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篇1

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的主要專業(yè)課程之一，作者在教學(xué)過程中從二個方面進(jìn)行了教學(xué)改革的嘗試:改革教學(xué)內(nèi)容，以實(shí)例做模板闡述課本知識;改革教學(xué)方法，以PBL法結(jié)合LBL法進(jìn)行理論教學(xué)。在進(jìn)行PBL教學(xué)嘗試過程中，學(xué)生的參與積極性高，學(xué)生的準(zhǔn)備情況各異，學(xué)生的綜合能力有所提高，取得了較好的教學(xué)效果。

關(guān)鍵詞:

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué);教學(xué)改革

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)是藥學(xué)類專業(yè)本科生的主要專業(yè)課程之一。生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥物治療之間相互關(guān)系的科學(xué)［1］。而藥物動力學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化的科學(xué)。生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，通過這門課的學(xué)習(xí)，要使學(xué)生具備合理設(shè)計制劑處方、科學(xué)評價藥物制劑質(zhì)量、科學(xué)制訂給藥方案等方面的基本理論知識和實(shí)驗技能，為從事制劑研究和應(yīng)用工作奠定基礎(chǔ)。

對于生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)這種內(nèi)容較多的藥學(xué)主干學(xué)科課程，目前國內(nèi)的教學(xué)大多采用傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)教育模式，“以教師為主體，以講課為中心”，即通常所說的“l(fā)ecture－basedlearing，LBL”(以授課為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí))。這種模式多是采取全程灌輸教學(xué)，學(xué)生始終處于消極被動地位。教學(xué)方法的改革主要是改變單一的以課堂講授為主的傳統(tǒng)教學(xué)方法，代之以行之有效的適合該門課程特點(diǎn)的各種教學(xué)法，使學(xué)生真正由被動接受知識變?yōu)橹鲃犹角笾R。美國許多藥學(xué)院采取了以問題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)(problem－basedlearning，PBL)，使授課過程能以學(xué)生為中心，激發(fā)學(xué)生自學(xué)，從而達(dá)到獨(dú)立、發(fā)揮個性的目的。

PBL對藥學(xué)學(xué)生自主學(xué)習(xí)、自我管理、獨(dú)立思考、專題討論和分析解決問題的能力培養(yǎng)均有促進(jìn)作用。盡管我國高校的教學(xué)改革已進(jìn)行了多年，但從總體上看，目前大學(xué)的教學(xué)過程并沒有真正擺脫傳統(tǒng)教育模式的影響［2］。生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)是藥學(xué)類專業(yè)本科生的主要專業(yè)課程。因此，要想很好地掌握這門課程，不僅要求老師講課生動，而且學(xué)生也要充分發(fā)揮主觀能動性，使自己參與到教學(xué)中來。因此，結(jié)合生物藥劑學(xué)中“口服藥物的吸收”這一章的教學(xué)，作者嘗試進(jìn)行教學(xué)改革，并總結(jié)了部分心得。

1從以下二個方面進(jìn)行了教學(xué)改革的嘗試

1.1改革教學(xué)內(nèi)容，以實(shí)例做模板闡述課本知識在強(qiáng)調(diào)基本原理和概念的前提下，結(jié)合老師自身的科研實(shí)踐情況，將相關(guān)的內(nèi)容補(bǔ)充到教學(xué)過程中［3］。這樣，學(xué)生既掌握了經(jīng)典的理論基礎(chǔ)，又可以將所學(xué)理論知識轉(zhuǎn)換到實(shí)踐科學(xué)中去。比如，“基因多態(tài)性與個體化給藥”章節(jié)中，作者將研究過的“CYP2D6基因多態(tài)性對藥物藥動學(xué)影響”案例給學(xué)生做一個概述，通過數(shù)據(jù)和圖片的了解，使學(xué)生更能清楚基因多態(tài)性的理論知識。這樣注重學(xué)用結(jié)合，大大吸引了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，促進(jìn)了教學(xué)質(zhì)量的提高。同時要求老師有豐富的實(shí)踐和科研經(jīng)驗，能夠?qū)⒗碚摵蛯?shí)踐結(jié)合起來，在教學(xué)過程中引入更多的實(shí)踐和臨床實(shí)例及學(xué)科的前沿發(fā)展。對老師的自身修養(yǎng)提出了更高的要求，需要老師不斷的查閱文獻(xiàn)獲取新的信息、通過實(shí)驗和實(shí)踐將理論知識拓展到新的臺階。

