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀。服藥前及服藥后8周末行ABPM各1次。ABPM設(shè)置為白晝（5：00～23：00）每30min測(cè)1次；夜間（23：00～5：00）每45min測(cè)1次；兩組均自9：00AM開(kāi)始至次日9：00AM結(jié)束。

2.3不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)根據(jù)治療前后的主訴癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行比較后得出，并進(jìn)行2組比較。

2.4安全性評(píng)價(jià)以不良反應(yīng)發(fā)生率［計(jì)算方法：（發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)／總例數(shù)）×100％］及與用藥的關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)。用藥后1，2，4，8周分別觀察和記錄病人是否發(fā)生不良反應(yīng)并分析與用藥的關(guān)系。

2.5不適癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不適癥狀按嚴(yán)重程度以5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定：即0級(jí)——無(wú)不適；1級(jí)——輕度不適，未明顯影響日常生活與工作；2級(jí)——中度不適，影響日常工作和生活；3級(jí)——重度不適，明顯影響日常活動(dòng)，需臥床休息；4級(jí)——危及生命。

2.6中斷試驗(yàn)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)3級(jí)以上不適癥狀或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)者中斷試驗(yàn)。撤藥率計(jì)算方法：（中斷試驗(yàn)例數(shù)／總例數(shù)）×100％。

2.7療效評(píng)價(jià)按1998年心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議［5］。

2.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法治療前后計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；療效分析采用Ridit分析。

3結(jié)果

3.1治療前后收縮壓、舒張壓和心率變化與治療前比較，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組收縮壓從(150±11.2)mmHg下降到(122±9)mmHg（P<0.01），舒張壓從(102±4.5)mmHg下降到(83±5.2)mmHg（P<0.01），心率無(wú)特殊變化；進(jìn)口硝苯地平控釋片組收縮壓從(156±9.8)mmHg下降到(127±9.8)mmHg（P<0．01），舒張壓從(98±6)mmHg下降到(82±8.3)mmHg(P<0.01)，心率無(wú)特殊變化（P>0.05）。2組比較，治療前及治療后1，2，4，6，8周收縮壓、舒張壓。心率之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。見(jiàn)表1。

3.22組降壓療效比較2組之間降壓療效比較，經(jīng)Ridit分析，差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

注：2組治療后不同時(shí)間與治療前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)：aP＞0.05，cP<0.01。2組間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)：dP＞0.05，eP<0.05，fP<0.01

注：2組間比較，經(jīng)Ridit分析：aP＞0.05

3.3ABPM研究結(jié)果組內(nèi)比較，服藥前、服藥后8周末ABPM記錄及心率平均值的變化顯示：國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次，服藥后8周末24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（bP<0.05，cP<0.01）。但兩組間比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表3。國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片服藥后8周各時(shí)點(diǎn)收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.05）。見(jiàn)圖1，圖2。

注：與服藥前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)：aP＞0.05，bP<0.05，cP<0.01。1mmHg=0.133kPa

3.4ABPM晝夜節(jié)律變化根據(jù)夜間血壓下降率［（白晝平均動(dòng)脈壓均值-夜間平均動(dòng)脈壓均值）100%/白晝平均動(dòng)脈壓均值］，將研究對(duì)象分為構(gòu)型者（夜間血壓下降率≥10%）和非構(gòu)型者（夜間血壓下降率10%），國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組構(gòu)型者與非構(gòu)型者分別為43例、17例，進(jìn)口硝苯地平控釋片組組構(gòu)型者與非構(gòu)型者分別為40例、20例，兩組服藥前、服藥后8周末比較，構(gòu)型者與非構(gòu)型者分布比例無(wú)明顯變化（P＞0.05）。

3.5高血壓病程治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組與進(jìn)口硝苯地平控釋片組在治療前后血常規(guī)，肝、腎功能，血糖，血脂等均無(wú)顯著性變化。

3.62組用藥劑量比較國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片組用30mg46例，60mg14例；進(jìn)口硝苯地平控釋片組用30mg41例，60mg19例。國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋組與進(jìn)口硝苯地平控釋組治療8周末服用藥物的劑量比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。

3.7不良反應(yīng)治療期間部分病人出現(xiàn)頭痛、水腫。面紅、心悸、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)，其中，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋組中有8例發(fā)生11項(xiàng)次與用藥有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為13.3％，1例因嚴(yán)重頭痛而中斷試驗(yàn)，撤藥率（中斷試驗(yàn)）為1.7％。應(yīng)用進(jìn)口硝苯地平控釋組共有7例發(fā)生9項(xiàng)次與用藥有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為17％，2例因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)而中斷試驗(yàn)，撤藥率為3.3％。2種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和撤藥率差異均無(wú)顯著性（P＞0.05）。

4討論

硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次，可控制血壓24h以上。尤其是對(duì)清晨病人醒后的血壓高峰期的血壓升高也能控制，該高峰期最易發(fā)生心、腦血管并發(fā)癥，故對(duì)病人有保護(hù)作用。研究表明，硝苯地平控釋片降壓作用的谷/峰比值較高，血壓平穩(wěn)降低，已為國(guó)內(nèi)外許多研究證實(shí)［6～11］。

本研究顯示國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片治療高血壓病的總有效率為95%，其中顯效率78%，對(duì)照組進(jìn)口硝苯地平控釋片總有效率為97％，其中顯效率82％，2種藥物比較差異無(wú)顯著性，ABPM研究結(jié)果顯示：國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口硝苯地平控釋片在每日晨醒后起床前服藥1次，服藥后8周末24h、白晝和夜間的平均收縮壓、舒張壓明顯下降，差異有顯著性（P<0.05，0.01），國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片服藥后8周各時(shí)點(diǎn)收縮壓和舒張壓均較服藥前下降，差異有顯著性（P<0.05）。表明國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片的療效達(dá)到進(jìn)口同種藥物的水平。心率雖有一定變化，但均在正常范圍，無(wú)臨床指導(dǎo)意義。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂無(wú)明顯改變。本研究結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片引起的不良反應(yīng)均以頭痛、水腫、面紅為最多。應(yīng)用國(guó)產(chǎn)藥片者其中有1例因嚴(yán)重頭痛而中斷試驗(yàn)；應(yīng)用進(jìn)口藥片者有2例因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)而中斷試驗(yàn)。國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口藥均未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。2藥比較，各種不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)總發(fā)生率及撤藥率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片的安全性與進(jìn)口的同種藥物相仿。該觀察發(fā)現(xiàn)進(jìn)口硝苯地平控釋片的不良反應(yīng)少，大多數(shù)病人的不良反應(yīng)在服藥過(guò)程中自行緩解，僅有個(gè)別病人因不良反應(yīng)而采取治療措施或終止治療。但在用量上，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片同進(jìn)口硝苯地平控釋片無(wú)明顯差別。

總之，國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片作為新型長(zhǎng)效的雙氫吡啶類鈣離子拮抗藥，與進(jìn)口硝苯地平控釋片一樣，不但血壓下降平穩(wěn)而持久，而且無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速，不良反應(yīng)少，有良好的耐受性，是輕、中度高血壓滿意的降壓藥物。

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