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【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病；病理機(jī)制；乙酰膽堿酯酶；自由基；細(xì)胞代謝

阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病，臨床特征表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能喪失（癡呆綜合征），及非認(rèn)知功能損害（精神癥狀）。隨著人口老齡化的快速發(fā)展，AD的發(fā)病率正日益增高，已成為危及老年人生命的第四大病因。有研究表明［1］，在65a～74a患病率為3%，75a～84a為19％，≥85a為47%。目前，全世界約有1700萬～2500萬AD患者。我國AD患者已超過500萬。

1阿爾茨海默病的神經(jīng)病理機(jī)制

AD的標(biāo)志性病理學(xué)特征是患者腦內(nèi)存在老年斑（senileplaque）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofidrillarytangles）以及選擇性神經(jīng)元死亡。受影響的區(qū)域主要有額、頂和顳葉大腦皮層，特別是顳葉內(nèi)部的內(nèi)鼻區(qū)（entorhinalregion）和海馬，包括Meynert基底核等基底前腦處。大量神經(jīng)元被破壞導(dǎo)致乙酰膽堿（Ach）含量減少和膽堿乙?；福╟holineacetyltransferase）活性減低，使膽堿能投射通路中的膽堿能神經(jīng)元的選擇性喪失。其它神經(jīng)核團(tuán)如藍(lán)斑和中腦縫核的神經(jīng)元病損后，可分別導(dǎo)致去甲腎上腺素（NE）和5羥色胺（5HT）的缺失。神經(jīng)元的喪失及神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏導(dǎo)致記憶和認(rèn)知功能障礙等。

老年斑的核心成分是β淀粉樣蛋白（amyloidβprotein，Αβ）。Αβ是由細(xì)胞Αβ分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚集后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，特別是Αβ42（具有42個(gè)氨基酸長度），因其能形成不溶解的毒性細(xì)纖維，集聚形成具有神經(jīng)毒性的β褶薄片結(jié)構(gòu)，是AD患者腦內(nèi)老年斑周圍神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。Αβ是β淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloidβ–proteinprecursor，APP）的酶解產(chǎn)物，APP是一組分子量更大的具有受體樣結(jié)構(gòu)的跨膜糖蛋白，它可經(jīng)三種不同的蛋白酶參與而生成不同的APP亞型。APP在α分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分Αβ序列的分泌性APP（secretoryAPP，aAPPs）和羧基端片段，aAPPs跨膜分泌后可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，故α分泌酶能夠阻止Αβ的形成。APP也可在β分泌酶（βsecretase）作用下，生成βAPPs和含有Αβ結(jié)構(gòu)的羥基端片段，該片段在γ分泌酶（γsecretase）的作用下，在Αβ片段的羧基端水解，生成Αβ并釋放至細(xì)胞外。神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的另一病理特征，它是由對稱螺旋絲（pairedhelialfilaments,PHFs）在神經(jīng)元內(nèi)互相纏結(jié)積累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）組成。tau蛋白是一種微管蛋白相關(guān)蛋白，在細(xì)胞中促進(jìn)微管形成和維持微管的穩(wěn)定性。但在神經(jīng)纖維纏結(jié)中，tau蛋白被異常磷酸化，從而改變了其生化性質(zhì)和對蛋白酶的敏感性，失去結(jié)合微管蛋白的能力，使微管的形成和穩(wěn)定性發(fā)生障礙，是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因。目前研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而腦血管病所致的血管性癡呆（vasculardementia,VD）和額顳葉癡呆患者CSF中PHFtau水平正常，Lewy體癡呆患者也正常，因此在臨床診療中檢測患者CSF中PHFtau水平是否升高，有望成為AD的實(shí)驗(yàn)室輔助診斷［2］。

