導(dǎo)語：骨髓增生異常綜合征治療研究論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【關(guān)鍵詞】骨髓增生異常

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種獲得性干細(xì)胞疾病，可導(dǎo)致無效造血和外周血細(xì)胞減少，有發(fā)展為急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）的趨勢。其病因不明，男女均可發(fā)病，男性多于女性，多見于60歲以上老年人［1］，兒童中見于嬰兒到青春期的任何年齡。MDS多表現(xiàn)為貧血、出血、發(fā)熱、感染和肝脾腫大，血象常為全血細(xì)胞減少，亦可為一個或兩個系列血細(xì)胞減少，呈病態(tài)造血表現(xiàn)，骨髓多增生活躍或明顯活躍，少數(shù)病例可增生減低［25］。

診斷主要依靠臨床表現(xiàn)以及血象骨髓象，必要時可以做骨髓細(xì)胞培養(yǎng)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。

1分型

法美英協(xié)作組（FAB）根據(jù)血象和骨髓象改變將MDS分為五個類型：難治性貧血（RA）、伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血（RAS）、伴原始細(xì)胞增多的難治性貧血（RAEB）、轉(zhuǎn)變中的伴原始細(xì)胞增多的難治性貧血（RAEBT）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）。在小兒，MDS也常見于患原發(fā)性惡性腫瘤并接受多種治療的病人。從MDS轉(zhuǎn)化為AML約占小兒AML的15%，但是AML并不是MDS的必然結(jié)局，特別是RA、RAS、CMML。轉(zhuǎn)化為AML的MDS以RAEB和RAEBT多見［23］。

2治療

目前對不同類型的MDS，采用不同的治療對策。RA、RAS以貧血為主癥，采用藥物刺激骨髓造血為主，可兼以誘導(dǎo)分化劑治療；RAEB以小劑量化療加誘導(dǎo)分化劑治療；RAEBT應(yīng)采用類似急性白血病的常規(guī)聯(lián)合化療為主治療。對MDS應(yīng)采用個體化的治療措施，現(xiàn)分述如下［6］：

2.1支持治療

至今除骨髓移植外，尚沒有任何方法可以根治MDS，故支持治療依然是重要的治療手段，其目的是減輕病情和降低病亡率，同時也改善生活質(zhì)量。

2.1.1輸血及抗生素的使用嚴(yán)重貧血者輸紅細(xì)胞懸液。對因血小板減少而有出血傾向或血小板低于20×109/L者可輸濃集血小板。粒細(xì)胞減少伴感染的病人，使用強(qiáng)有力的廣譜抗生素［3］。對于反復(fù)大量輸血的患者，有研究指出鐵螯合劑的應(yīng)用可以明顯減少各種疾病中因?yàn)檩斞鸬蔫F負(fù)荷過重［7］。

2.1.2維生素類（1）葉酸和維生素B12：形態(tài)學(xué)有巨幼樣紅細(xì)胞改變者可用葉酸和維生素B12治療。但除某些伴血清葉酸或維生素B12濃度降低者外，一般均無明顯效果。（2）維生素B6：部分RAS患者較長期使用大劑量維生素B6有效，可提高紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白濃度，減少輸血量，但不能糾正形態(tài)學(xué)異常［3］。

2.1.3細(xì)胞因子紅細(xì)胞生成素（EPO）、粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）和粒單系集落刺激因子（GMCSF）、白介素11（IL11）：有研究表明EPO和GCSF的應(yīng)用可以促進(jìn)血紅蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)的增高，減少輸血量，兩者聯(lián)用有效率明顯升高，可達(dá)38%［89］。而IL11可以刺激血小板生成，有研究表明小劑量的IL11在骨髓衰竭的病人中有積極的作用，而且可以很好的耐受［10］。

2.1.4丙種球蛋白張麗芬等［11］對16例MDS病人應(yīng)用IVIG進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比在癥狀的改善、抵抗力的提高上都有明顯的優(yōu)勢，而且副作用輕微。

2.2誘導(dǎo)分化治療

常用藥物有維A酸類包括13順式維A酸、全反式維A酸和維生素D類如1，25（OH）2D3，聯(lián)合治療已證實(shí)對部分患者有效。有研究表明［12］，對于丙戊酸、13順式維A酸和1，25（OH）2D3聯(lián)合治療MDS在抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化上有一定協(xié)同作用。研究人員對19例未治療過的MDS及CMML病人進(jìn)行聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)16%對治療有效。其作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

2.3免疫治療

研究發(fā)現(xiàn)，對造血干細(xì)胞的免疫性攻擊，造成造血干細(xì)胞結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)改變是MDS發(fā)病機(jī)制之一，故免疫治療也是重要的治療手段。