1.2改革教學(xué)方法，以PBL法結(jié)合LBL法進(jìn)行理論教學(xué)對于教材較為明確的概念、理論，采用LBL教學(xué)法。將概念講解透徹，按書本上的順序循序漸進(jìn)，重點(diǎn)的內(nèi)容詳細(xì)講，一般的知識概述講。比如，該章中藥物的吸收機(jī)制、影響藥物的吸收因素是理論基礎(chǔ)，需要講解清楚。而其中的劑型與制劑因素是藥劑學(xué)中詳細(xì)講解的內(nèi)容，在這里就可以粗略的概述，學(xué)生通過閱讀能很快理解。如果老師仍然花很多的時間去講解這部分內(nèi)容，學(xué)生會覺得枯燥無味。對于綜合性比較強(qiáng)的部分，采用PBL教學(xué)法。比如，該章中第三節(jié)“生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)與口服藥物制劑設(shè)計”，這是與實(shí)踐銜接緊密的部分，在講解完基本理論后，我們進(jìn)行了一次PBL教學(xué)，題目是:×××藥物的劑型改進(jìn)。給予學(xué)生一星期的時間去查閱資料、總結(jié)、以WORD文檔或PPT的形式發(fā)給老師。然后以自薦的形式推出2個同學(xué)上臺講解，講完后其他同學(xué)提出問題或互相討論。該章中第四節(jié)“口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)”，這是實(shí)踐性很強(qiáng)的部分，光靠老師在講臺上講解，學(xué)生未必能理解，而關(guān)于這部分內(nèi)容的文獻(xiàn)很多。因此，我們對這部分內(nèi)容也進(jìn)行了一次PBL教學(xué)，要求學(xué)生通過查閱整理文獻(xiàn)，詳細(xì)透徹了解一種口服藥物吸收的研究方法。并自薦1～2名同學(xué)上臺講解。

2在進(jìn)行PBL教學(xué)嘗試過程中，作者有很多感觸

2.1學(xué)生的參與積極性高作者和學(xué)生交流了PBL教學(xué)思想后，大部分學(xué)生肯定了這種方式，學(xué)生也希望老師不要采用“填鴨式”的教學(xué)方式。老師在上面講，學(xué)生在下面聽的教學(xué)模式不能讓學(xué)生興奮起來。以致有很多學(xué)生不上課，或者上課的時候干自己的事情:看英語、玩手機(jī)等。第一次PBL教學(xué)嘗試的時候，只有個別的同學(xué)參與進(jìn)來，他們認(rèn)真準(zhǔn)備，克服自己膽怯的心理大膽自薦上臺展示。在同學(xué)和老師的鼓勵下愉快的完成了自己的挑戰(zhàn)，之后，同學(xué)間的提問和互相討論，氣氛很輕松。第二次PBL教學(xué)嘗試的時候，同學(xué)們積極響應(yīng)，熱情很高，讓作者覺得很欣慰。有幾個同學(xué)上臺后，由于過度緊張，展示好像進(jìn)行不下去了，我們給予足夠的耐心和友好，終于順利完成。學(xué)生在獲得知識的同時，抓住機(jī)會鍛煉自己，提高各方面的能力才是大學(xué)生應(yīng)該具備的。

2.2學(xué)生的準(zhǔn)備情況各異在這次教學(xué)嘗試中，作者沒有硬性規(guī)定每個學(xué)生都必須去完成，因為作者認(rèn)為只有在自愿的前提下才能看出教學(xué)改革的利弊和學(xué)生的主動性。有很多同學(xué)通過查閱文獻(xiàn)認(rèn)真的準(zhǔn)備了PPT，特別是自薦上臺展示的同學(xué)高度認(rèn)真，完成得很好。內(nèi)容上很有條理，PPT的制作很精致。也有少數(shù)同學(xué)沒有準(zhǔn)備或應(yīng)付式的準(zhǔn)備，大段文字的拷貝，這讓我們看到傳統(tǒng)教學(xué)下的應(yīng)試態(tài)度和學(xué)生心理。

2.3學(xué)生的綜合能力有所提高作者從教學(xué)改革嘗試中體會到，教學(xué)方法的改革帶來很多的好處。比如:(1)大大地促進(jìn)學(xué)生動手查閱資料的能力:現(xiàn)在我們是網(wǎng)絡(luò)時代，隨時可以通過網(wǎng)絡(luò)去了解每一個學(xué)科的發(fā)展和動態(tài)。當(dāng)給予我們的學(xué)生一個明確的目標(biāo)去查詢的時候，就能引導(dǎo)他們對網(wǎng)絡(luò)的正確運(yùn)用，而不只是運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)沉迷于游戲。(2)提高學(xué)生PPT制作水平:從上臺展示的學(xué)生PPT制作水平來看，有的學(xué)生的PPT有很多地方需要進(jìn)行提高，如PPT頁面的布局，字體的大小和顏色的搭配，層次的整理，還有很多同學(xué)就是大段文字的拷貝讓觀眾覺得很啰嗦。在問題討論時，作者會給同學(xué)提出這些方面的不足，為學(xué)生的畢業(yè)答辯奠定基礎(chǔ)。(3)培養(yǎng)了學(xué)生的語言表達(dá)能力:在展示的同學(xué)中，有的同學(xué)講得很有老師范，條理清楚，大方得體，經(jīng)詢問知道這樣的學(xué)生因為多次參加各種活動累積了經(jīng)驗;而有的同學(xué)是頭一次登臺，展示過程中緊張得不能繼續(xù)了，經(jīng)鼓勵和支持好不容易才熬到最后。作者認(rèn)為，如果課堂上能經(jīng)常給同學(xué)機(jī)會去展示，那么對于那些缺少鍛煉的同學(xué)是一次很好的提高。(4)增強(qiáng)了學(xué)生的自學(xué)能力:有的同學(xué)說，在準(zhǔn)備過程中，會涉及到多門學(xué)科的綜合，比如藥劑學(xué)，藥物分析，臨床藥學(xué)等。當(dāng)給學(xué)生布置一個明確的任務(wù)后，學(xué)生在查詢過程中會了解到相關(guān)的知識，擴(kuò)大了學(xué)生的知識面。最終使學(xué)生從根本上掌握了相關(guān)教學(xué)內(nèi)容，促進(jìn)了教學(xué)質(zhì)量的提高。