2阿爾茨海默病的遺傳相關(guān)因素遺傳性

AD大多＜60a發(fā)病，與編碼APP、早老素1、早老素2（presenilin1,2）等蛋白基因的突變有關(guān)。早老素1基因突變可影響APP的加工，使Αβ生成增加，同時(shí)能與糖原合成酶激酶（glycogensynthasekinaseGSK3b）的相互作用發(fā)生改變，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，形成老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。而散在性AD和某些家族性AD的研究發(fā)現(xiàn)，各種血管危險(xiǎn)因素，尤其是血脂代謝紊亂在AD的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。載脂蛋白E（apolipoproteinE）的基因異常，尤其是載脂蛋白E4等位基因頻率明顯增高，影響膽固醇的儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，造成高膽固醇血癥，增加AD的發(fā)生率。推測血清膽固醇升高可導(dǎo)致腦動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，加速動(dòng)脈粥樣硬化，降低腦血流量，影響腦代謝，從而增加認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險(xiǎn)性，同時(shí)高膽固醇血癥可能影響神經(jīng)細(xì)胞的淀粉樣前體Αβ蛋白的代謝，加速Αβ的沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，加速AD的發(fā)生發(fā)展過程［3］。

3阿爾茨海默病的藥物治療

由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)活動(dòng)，減輕疾病過程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少Αβ的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。

3.1膽堿能藥物

基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認(rèn)為，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會(huì)催化Ach的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動(dòng)劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑。

3.1.1他克林（tacroline）

是1993年第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)上市的AD治療藥物，為非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進(jìn)Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。

3.1.2多奈哌齊（donepezil）

商品名為安理申，為選擇性非競爭性可逆的第二代AchE抑制劑，屬于芐基哌啶類化合物，選擇性很強(qiáng)，在腦組織內(nèi)作用最敏感的區(qū)域是皮質(zhì)和海馬回，因此可極大地減輕膽堿能缺乏導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能缺陷，還能增加整個(gè)腦血流量；減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用；減輕自由基導(dǎo)致的神經(jīng)變性［4］。給藥后3h～5h達(dá)最大血藥濃度，半衰期為70h～80h，初始劑量5mg·d-1，最大劑量10mg·d-1。其經(jīng)肝臟代謝，不良反應(yīng)多于給藥時(shí)出現(xiàn)，維持治療階段較少見，主要有惡心、嘔吐、腹瀉，對于嚴(yán)重哮喘、心臟傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩者應(yīng)慎重。短期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可改善認(rèn)知功能和總體功能，無嚴(yán)重不良反應(yīng)［5］。長期臨床試驗(yàn)表明，多奈哌齊（10mg·d-1）緩解認(rèn)知功能損害的治療作用可持續(xù)1a，2a后則無明顯作用［6］，也有研究表明其治療作用可維持4.9a［5］。其長期效用尚需進(jìn)一步研究。

3.1.3利斯的明（Rivastigmine）

商品名為艾斯能，是非競爭性氨基甲酸類膽堿酯酶抑制劑，也是丁酰膽堿酯酶抑制劑。給藥后0.5h～2h達(dá)最大血藥濃度，T1／2為2h，但在腦組織內(nèi)對膽堿酯酶的抑制作用可達(dá)9h。能選擇性的抑制大腦皮質(zhì)和海馬的AchE，對于皮質(zhì)小腦通路和紋狀體通路的影響較小，可避免抑制呼吸中樞和產(chǎn)生錐體外系癥狀。該藥不依賴肝細(xì)胞色素P450酶系代謝，極少發(fā)生藥物互相作用，未見肝臟毒性報(bào)道。艾斯能不僅可改善輕中度AD患者的臨床表現(xiàn)，而且對晚期重癥AD療效更顯著［7］。開始劑量為4mg·d-1，間隔≥2w逐漸加量至12mg·d-1。常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀及昏睡、疲勞等。

3.1.4加蘭他敏（Galantamine）

為第二代可逆性競爭性AchE抑制劑，又是煙堿受體調(diào)節(jié)劑，具有雙重作用。其選擇性高，對神經(jīng)元中的AchE抑制活性是血漿中丁酰膽堿酯酶活性的50倍?？娠@著改善AD患者的認(rèn)知功能，維持日常生活能力和行為［8］。口服后血藥達(dá)峰時(shí)間為2h，T1／2為5h～6h?？诜┝?0mg～60mg·d-1·Tid，吸收快、耐受性好。未見肝臟毒性，主要不良反應(yīng)為惡心、心動(dòng)過速、失眠等。