2.3.1糖皮質(zhì)激素潑尼松與雄激素如丙酸睪丸酮、康力龍等聯(lián)用有一定療效。袁紅等［13］對35例MDS（已排除繼發(fā)性MDS及巨幼細(xì)胞性貧血癥患者）進(jìn)行十一酸睪酮、司坦唑醇（康力龍）與小劑量潑尼松聯(lián)合治療，總有效率60%。但僅少數(shù)的MDS細(xì)胞減少癥有改善，且因感染危險性的增加而少用。

2.3.2抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）或稱抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG），主要用于輸血依賴性MDS和全血細(xì)胞減少性低增生性MDS。其機(jī)制可能是改變單克隆抑制性CD細(xì)胞生成，使多克隆細(xì)胞生長正常而改善骨髓的造血［1416］。

2.3.3環(huán)孢素A（CsA）有關(guān)CsA對低增生性MDS（HMDS）患者造血及免疫功能的作用，體外研究發(fā)現(xiàn)CsA加入病人淋巴細(xì)胞中，能顯著降低表達(dá)IFNγ的CD4細(xì)胞數(shù)量，但不影響FasL的產(chǎn)生，體內(nèi)試驗(yàn)表明，CsA能延長血液學(xué)的部分改善。Shimamoto等［17］報道，經(jīng)CsA治療后，50例MDS患者中30例（60%）獲得了造血系統(tǒng)的改善，尤其以紅系明顯。

2.3.4可融性腫瘤壞死因子受體腫瘤壞死因子（TNF）對造血干細(xì)胞的抑制作用是發(fā)生MDS的機(jī)制之一，過多的可融性受體可直接或間接抑制TNF的這種作用，這是可融性腫瘤壞死因子治療MDS的基礎(chǔ)［14］。

2.3.5其它免疫抑制劑氨磷汀能保護(hù)細(xì)胞免受包括TNF在內(nèi)的細(xì)胞因子的氧化協(xié)迫作用，并能抑制炎癥因子的釋放。己酮可可堿可干預(yù)TNF和IL1的脂質(zhì)信號傳導(dǎo)通路。這些藥物均有免疫抑制作用，已有用于治療MDS的臨床研究［14］。

2.4沙利度胺（Thalidomide）及其類似物

2.4.1沙利度胺沙利度胺（反應(yīng)停）為一種谷氨酸衍生物，有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。能抑制腫瘤血管生成，促進(jìn)新生血管凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制整合素表達(dá)等，可與阿糖胞苷合用。有研究表明給AML及MDS病人予阿糖胞苷及沙利度胺聯(lián)合治療，其中42%病情得到緩解，14%病情穩(wěn)定，只有28%的病人病情未得到控制，說明這一療法是安全而有效的［18］。

2.4.2來拉度胺是沙利度胺的4氨基戊二腈化產(chǎn)物，與沙利度胺相比，其神經(jīng)毒副作用明顯減低。該藥是一種高效配體介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，對抗原觸發(fā)的免疫反應(yīng)有較強(qiáng)的作用，能調(diào)整粘連蛋白親和力，提高祖細(xì)胞對促紅素的反應(yīng)性［14］。來拉度胺對MDS的治療已經(jīng)得到FDA的認(rèn)可，主要用于依照國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）劃分的低危、IPSS中危1以及5q基因缺乏的MDS。5q基因缺乏的MDS反應(yīng)較好。臨床試驗(yàn)指出160例MDS病人對來拉度胺都有較好的反應(yīng)，大于60%的病人在治療中可以脫離輸血治療［1920］。

2.5法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）

FTI能夠調(diào)節(jié)多項(xiàng)信號傳導(dǎo)通路，而這些通路與MDS的病理學(xué)和疾病的進(jìn)展有聯(lián)系，其中主要以缺乏挽救性的異戊二烯化通路為主［14］。R115777是法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的一種，其臨床Ⅰ期試驗(yàn)指出在21例接受了治療的MDS病人中（年齡中位數(shù)66歲），有20例可進(jìn)行客觀評價，而其中有3例得到改善，2例部分緩解，1例完全緩解，總有效率達(dá)到30%［21］。這說明應(yīng)用法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療MDS有比較大的前景。