3展望

時下各個學(xué)校都在提出改革教學(xué)方法，將以老師為主的課堂轉(zhuǎn)換成以學(xué)生為中心的課堂。作者從實(shí)踐中也深刻體會到教學(xué)改革的必要性，“授之以魚不如授之以漁”。學(xué)生在大學(xué)過程中會接觸到很多學(xué)科的學(xué)習(xí)，如果能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)主動性，那么他們的大學(xué)生活不會僅僅是機(jī)械地接受老師課堂所講，然后應(yīng)付期末考試之后將知識拋之腦后;學(xué)生將根據(jù)自己的興趣和愛好，挖掘?qū)W科真正的內(nèi)在，為以后的發(fā)展奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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篇2

關(guān)鍵詞：生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)；考核體系；藥學(xué)

中圖分類號：G642.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2013）31-0117-02

《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》是一門新興藥學(xué)交叉學(xué)科，是藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的一門重要的專業(yè)課程?！渡锼巹W(xué)與藥物動力學(xué)》課程包括“生物藥劑學(xué)”與“藥物動力學(xué)”既不相同又關(guān)系密切的兩大部分，“生物藥劑學(xué)”是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)；“藥物動力學(xué)”是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)?！渡锼巹W(xué)與藥物動力學(xué)》的內(nèi)容是將會是藥學(xué)專業(yè)學(xué)生在未來工作中面向臨床、面對病人的重要理論基礎(chǔ)，是指導(dǎo)臨床個體化用藥的技術(shù)保障，同時也是執(zhí)業(yè)藥師考試的重要內(nèi)容。因此，高校藥學(xué)專業(yè)的老師十分重視該課程的教學(xué)與改革，努力通過各種教學(xué)改革促進(jìn)教學(xué)質(zhì)量的提高，增強(qiáng)學(xué)生綜合素質(zhì)。

一、《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》課程考核體系的現(xiàn)狀

多年來，高?！渡锼巹W(xué)與藥物動力學(xué)》的課程考核主要采用以下兩種方式：一種是把“生物藥劑學(xué)”與“藥物動力學(xué)”分開進(jìn)行考核，即在期中考試時考核“生物藥劑學(xué)”的內(nèi)容，期考時考核“藥物動力學(xué)”的內(nèi)容，學(xué)生的期評成績由兩門總分進(jìn)行平均；另一種是在期考時只進(jìn)行一次考試，考核內(nèi)容為“生物藥劑學(xué)”和“藥物動力學(xué)”的內(nèi)容，其考試分?jǐn)?shù)即為學(xué)生最終的期評成績。隨著高校對實(shí)驗技能水平的重視，《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》的課程考核慢慢地融入了實(shí)驗課，實(shí)驗課（占20%）和理論考試（80%）共同組成了學(xué)生的期評成績。但這幾種課程考核體系均存在不足之處，有的過分強(qiáng)調(diào)理論而忽略了實(shí)驗教學(xué)，有的雖然融入了實(shí)驗教學(xué)考核內(nèi)容，但因《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》學(xué)科的特點(diǎn)，不能完全體現(xiàn)學(xué)生對課程的掌握程度，特別是理論聯(lián)系實(shí)際的能力無法體現(xiàn)，為此課程考核體系的改革勢在必行。

二、建立《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》多維度考核體系

我們經(jīng)過多年的教學(xué)實(shí)踐，不斷摸索、改進(jìn)、再嘗試，對《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》課程考核體系的改革有了深刻的認(rèn)識，主要的改革方向是由單一的考核向多維度考核轉(zhuǎn)變。即學(xué)生的期評成績由理論課成績（占60%）、平時小測驗（占10%）、實(shí)驗課成績（占20%）、軟件操作成績四部分組成（占10%）。

1.理論課的考核。我們對于理論課的考核總的原則是考試題目多涉及理論結(jié)合實(shí)際的試題，讓學(xué)生思考，少出死記硬背的試題。具體而言在理論考試中讓學(xué)生學(xué)會解決存在問題，以學(xué)生為本，堅持實(shí)施考試與執(zhí)業(yè)藥師、研究生考試接軌?？荚嚨姆绞娇梢圆捎闷谥泻推诳純烧呦嘟Y(jié)合，考試方式我們采用的是開卷和閉卷相結(jié)合的模式，即80%分?jǐn)?shù)的試題采用閉卷考試，內(nèi)容是教學(xué)大綱中需要學(xué)生掌握、熟悉和了解的內(nèi)容；20%分?jǐn)?shù)的試題采用開卷考試，題目的靈活度大，大多是結(jié)合臨床實(shí)際，發(fā)散學(xué)生的思維去解決問題。如我們在考查“藥物代謝酶誘導(dǎo)劑”知識點(diǎn)時，出了一道課本上沒有提及而臨床經(jīng)常會遇到的情況，即“一患者服用苯妥英鈉的同時，又服用西咪替丁，結(jié)果出現(xiàn)眼球震顫、精神紊亂等苯妥英鈉的中毒癥狀，試解釋其原因”，只要學(xué)生掌握了該知識點(diǎn)，舉一反三，很容易就可以回答該問題。

