導(dǎo)語：藥物化學(xué)與構(gòu)效關(guān)系的教學(xué)方法一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要：構(gòu)效關(guān)系是先導(dǎo)化合物修飾、新型藥物設(shè)計的基礎(chǔ)，在藥物化學(xué)教學(xué)中具有至關(guān)重要的作用。由于其多樣性和復(fù)雜性，學(xué)生的掌握情況不理想。本文針對這一問題對藥物的構(gòu)效關(guān)系進行歸納分類，總結(jié)為“三部分一核心多構(gòu)型”三類，每一類都進行舉例講解，為學(xué)生更好地理解與掌握藥物化學(xué)的構(gòu)效關(guān)系提供一種可行的方式。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué)；構(gòu)效關(guān)系；三部分；一核心；多構(gòu)型

藥物是一類特殊的有機化合物，對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)反應(yīng)了藥物的本質(zhì)[1]，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對其生理功能和效應(yīng)起決定性作用[2]。藥物化學(xué)是一門著重研究藥物的構(gòu)效關(guān)系，并通過研究生物體與化合物之間的相互作用過程，從分子水平上解析藥物作用方式和作用機理的學(xué)科[3~5]，為藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等提供理論支撐[6,7]。因此，掌握各大類化學(xué)藥物的構(gòu)效關(guān)系是制藥工程專業(yè)本科生學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的基本要求[3]。藥物的構(gòu)效關(guān)系是探尋藥物的生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)間依賴關(guān)系規(guī)律的依據(jù)。通過研究藥物（包括激動劑和拮抗劑，底物和抑制劑）的構(gòu)效關(guān)系，來推測藥物的作用機制和受體（及酶）的結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上進行合理的藥物設(shè)計，從而提高研究藥物的成功率[8]。除了生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)存在關(guān)系，藥物的體內(nèi)吸收、分布、排泄等藥物動力學(xué)性質(zhì)[8]，藥物的體內(nèi)代謝和藥物的毒副作用方面與化學(xué)結(jié)構(gòu)也存在著密切的關(guān)系。例如，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué)性質(zhì)具有一定的關(guān)聯(lián)，藥物分子進入體內(nèi)先進行氧化、還原、水解、羥基化，而引入或使分子暴露極性基團（羥基、羧基、巰基、氨基等），再與內(nèi)源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）共價鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。因此，藥物功效與結(jié)構(gòu)之間的一一對應(yīng)關(guān)系，在藥物的研發(fā)與應(yīng)用中具有重要作用[9~11]。依據(jù)文獻報道以及同行之間的交流發(fā)現(xiàn)，在國內(nèi)各大高校的藥物化學(xué)教學(xué)過程中，由于課時較少、課程內(nèi)容較多等原因，藥物的構(gòu)效關(guān)系的講解時間不足，本科生的藥物專業(yè)知識有限，學(xué)生只能死記硬背，經(jīng)常出現(xiàn)不同藥物的構(gòu)效關(guān)系混淆的情況。并且，藥物的構(gòu)效關(guān)系研究在20世紀(jì)60年代才有了初步的進展，直到現(xiàn)在，只有部分類型藥物的構(gòu)效關(guān)系是明確的，尤其是隨著新型先導(dǎo)化合物的出現(xiàn)與結(jié)構(gòu)改造，藥物的構(gòu)效關(guān)系變得更為復(fù)雜。例如，小檗堿衍生物不僅僅用于常見的細(xì)菌或病毒感染，在治療糖尿病、腫瘤和阿爾茨海默癥等方面顯示了良好的藥理活性，這些新的療效便是依賴于小檗堿的結(jié)構(gòu)改造[12]。已有研究證明，小檗堿的抗腫瘤活性的基礎(chǔ)是C環(huán)季銨結(jié)構(gòu)[13]，C9位去甲基是抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)[14]。現(xiàn)有文獻中，對藥物的構(gòu)效關(guān)系進行系統(tǒng)全面解析的文獻較少。因此，為了解決以上問題，筆者針對目前藥物化學(xué)教材中明確構(gòu)效關(guān)系的藥物，自己總結(jié)了“三部分一核心多構(gòu)型”，希望可以為學(xué)生的學(xué)習(xí)提供幫助，也為相關(guān)的科研工作者提供參考?！叭糠忠缓诵亩鄻?gòu)型”即藥物化學(xué)教材中多種構(gòu)效關(guān)系大致分為3類，第一類為藥物由三個必需部分組成，缺一不可，每個部分的官能團變化對藥物活性產(chǎn)生某些影響；第二類為藥物由一個必需的核心組成，核心不同的C位或N位有多種取代，以及不同取代對藥物穩(wěn)定性、親水性等影響不同；第三類為藥物含多種構(gòu)型。