3.1.5石杉?jí)A甲（HuperzineA）

商品名為哈伯因、雙益平，是我國科技人員從中草藥千層塔中分離得到的石杉?jí)A類生物堿，是一種高效可逆性的競爭性AchE抑制劑。易通過血腦屏障，可明顯提高額葉、顳葉、海馬等腦區(qū)的Ach含量，有效時(shí)間長，其作用強(qiáng)度僅次于多奈哌齊，重復(fù)使用并不增加AchE的耐受性。石杉?jí)A甲具有多靶點(diǎn)作用，能減少谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞死亡；具有明顯的保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對抗β淀粉樣肽產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)；能夠?qū)惯^氧化氫、蛋白激酶C抑制劑等誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用等［9］?？娠@著改善AD患者認(rèn)知功能、行為和心境障礙、日常生活能力和總體功能。常用劑量為0.4mg·d-1·Bid·Po，常見不良反應(yīng)有口干、嗜睡、胃腸道反應(yīng)、視力模糊等，一般減量或停藥后可緩解或消失。目前該藥已成為國內(nèi)研發(fā)最成功和最有前途的治療AD的藥物。

3.2美金剛（Memantine）

是谷氨酸受體低中毒親和力的非競爭性拮抗劑，2002年在歐洲開始用于AD的臨床治療，2003年11美國FDA月批準(zhǔn)其臨床使用。美金剛具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用，不僅對輕度AD有效，并且能顯著改善重度癡呆的臨床癥狀，在和AchE抑制劑合用時(shí)，可顯著增加療效。具有很好的耐受性。

3.3抗氧化劑

氧化自由基被認(rèn)為參與AD腦細(xì)胞死亡過程。自由基引起Αβ沉積，與神經(jīng)膜產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化過程，造成自由基釋放。神經(jīng)膜的損傷可能是AD的病理變化的重要原因，在腦中減少自由基生成的藥物和保護(hù)神經(jīng)元免受自由基影響的藥物有可能減慢病變的過程，因此，抗氧化劑可能有治療AD的作用。

3.3.1司來吉蘭（Selegiline）

為選擇性、不可逆性單胺氧化酶B抑制劑，可減少腦內(nèi)兒茶酚胺降解，抑制神經(jīng)細(xì)胞變性，減少線粒體自由基，具有神經(jīng)保護(hù)作用。長期服用可防止和延緩神經(jīng)細(xì)胞變性。有效劑量10mg·d-1。主要不良反應(yīng)為體位性低血壓。

3.3.2維生素E

具有抗氧化作用，可降低脂質(zhì)過氧化，提高海馬細(xì)胞對缺血的耐受；大劑量口服，可抑制和清除海馬CA1區(qū)Αβ的沉積，產(chǎn)生延緩衰老的作用。

3.3.3褪黑素

為內(nèi)源性抗氧化激素，能促進(jìn)體內(nèi)多種抗氧化酶的活性，直接清除自由基或協(xié)同抑制自由基的產(chǎn)生；同時(shí)還能干預(yù)APP的加工，減少Αβ的形成，抑制Αβ的集聚，減少Αβ的沉積，使其易于被機(jī)體吸收或降解，從而抑制Αβ的神經(jīng)毒性作用。

3.3.4銀杏提取物（gingkobilobi）

提取物中的有效成分有銀杏黃酮苷、萜內(nèi)酯、銀杏酸等，目前研究最多的為Egb761。具有抗氧化作用，能清除自由基保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞?？蓴U(kuò)張腦血管，增加腦血流量，降低血液粘稠度，防止血栓形成，宜用于混合性癡呆（AD和血管性癡呆）［10］。