2.平時小測驗。平時小測驗是平時成績的一部分，通過運(yùn)用在課堂上的5~10分鐘對學(xué)生進(jìn)行一些小測驗，促使學(xué)生對已學(xué)過的知識加強(qiáng)復(fù)習(xí)，避免出現(xiàn)在期考前突擊看書的情況發(fā)生。小測驗的次數(shù)可以根據(jù)情況而定，一般開展3~4次，測驗的內(nèi)容以基礎(chǔ)為主，題量少而精，盡量不要出客觀題。除了平時的小測驗，作為平時成績的補(bǔ)充，我們也開展過其他方式的考核。例如我們在前一周對學(xué)生布置了一個和課程內(nèi)容相關(guān)的主題，讓學(xué)生自由組合形成小組，在一周內(nèi)查閱文獻(xiàn)資料，然后以ppt匯報的形式在下次理論課上派代表上臺演講，老師們在臺下進(jìn)行打分，該分?jǐn)?shù)即為這組同學(xué)的同一分?jǐn)?shù)。這種考核方式雖然耗時長，但卻能調(diào)動學(xué)生自主學(xué)習(xí)的能力，形成團(tuán)隊意識，以及鍛煉ppt制作水平和口頭表達(dá)能力，因此廣受學(xué)生的歡迎。

3.實(shí)驗課成績。生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)實(shí)驗課在培養(yǎng)學(xué)生動手能力及發(fā)現(xiàn)問題、解決實(shí)際問題能力方面起著重要作用。我們將實(shí)驗課成績分為兩個部分組成，第一部分是平時開展的實(shí)驗，生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)實(shí)驗課開設(shè)了5個實(shí)驗。學(xué)生在實(shí)驗過程中不僅要仔細(xì)、認(rèn)真，而且要做好實(shí)驗記錄，并在課后把實(shí)驗結(jié)果以實(shí)驗報告的形式上交。老師根據(jù)學(xué)生實(shí)驗情況及實(shí)驗報告的書寫情況，特別重視在報告中對實(shí)驗內(nèi)容的討論部分，綜合起來給學(xué)生打分。第二部分是在學(xué)生在完成5次實(shí)驗后安排一次實(shí)驗技能考核，讓學(xué)生隨機(jī)抽題，從5個實(shí)驗中抽取一個作為考核題目，然后單獨(dú)完成實(shí)驗任務(wù)，老師根據(jù)學(xué)生在實(shí)驗過程中的表現(xiàn)進(jìn)行打分。實(shí)驗課的總成績就是這兩部分考核成績的平均，這樣既可以體現(xiàn)學(xué)生的動手能力，也能夠體現(xiàn)學(xué)生在實(shí)驗過程中對實(shí)驗數(shù)據(jù)的記錄、處理，實(shí)驗結(jié)果的分析，啟發(fā)學(xué)生對實(shí)驗內(nèi)容提出改進(jìn)意見，使學(xué)生參與到整個實(shí)驗的設(shè)計中來，不斷提高實(shí)驗教學(xué)的質(zhì)量。

4.軟件操作成績?！渡锼巹W(xué)與藥物動力學(xué)》中藥物動力學(xué)的內(nèi)容是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述要通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體中的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律，即研究機(jī)體藥物的存在位置、數(shù)量、與時間之間的關(guān)系。因此藥物動力學(xué)中房室模型的擬合、藥物動力學(xué)參數(shù)的計算、藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)的相互關(guān)系、生物利用度和生物等效性的研究都需要運(yùn)用到藥物動力學(xué)軟件。因此我們開設(shè)了藥物動力學(xué)軟件課，讓學(xué)生學(xué)習(xí)并掌握國外軟件NONLIN和國內(nèi)軟件3P87/3P97的使用方法，并進(jìn)行實(shí)例練習(xí)。通過一系列的練習(xí)，學(xué)生掌握到一定程度后，老師將出題給學(xué)生，學(xué)生運(yùn)用軟件進(jìn)行操作，其結(jié)果作為學(xué)生的藥動學(xué)軟件操作成績。通過采用這種“四位一體”的多維度考核體系對學(xué)生進(jìn)行考核，成功地避免了傳統(tǒng)考試“一考定成績”的弊端，又充分考查了學(xué)生對《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》該門課的掌握程度，為培養(yǎng)基礎(chǔ)知識扎實(shí)、動手能力強(qiáng)、善于解決實(shí)際問題的優(yōu)秀學(xué)生構(gòu)建了良好的體系。雖然我們已經(jīng)實(shí)施《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》多維度考核體系有兩年時間，也取得了預(yù)期的效果，但并不能說明該體系沒有完善的空間。我們在實(shí)施過程中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的成績組成較為合理，但各部分所占的比重仍有調(diào)整的空間。理論成績是否可以降低至50%，而將其他成績的比重相應(yīng)地提高？我們將在未來的日子里不斷嘗試和調(diào)整，以學(xué)生的滿意度、接受度和期評成績?yōu)橹匾獏⒖贾笜?biāo)，優(yōu)化該組成的比例。此外對于其中的一些細(xì)節(jié)，如在實(shí)驗考核過程中如何細(xì)化評分點(diǎn)，平衡各實(shí)驗考核內(nèi)容的一致性等方面的內(nèi)容還需要我們不斷完善。我們相信通過多年的探索，將會建立起一套科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)、完善的《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》多維度考核體系。