1“三部分”

在藥物化學(xué)教材中，根據(jù)活性不同將藥物分為17類（章）進行介紹，其中有十幾種類型藥物構(gòu)效關(guān)系屬于第一類，包含局部麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、解痙藥、腎上腺素受體激動劑、腎上腺素β受體阻滯劑、他汀類藥、組胺H2受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、苯氧乙酸類藥、組胺H1受體拮抗劑、唑類抗真菌藥、血管緊張素Ⅱ受體（AⅡ）拮抗劑。這一類的藥物根據(jù)作用位點的不同分為兩類：與受體結(jié)合的激動劑或拮抗劑，與酶作用的抑制劑。1.1與受體結(jié)合的藥物第一類藥物結(jié)構(gòu)由三部分組成，左右兩個活性部位由中間的碳鏈連接臂相連，與受體相互作用發(fā)揮藥效。圖式1(B)為鎮(zhèn)痛藥三個部位作用及其與受體的結(jié)合。嗎啡為最早使用的中樞性鎮(zhèn)痛藥，來自于植物罌粟的嗎啡結(jié)構(gòu)中含有菲環(huán)的五環(huán)結(jié)構(gòu)，嗎啡的構(gòu)效關(guān)系如圖式1(A)所示，后期對天然嗎啡的結(jié)構(gòu)進行改造發(fā)現(xiàn)五環(huán)結(jié)構(gòu)并非鎮(zhèn)痛藥的必需結(jié)構(gòu)。鎮(zhèn)痛藥的一般結(jié)構(gòu)特征為：（1）分子中具有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)；（2）存在一個堿性中心，在生理pH條件下主要以陽離子的形式存在；（3）含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而哌啶的烴基部分在立體結(jié)構(gòu)中突于平面的正前方。鎮(zhèn)痛藥的三個結(jié)構(gòu)特征與其鎮(zhèn)痛機理相關(guān)，即與阿片受體結(jié)合抑制痛覺神經(jīng)傳送遞質(zhì)P物質(zhì)的釋放。其中藥物的芳環(huán)結(jié)構(gòu)可以與阿片受體的平坦結(jié)構(gòu)通過范德華力相結(jié)合；藥物的哌啶環(huán)或其類似結(jié)構(gòu)與阿片受體的一個方向合適的空穴相契合；藥物的陽離子堿性中心與阿片受體上陰離子部位靜電結(jié)合，此為鎮(zhèn)痛藥的受體結(jié)合說。與受體作用的腎上腺素受體激動劑也分為三個部分，如圖式2所示，腎上腺素受體激動劑分為：取代苯環(huán)結(jié)構(gòu)部分（I）；中間碳鏈部分（II）；氨基部分（III）。部分Ⅰ上的苯環(huán)是與β受體結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，如果有羥基取代，激動作用增強，但是作用維持時間較短；而沒有羥基取代，激動作用減弱，但是維持的時間長。部分Ⅱ是與受體的結(jié)合基團，β碳原子的R構(gòu)型的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于S構(gòu)型，α碳上有甲基取代會明顯延長作用時間。部分Ⅲ是與α受體作用的關(guān)鍵部位，氨基在生理條件下形成正離子與α受體上的負(fù)離子靜電結(jié)合。咪唑啉類α2A-腎上腺素能受體的定量關(guān)系與此類似[15]。1.2與酶作用的藥物藥物的作用位點除受體之外，還有部分為酶。如圖式3所示，ACE抑制劑的三個結(jié)構(gòu)部分為：①與ACE的正電子以離子鍵結(jié)合的陰離子部分；②與ACE的供氫部分以氫鍵結(jié)合的羰基部分；③與酶的鋅離子結(jié)合的陰離子部分。部分①末端氨基酸部分為L構(gòu)型，部分③與疏水性基團相連，例如芳烴基、脂烴基使藥效增強，巰基、羧基、磷酸基酯化可以增加穩(wěn)定性，延長作用時間，降低副作用。除了如上所示的嗎啡和鎮(zhèn)痛藥、腎上腺素受體激動劑、ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系符合“三部分”構(gòu)型原則，麻醉藥、解痙藥、腎上腺素β受體阻滯劑、他汀類藥、組胺H2受體拮抗劑、苯氧乙酸類藥、組胺H1受體拮抗劑、唑類抗真菌藥、血管緊張素Ⅱ受體（AⅡ）拮抗劑藥物結(jié)構(gòu)也符合“三部分”構(gòu)型，如圖式4所示。