2.6化療

2.6.1常規(guī)化療RAEB患者可以考慮化療，尤其是年齡小于50歲、體質(zhì)較好的患者，可采用急性白血病的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案，常采用小劑量化療。常用藥物有Arac、蒽環(huán)類藥物、馬法蘭。但MDS患者在化療中通常有血細(xì)胞嚴(yán)重下降及出現(xiàn)合并癥、病情惡化而死亡。有研究表明在年老的急性白血病及高危的MDS病人中，給羥基尿、阿糖胞苷、吉姆單抗聯(lián)合化療的方案是安全有效的，其中70%的病人獲得完全緩解，只有5%的病人因?yàn)椴∏榈倪M(jìn)展而死亡［22］。

2.6.2DNA甲基化抑制劑兩種胞嘧啶類似物，5阿扎胞苷（AZA）及5氮2脫氧胞苷（DAC）作為特異性DNA抑制物，通過對DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的滅活作用產(chǎn)生抗腫瘤效果。已發(fā)現(xiàn)應(yīng)用較小劑量AZA在MDS中有治療效果。FDA已批準(zhǔn)AZA作為治療MDS的藥物。DAC在體外實(shí)驗(yàn)中與AZA相比其同摩爾濃度的活性要大于后者［23］。HagopM等［24］對115例應(yīng)用DAC進(jìn)行治療的高危MDS病人進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)70%對其有效，35%完全緩解，2%部分緩解，在骨髓象及全血細(xì)胞減少上也有改善。Kantarjian等［25］對小劑量的DAC治療高危MDS的隨機(jī)研究表明其有較高的完全緩解率，但是與AZA相比毒性更大，即使是小劑量的DAC也可以表現(xiàn)出明顯的毒性作用。AZA和DAC是近年治療MDS的新藥，對其療效進(jìn)行研究有著積極的意義。

2.7骨髓移植

骨髓移植是將正常骨髓由靜脈輸入患者體內(nèi)，以取代病變骨髓的治療方法。其中自身骨髓移植面臨著復(fù)發(fā)這一關(guān)鍵問題，而異基因骨髓移植存在配型及發(fā)生移植物抗宿主的問題。目前異基因骨髓移植發(fā)展迅速，對其有較多的研究，取得一定的效果。對于IPSS標(biāo)準(zhǔn)（國際預(yù)后評分系統(tǒng)）中的低危病人是骨髓移植的最佳選擇。游泳等［26］報道了1例異基因外周血干細(xì)胞治療MDS，靖彧等［27］報道6例HLA配型相合的骨髓移植治療MDS。Rubio等［28］對11例女性、7例男性（平均年齡45歲）的MDS和繼發(fā)的AML病人異基因干細(xì)胞移植后進(jìn)行評價，低危、IPSS中危1和IPSS中危2、高危的6年生存率分別是71.4%和43.6%。以上證明了骨髓移植的有效性，但是由于并發(fā)癥、骨髓供體的缺乏以及經(jīng)濟(jì)原因，臨床上的實(shí)施并不多。

2.8其他

2.8.1砷化物少數(shù)報道指出砷化物在治療MDS患者中有一定療效。李英華等［29］采用亞砷酸聯(lián)合沙利度胺治療MDSRAEB1例取得了良好的效果。亞砷酸具有誘導(dǎo)分化和促進(jìn)凋亡兩種抗腫瘤活性，沙利度胺及亞砷酸均具有抗血管新生作用，并且沙利度胺具有抗腫瘤壞死因子（TNF）及免疫調(diào)節(jié)作用。劉林湘等［30］采用砷劑聯(lián)合司坦唑醇治療MDSRA總有效率達(dá)72%，且副作用輕微。但此類報道較少見，且例數(shù)少，應(yīng)用欠廣泛。

2.8.2中藥江海身［31］根據(jù)中醫(yī)“腎主髓，脾生血”的理論給1例MDS患者以培補(bǔ)腎臟、活血化瘀的藥物如黃芪、當(dāng)歸、阿膠等治療，患者獲得緩解。雖然此類報道少見，但是關(guān)于中醫(yī)治療MDS還有待進(jìn)一步研究。

3結(jié)語

盡管MDS治療方法較多，但是治療效果并不理想。例如誘導(dǎo)治療、免疫治療、化療等，不僅治愈率低，而且具有一定的副作用；骨髓移植雖能夠治愈MDS，但是在具體實(shí)施中又有一定的困難；而一些新的研究，如來拉度胺、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、DNA甲基化抑制劑的應(yīng)用顯示出一定的療效，但仍處于研究階段，不能廣泛的應(yīng)用于臨床。目前MDS的預(yù)后較差，3年生存率只有35%，男性病人和高齡病人的預(yù)后更差［1］。另外小兒的MDS原始細(xì)胞較多，容易轉(zhuǎn)化為AML。因此，對MDS治療的研究具有重要意義。

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