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篇3

江蘇省阜寧縣中醫(yī)院藥劑科，江蘇阜寧 224400

[摘要] 目的 探究分析國產(chǎn)與進(jìn)口瑞舒伐他汀鈣片對健康人體的藥代動力學(xué)還有生物等效性。方法 將來我院進(jìn)行健康體檢之后確認(rèn)為健康的成年男性共20例，以隨機(jī)的方式進(jìn)行分組，在根據(jù)自身對照單次口服了瑞舒伐他汀鈣片20mg過后對受試者的瑞舒伐他汀的血漿濃度進(jìn)行測試，測試的方法是UPLC-MS-MS，對受試者不同的主要藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行計算，以非模型法進(jìn)行，以方差的方法進(jìn)行分析還有對生物等效性進(jìn)行探討。結(jié)果 瑞舒伐他汀片以及膠囊這兩者達(dá)到巔峰的時間經(jīng)過驗證分別是（3.34±0.98）h以及（3.01±1.16）h，濃度達(dá)到巔峰的時候分別是（21.58±15.43）ng/mL還有（16.85±11.02）ng/mL；經(jīng)過檢驗之后得到t1/2分別是（11.89±4.33）h以及（11.26±3.86）h，而兩者的AUC0-96則分別是（173.31±118.19）ng·h/mL還有（151.87±95.77）ng·h/mL。2組受試者在各種數(shù)據(jù)上面沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 本次研究是由中國浙江京心藥液股份有限公司生產(chǎn)的瑞舒伐他汀鈣片和從阿斯利康公司的進(jìn)口的瑞舒伐他汀鈣片，在制劑生物上兩者等效。

[

關(guān)鍵詞 ] 瑞舒伐他?。凰幋鷦恿W(xué)；生物等效性

[中圖分類號] R96

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A

[文章編號] 1672-5654（2014）03（c）-0062-02

瑞舒伐他汀鈣，是一種HMG-CoA還原酶選擇性的競爭抑制劑，主要是針對于高血脂癥還有高膽固醇血癥的患者人群。首先是在日本開發(fā)出來，在1998年的時候?qū)⑦@種藥物轉(zhuǎn)給了英國，而美國的FDA也在2003年的時候準(zhǔn)許英國開發(fā)公司將瑞舒伐他汀鈣以CrestorTM的商品名，在美國市場銷售。在本次試驗當(dāng)中使用的國產(chǎn)瑞舒伐他汀鈣是浙江京新藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的，每一片的規(guī)格是5 mg或者是10 mg，國家食品藥品監(jiān)督管理局在2008年的時候把該藥品批準(zhǔn)生產(chǎn)而生產(chǎn)批號為H20080484、483。為了能夠?qū)Ρ确治鰢a(chǎn)與進(jìn)口瑞舒伐他汀鈣片在健康人體的藥代動力學(xué)及生物等效性，在本次研究中對比的則是原研藥，產(chǎn)自于阿斯利康公司，每一片的規(guī)格是10mg，進(jìn)口的注冊證號為H20060406。對比兩者制劑是不是存在著生物等效，了解國產(chǎn)的瑞舒伐他汀鈣片對于人體的相對生物利用度有多少，這樣能夠為以后臨床用藥提供更加準(zhǔn)確的理論依據(jù)[1]?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1藥品、試劑與儀器

在本次試驗的國產(chǎn)試劑為浙江京新藥業(yè)股份有限公司出產(chǎn)的瑞舒伐他汀鈣片，每一片的規(guī)格為10mg，批號為0901701。進(jìn)口試劑為阿斯利康公司出產(chǎn)的瑞舒伐他汀鈣片，每一片的規(guī)格為10mg，批號為FP557；瑞舒伐他汀的對照品批號為20070103A，純度為99.0%該對照品由浙江京新藥業(yè)股份有限公司提出；內(nèi)標(biāo)是對乙酰氨基酚，乙腈還有甲酸都是色譜純；本研究的水為純凈水，而空白血漿則是有我院提供。

在本次研究當(dāng)中的超高效液色相譜系統(tǒng)主要如下：Acquity Ultra Performance LC Binary Solvent Mannger TSQ液相系統(tǒng)，還有自動進(jìn)樣器SamlleManager，MasslynyTMVersion 4.1 Software工作站。

1.2研究對象

在本次研究中，對象為在我院進(jìn)行全面體檢之后確認(rèn)為健康，主要是：肝腎功能、血壓、心電圖、血尿常規(guī)以及心率的檢查結(jié)果都顯示正常。經(jīng)過我院的解說之后自愿接受的。20例健康男性在研究之前的2周不能服用其他的任何藥物。

1.3試驗方法

對于接受研究的20例健康男性按照他們的體質(zhì)量以隨機(jī)的方式分為2組，對所有受試者進(jìn)行單劑量雙交叉試驗，2次給藥的間隔時間為7d，所有的劑量都是20mg；受試者在進(jìn)行試驗之前的一個夜晚不能進(jìn)食，在第二天空腹口服藥物，在服藥之后的2h才能夠再次飲水，在服藥之后的4h再全部統(tǒng)一進(jìn)行清淡的飲食。需要將所有的受試者留在觀察室進(jìn)行觀察，有臨床醫(yī)師在此期間對其進(jìn)行密切的監(jiān)護(hù)；在進(jìn)行試驗的期間所有受試者都不能夠抽煙喝酒，不能引用有咖啡因或者是果汁一類的飲料，盡量不要進(jìn)行劇烈的運(yùn)動[2]。