2“一核心”

“一核心”類藥物的構(gòu)效關(guān)系中關(guān)鍵的是具有一個核心的部位，核心結(jié)構(gòu)的不同位點可能會有不同的取代基團，相應(yīng)的活性等發(fā)生改變。這一類藥物一般具有一個母體結(jié)構(gòu)，分類通常按照結(jié)構(gòu)進行命名。二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑主要用于治療高血壓、心絞痛、冠心病等[16]，結(jié)構(gòu)如圖式5所示。該類藥物的核心結(jié)構(gòu)是1,4-二氫吡啶環(huán)；2,6位以低級取代烴為宜，2位或6位引入親水性基團，作用時間延長；3,5位以羧酸酯取代活性最好，兩個酯基不同時的降壓作用強于酯基相同的化合物，若為吸電子基取代，可由拮抗劑變?yōu)榧觿?位常為苯環(huán)取代，主要是控制構(gòu)型，苯環(huán)上鄰位或間位常有吸電子取代基；3,5位的酯基不同時4位碳具有手性，S構(gòu)型比R構(gòu)型具有更高活性?；前奉惪拐婢幫ㄟ^競爭性地拮抗對氨基苯甲酸干擾葉酸的生成，從而產(chǎn)生抑菌作用，其結(jié)構(gòu)如圖式6所示。該類藥物的活性必需基團為對氨基苯磺酰胺，氨基必需與磺酰胺基在苯環(huán)的對位上；其他芳環(huán)代替苯環(huán)使得活性降低；磺酰氨基（N1）顯弱酸性，單取代化合物的活性增強；氨基（N4）被取代之后，在體內(nèi)需要轉(zhuǎn)化成氨基才有效。除了二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和磺胺類抗真菌藥的構(gòu)效關(guān)系滿足“一個核心”的規(guī)則之外，丁酰苯類抗精神病藥、3,5-吡唑烷二酮類抗炎藥、磺酰胺類利尿藥、青霉素類衍生物、喹諾酮類抗真菌藥、磺酰脲類抗II型糖尿病藥、格列酮類抗II型糖尿病藥(圖式7)的構(gòu)效關(guān)系也滿足“一核心”規(guī)則。

3“多構(gòu)型”