3.4免疫治療

分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療，通過延緩和清除腦組織中Αβ的集聚，改善AD的臨床癥狀。Αβ主動(dòng)免疫治療通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然治療能顯著改善患者的認(rèn)知功能，但有部分患者出現(xiàn)了腦脊髓膜炎癥狀，研究因此而停止［11］。Αβ的主動(dòng)免疫治療證實(shí)了抗Αβ抗體不僅能清除Αβ的集聚，而且能抑制集聚的Αβ修飾神經(jīng)細(xì)胞的毒性，通過外周給予抗Αβ抗體可中和血液中的Αβ，改變其分布，并幫助Αβ從腦組織內(nèi)向外周轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)治療作用，于是進(jìn)行了一系列的被動(dòng)免疫試驗(yàn)。Lombardo等對AD的神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，通過注射Αβ抗體，老年斑和神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)生了可逆性的改變，最早出現(xiàn)在注射后4d，最晚見于32d。從而認(rèn)為老年斑被清除后，神經(jīng)元的形態(tài)改變可以被自行糾正，直接改善認(rèn)知功能［12］。被動(dòng)免疫治療雖較主動(dòng)免疫治療安全，但是其需要反復(fù)注射，價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)制約了臨床應(yīng)用；尤其是制備的單克隆抗體屬于異源蛋白，可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)也不適于反復(fù)使用。

3.5雌激素替代治療

流行病學(xué)資料表明，雌激素替代治療可以降低絕經(jīng)后婦女的阿爾茨海默病的發(fā)病率，但相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮反而會(huì)增加絕經(jīng)后婦女癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［13］。最新研究結(jié)果與流行病學(xué)資料一致顯示，雌激素替代治療對年輕的絕經(jīng)后婦女更為有效，可降低阿爾茨海默病的早期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。鑒于以上結(jié)果互相矛盾，不推薦女性阿爾茨海默病患者接受雌激素替代治療。

3.6腦細(xì)胞代謝激活劑

AD的發(fā)生與衰老引起的生理、生化改變密切相關(guān)，腦細(xì)胞代謝激活劑能促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞的氧、糖、核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝，提高腺苷酸激酶活性和氮奧ATP／ADP的比值，并能擴(kuò)張腦血管，改善腦的血液循環(huán)，增強(qiáng)患者的反應(yīng)性、興奮性和記憶力，對AD的認(rèn)知障礙及部分精神癥狀有不同程度的改善。此類藥物包括吡拉西坦（piracetam腦復(fù)康）、茴拉西坦（aniracetam阿尼西坦，三樂喜）、萘非西坦等［15］。

3.7其他可能途徑

3.7.1防止tau蛋白過度磷酸化

神經(jīng)纖維纏結(jié)的含量與AD患者的癡呆嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而tau蛋白異常磷酸化是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因，抑制tau蛋白過度磷酸化可防止AD的進(jìn)一步惡化。tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關(guān)，可以通過提高其活性而實(shí)現(xiàn)治療作用。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependentkinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。

3.7.2分泌酶抑制劑

Αβ是老年斑的核心成分，是APP的酶解產(chǎn)物。APP可在β分泌酶作用下，生成βAPPs和含有Αβ結(jié)構(gòu)的羥基端片段，該片段在γ分泌酶的作用下，在Αβ片段的羧基端水解，生成Αβ并釋放至細(xì)胞外，在病理狀態(tài)下Αβ生成過多，形成老年斑，并對神經(jīng)細(xì)胞其毒性作用。因此，通過抑制β分泌酶及γ分泌酶，阻止Αβ的形成，可以起到防止AD的作用。目前正在研究的β分泌酶抑制劑均為多肽類物質(zhì)，尚存在是否透過血腦屏障和作用的選擇性等問題。

4結(jié)語

目前臨床治療首選膽堿酯酶抑制劑，同時(shí)可根據(jù)病情聯(lián)合應(yīng)用抗氧自由基藥物、腦細(xì)胞代謝激活劑等，進(jìn)行綜合治療，但大多只能緩解AD癥狀。根據(jù)AD的病因、發(fā)病機(jī)制研究，今后研究的熱點(diǎn)是抗Αβ治療和tau蛋白去磷酸化治療，針對AD病因研究是未來發(fā)展的方向。

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