所有的受試者為了明確服用藥物前后的分別，分別在服藥前后不同的時間段在前臂靜脈抽取血液，每次抽取3 mL，而服藥前后的時間段分別如下：0.5、1、2、3、4、7、9、12（h），還有1、2、3以及4（d）。抽取血液之后馬上將其移入離心試管當(dāng)中，離心10 min之后將血漿分離出來然后在冰箱當(dāng)中冷凍保存，冰箱的溫度設(shè)置為-70℃，隨時準(zhǔn)備測試[3]。

1.4質(zhì)譜條件

本次試驗當(dāng)中離子源是ESI源；在進(jìn)行正離子檢測的基礎(chǔ)上面以多反映檢測的方式進(jìn)行掃描，然后采用二級質(zhì)譜分析對掃描結(jié)果進(jìn)行分析。設(shè)置毛細(xì)管電壓為3.4kV而萃取錐孔電壓則為3.0V；離子源的溫度為100℃而錐孔氣流量的溫度為400℃；脫溶劑的氣流速度為450L/h；氬氣的壓力為0.35Pa而駐留的時間為0.5s。

2 方法學(xué)的考察與評價

2.1血漿樣品預(yù)處理

在血漿500μL當(dāng)中分別加入0.2mol/mL鹽酸溶液為100μL，內(nèi)標(biāo)溶液為對乙酰氨基酚甲醇溶液160ng/mL，為50μL。進(jìn)行渦流混合30s之后在加入乙醚3mL，再繼續(xù)2分鐘的渦流然后進(jìn)行往復(fù)震蕩20 min，最后進(jìn)行10 min的離心（3500r/min）；在另一支試管當(dāng)中移入上清液，在室溫氮?dú)饬髦麓蹈刹⒃诹鲃酉嘀袑堅芙?，然后將其中?μL取出來之后進(jìn)行UPLC/MS/MS的分析[4]。

在左圖當(dāng)中三個不同的色譜圖代表著不同階段的變化。A色譜圖是受試者的空白血漿樣品；而B色譜圖是空白血漿當(dāng)中，加入了一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)容易以及內(nèi)標(biāo)溶液之后呈現(xiàn)出來的變化；最后C色譜圖是受試者在服用藥物之后的血漿樣品。瑞舒伐他汀以及內(nèi)標(biāo)，對于乙酰氨基酚在保留時間上面有所差異，分別是1.65 min還有0.87 min。研究的結(jié)果顯示了空白血漿當(dāng)中內(nèi)源性物質(zhì)不會對測定有所干擾。

2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

50μL瑞舒伐他汀標(biāo)準(zhǔn)溶液加入到500μL的空白血漿當(dāng)中，配制成為與瑞舒伐他汀血漿濃度有不同差異的血漿樣品，主要配制出來的濃度如下：0.02、0.05、0.15、0.5、5.0、10.0還有25.0以及50.0（ng/mL）。把這些血漿濃度不同的樣品，按照上面所敘述的方法進(jìn)行預(yù)處理，每一個不同濃度都需要進(jìn)行3種樣本分析，每次分析的量是5μL然后將色譜圖進(jìn)行記錄。在這其中橫坐標(biāo)是等待被測血漿的濃度，而縱坐標(biāo)則是等待檢測血漿還有內(nèi)標(biāo)物的峰面積之間的比值，回歸運(yùn)算的內(nèi)容是加權(quán)（w=1/x2）的最小二乘法來進(jìn)行的。我們以標(biāo)準(zhǔn)曲線作為根據(jù)，可以限定瑞舒伐他汀的線性范圍，這個范圍在0.02~50.0ng/mL之間，而定量的下限則是0.02ng/mL；由此我們能夠得出瑞舒伐他汀的直線回歸方程，為y=4.5×10-2x＋4×10-4。其中γ為0.9955[5]。

2.4精密度與回收率試驗

2.4.1血漿精密度 本次試驗配制的瑞舒伐他汀質(zhì)量控制樣品為0.05、5.00還有40.00（ng/mL），依然按照上述2.1的方法進(jìn)行血漿預(yù)處理。每一種不同的濃度都要進(jìn)行6樣本的分析，需要連續(xù)進(jìn)行3天測定，按照本文的標(biāo)準(zhǔn)曲線將質(zhì)量控制樣品的濃度計算出來，然后根據(jù)質(zhì)量控制樣品對本次研究當(dāng)中日內(nèi)還有日間的精密度進(jìn)行計算。詳情請見表1。

表1 瑞舒伐他汀在血漿的回收率與精密度

2.4.2血漿回收率 在空白血漿當(dāng)中精準(zhǔn)的加入瑞舒伐他汀標(biāo)準(zhǔn)溶液，將其配制成為血漿濃度在3個級別的濃度樣品，血漿濃度為瑞舒伐他汀0.05、5.00以及40.00（ng/mL）；在進(jìn)行相關(guān)的處理之后進(jìn)樣并和對應(yīng)濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)樣得到的峰面積進(jìn)行對比，這樣來計算它們的絕對回收率。計算的結(jié)果表示3個級別的濃度提取回收率相對穩(wěn)定

2.5穩(wěn)定性考察

在上述的3種不同濃度血漿質(zhì)控樣品，在進(jìn)行考察之后發(fā)現(xiàn)樣本如果在溫度為-70℃的時候能夠有較好的保存；而如果對血漿質(zhì)控樣品反復(fù)凍融操作3次之后能夠穩(wěn)定保存；溫度為室溫的，放置時間24 h之內(nèi)的保存穩(wěn)定；等到血漿樣品在融化之后在室溫下放置2 h，進(jìn)行提取進(jìn)樣，樣品保存穩(wěn)定。