“多構(gòu)型”類藥物構(gòu)效關(guān)系中核心部位是一類化合物，與“一核心”類藥物類似的是核心結(jié)構(gòu)的多個位點的取代會影響化合物的活性。這一類的藥物種類相對少一些，有雄性激素和同化激素類藥物、雌激素類藥物等。這一類藥物通常沒有固定的結(jié)構(gòu)，但都具有對應(yīng)的活性。雄性激素是維持雄性生殖器官發(fā)育及促進第二性征發(fā)育的物質(zhì)，對其結(jié)構(gòu)改造得到的具有蛋白同化活性的同化激素，這一類的藥物的結(jié)構(gòu)種類較多，如圖式8所示為合成雄激素。具有雄性激素活性的物質(zhì)必須是5α-雄甾烷類；引入3-酮基或3α-羥基均可增強活性，在17α位引入羥基則失去活性，而17β位引入羥基則活性最強；雄甾烷環(huán)的擴大或縮小都會引起活性的降低或喪失；雄甾烯結(jié)構(gòu)中除了4和9位引入鹵素，其他都會降低活性，19位去甲基可以增強同化作用，降低雌激素作用。雌激素的結(jié)構(gòu)專屬性很小，多種類型的結(jié)構(gòu)均具有雌激素活性。

4結(jié)論

藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容，也是藥物的設(shè)計的基礎(chǔ)，但是書本上構(gòu)效關(guān)系內(nèi)容繁復(fù)，學(xué)生學(xué)起來比較吃力。因此，對書本構(gòu)效關(guān)系進行歸納總結(jié)便于學(xué)生系統(tǒng)的學(xué)習(xí)與記憶，降低了學(xué)習(xí)的難度。本文將書本的構(gòu)效關(guān)系分為3類，第一類“三部分”為由三個部分組成的藥物；第二類“一核心”為藥物具有一個必需結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)上的修飾會影響藥物的活性等；第三類“多構(gòu)型”為具有某一活性的藥物種類很多，不方便歸納總結(jié)，這一類的藥物種類較少，所以對于這一類的藥物需要學(xué)生多學(xué)習(xí)記憶才能更好的掌握。通過如上的分類，在講解藥物化學(xué)的時候進行分類講解，便于學(xué)習(xí)掌握。

參考文獻

[1]尤啟冬.藥物化學(xué)(8版).北京：人民衛(wèi)生出版社,2016:8~9.

[2]楊家強.化學(xué)教育,2019,40(22):59~62.

[3]徐文方.藥物化學(xué)(2版).北京：高等教育出版社，2012.

[4]何林,王濤.化學(xué)教育,2018,39(12):52~56.

[5]李瑞燕,宋麗華,張建斌,等.化學(xué)教育,2016,37(4):49~51.

[6]張奇.化學(xué)教育,2019,40(14):74~78

[7]周惠燕,計竹娃,李衛(wèi)宏,等.化學(xué)教育,2020,41(20):70~75.

[8]李仁利.藥物構(gòu)效關(guān)系(1版).北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2004.

[9]KrallingerM,LeitnerF,RabalOetal.J.Cheminformatics,2015,7(S1):1~17.

[10]楊怡萌,陳星宇,吳婭,等.化學(xué)通報,2020,83(11):1031~1037.

[11]趙東升,萬金玉,高銀誼,等.化學(xué)通報,2020,83(10):940~945.

[12]吳龍龍,方方.中國新藥雜志,2020,29(11):1257~1264.

[13]OrfilaL,RodriguezM,ColmanT,etal.J.Ethnopharmacol.,2000,71(3):449~456.

[14]IkekawaT,IkedaY.J.Pharmacobio-dynamics,1982,5(7):469~474．

[15]劉明,李博,劉宇邈,等.化學(xué)通報,2010,73(11):995~1000.

[16]曾巧玲,劉鷹翔,李耿,等.化學(xué)通報,2019,82(10):917~925.

作者：李玲 王宗成 羅小芳 覃佐東 單位：湖南科技學(xué)院