3 數(shù)據(jù)處理

用BAPP2.0版軟件對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。對藥代動力學(xué)的參數(shù)進(jìn)行計算，參數(shù)的內(nèi)容為半衰期、藥-時曲線下面積。

4 結(jié)果

所有的受試者，在不同時間段的瑞舒伐他汀平均血藥濃度-時間曲線如下圖1。

圖1 單劑口服瑞舒伐他汀在所有受試者平均血藥濃度-時間

在本次研究當(dāng)中，藥代動力學(xué)參數(shù)詳情請見表2。

表2 20例受試者單劑口服瑞舒伐他汀后的主要藥代動力學(xué)參數(shù)

本次研究表明了國產(chǎn)與進(jìn)口瑞舒伐他汀鈣片有著生物等效性，詳情請見表3。

表3 統(tǒng)計分析結(jié)果

5 討論

在本次研究中，使用的是超高效液相色譜的方法進(jìn)行測驗，對健康的成年男性進(jìn)行測定，對受試者自身的交叉口服瑞舒伐他汀鈣片的受試制劑還有參比試劑之間的血漿藥物濃度進(jìn)行比較。結(jié)果顯示了國產(chǎn)與進(jìn)口瑞舒伐他汀鈣片在健康人體的藥代動力學(xué)還有生物等效性是基本一致的。

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參考文獻(xiàn)]

[1] 張紅，熊玉卿.單次口服瑞舒伐他汀鈣片在中國健康志愿者的藥代動力學(xué)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2007（12）:124-125.

[2] 田蕾，黃一玲，徐莉.瑞舒伐他汀鈣片中國人體的藥動學(xué)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007（2）:112-113.

[3] 金鑫，王鵬.國產(chǎn)與進(jìn)口瑞舒伐他汀鈣片在健康人體的藥代動力學(xué)及生物等效性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2009（10）:154-155.

[4] 李玉霞，江珊.瑞舒伐他汀的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2010（14）:125-126.

篇4

關(guān)鍵詞：鹽酸西替利嗪；藥代動力學(xué)；生物利用度

西替利嗪(cetirizine)是第一代抗組胺藥物羥嗪的活性羧酸衍生物，分子結(jié)構(gòu)中的兩性離子特征使其無明顯的中樞抑制作用，臨床主要用于防治過敏性鼻炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹、過敏性哮喘和特異性皮炎等疾病。目前，有關(guān)鹽酸西替利嗪臨床藥代動力學(xué)資料，國外學(xué)者已進(jìn)行了眾多的研究，涉及新生兒、幼兒、兒童、青年、老年及一些臨床病例等不同群體。國內(nèi)江蘇連云港制藥廠首先研制了鹽酸西替利嗪片，為了評價國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片在健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物利用度，本研究建立了血漿中西替利嗪的反相離子對高效液相色譜(RP-IP-HPLC)測定新方法，并對國產(chǎn)鹽酸西替利嗪片(CET)和進(jìn)口鹽酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)進(jìn)行了藥代動力學(xué)和相對生物利用度研究，以三因素方差分析和雙單側(cè)t檢驗評價兩種制劑的生物等效性，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗依據(jù)。

1　材料和方法

1.1儀器與試藥

Waters高效液相色譜儀：Waters 510泵，Waters 486紫外檢測器，Maxima 820色譜工作站。Rheodyne 7125型六通進(jìn)樣閥，配以50μ1定量管。鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)對照品與CET片(規(guī)格10ng／片，批號960520)均由江蘇連云港制藥廠提供；ZYR包衣片(規(guī)格10mg／片，批號96A26／A)由比利時UCB公司生產(chǎn)。乙腈、磷酸、磷酸二氫鈉、構(gòu)櫞酸鈉、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸鈉(sDS)等實(shí)驗試劑均為國產(chǎn)分析純，水為重蒸餾水。

1.2色譜分離條件

分析柱為Waters Nava-Pak C18(150mm×3.9mmID,4μm)色譜柱；流動相為乙腈：磷酸二氫鈉[0.02mol／L)：三乙胺(50：50：0.15，pH 3.15)，內(nèi)含SDS0.007mol／L；流速1.0ml／min；檢測波長229nm；柱溫25℃。

1.3血漿樣品預(yù)處理

精密吸取血漿樣品0.5ml，置于10ml具塞離心管中，加入pH 5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5nd和乙酸乙酯5ml，渦旋振蕩2min，3500 r／min離心5min。分取乙酸乙酯層4ml，置于另一10ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r／min離心5min后，吸取磷酸溶液50μl進(jìn)樣分析。

1.4體內(nèi)分析方法學(xué)評價

取健康人空白血漿共6份，精密添加鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)對照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0ng／ml的鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品系列。按血漿樣品預(yù)處理步驟和RP-HPLC測定方法進(jìn)行操作，以測得的血漿中西替利嗪峰高(Y)為縱坐標(biāo)，相應(yīng)的濃度(c)為橫坐標(biāo)，其回歸方程為：Y=89.28+18.53c，1=-0.9998(n=5)。以信噪比S／N>2計，血漿樣品中西替利嗪最低檢測濃度為2.5ng／ml，最低檢測限為0.5ng。選擇25.0，100.0和400.0ng／ml。低、中、高3種不同濃度的鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品以考察體內(nèi)分析方法的回收率和精密度，結(jié)果鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品萃取回收率>70％，方法回收率>95％；日內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)

1.5研究對象與實(shí)驗設(shè)計

男性健康志愿者8名，平均年齡(22.88±0.83)歲，平均體質(zhì)量(68.19±4.96)kg。所有志愿者經(jīng)肝腎功能、血尿常規(guī)及心電圖檢查均正常，且精神良好；受試前1個月內(nèi)未服用任何藥物，禁忌煙酒。健康志愿者明了本試驗的目的與要求，均簽署知情同意書，并上報上海長海醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)備案。

采用隨機(jī)交叉試驗，將8名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，受試前隔夜禁食12H，次日早晨空腹分別口服10MG CET片和10MG ZYR片，200ML溫開水送服。于服藥后0.25，0.5，0.75，1.0，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0H從其左(右)肘靜脈采血約3ML，血樣置于肝素抗凝管中，2500R／MIN離心5MIN后分取血漿，置-20℃冰箱保存待測。兩次試驗的間隔周期為2周。

1.6數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

西替利嗪血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)值由梯形法計算，其中AUC0－36由體內(nèi)血漿樣品中西替利嗪實(shí)測值計算，AUC36～∞根據(jù)消除相尾部LNC-T直線斜率K值和36H點(diǎn)西替利嗪血漿濃度計算。以ZYR片的AUC0～∞為參照，求算CET片的相對生物利用度。選擇NDST 5.0統(tǒng)計分析程序，對主要藥代動力學(xué)參數(shù)CMAX和AUC0～∞進(jìn)行三因素方差分析和雙單側(cè)T檢驗(顯著性水平A=0.05)。+，+d{～ sD 0 L{=1c z]=Uk～b”rYl{j.pS13!7。

2　討論

篇5

【摘要】 目的 建立人血漿中羅紅霉素濃度的高效液相分析方法，用于研究羅紅霉素膠囊在人體的藥代動力學(xué)和生物等效性。方法 血漿樣品采用己烷異戊醇(98∶2)液液萃取，反相高效液相法測定。結(jié)果 羅紅霉素的線性范圍為0.25-32.06mg/L(r為0.9992)，最低檢出質(zhì)量濃度為0.25mg/L，最低檢出量為12.5ng，提取回收率為68.0%-72.8%，方法回收率為90.7%-99.4%。單次服用300mg羅紅霉素膠囊受試制劑或參比制劑后的藥動學(xué)參數(shù)AUC0-48h、Cmax、tmax、t1/2分別為(101.84±27.69)(mg·h)/L和(103.5±30.83)(mg·h)/L，(8.54±1.95)mg/L和(8.07±1.81)mg/L，(1.6±0.6)h和(1.8±0.6)h，(10.4±2.9)h和(10.5±2.6)h。受試制劑相對生物利用度為(100.5±19.1)%。結(jié)論 該方法專一性較好，血漿內(nèi)源性雜質(zhì)無干擾，結(jié)果準(zhǔn)確。羅紅霉素的兩種制劑間主要藥動學(xué)參數(shù)無明顯差異，具有生物等效性。

【關(guān)鍵詞】 羅紅霉素；HPLC；生物等效性；藥代動力學(xué)

Pharmacokinetics and bioequivalence of roxithromycin capsules in human

ABSTRACT: Objective To establish the method of assaying roxithromycin in human plasma by high performance liquid chromatography (HPLC)， and to study its pharmacokinetics and bioequivalence. Methods The plasma samples were extracted by hexane isoamylalcohol (98∶2) and reversed phase chromatography to determine the concentration of roxithromycin. Results The calibration curve was linear from 0.25mg/L to 32.06mg/L， the minimum concentration was 0.25mg/L(r=0.9992) and the minimum quantitation was 12.5ng. The extraction recovery rate was 68.0%-72.8% and the method recovery rate was 90.7%-99.4%. After a single oral dose of 300mg roxithromycin test or reference capsules， the main pharmacokinetic parameters were as follows: AUC0-48h(101.84±27.69)(mg·h)/L and (103.5±30.83)(mg·h)/L， Cmax(8.54±1.95)mg/L and (8.07±1.81)mg/L， tmax(1.6±0.6)h and (1.8±0.6)h， t1/2(10.4±2.9)h and (10.5±2.6)h， respectively. Relative bioavailability of the test fomulation was (100.5±19.1)%. Conclusion This method can be used in the analysis of roxithromycin in the plasma without endogenic substance interference. The method is specific and accurate. No significance difference exists among the main pharmacokinetic parameters for the test capsules and the reference capsules. The two formulations are bioequivalent.

KEY WORDS: roxithromycin; high performance liquid chromatography (HPLC); bioequivalence; pharmacokinetics

羅紅霉素是半合成的十四元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有口服吸收好、半衰期長等特點(diǎn)。在較低波長處，羅紅霉素具有較高的吸收，可采取分光光度方法檢測。本實(shí)驗采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography， HPLC)測定血漿中羅紅霉素的含量，最低檢測濃度為0.25mg/L，可滿足羅紅霉素藥動學(xué)的研究。此方法簡便迅速，結(jié)果準(zhǔn)確。

1 材料與方法

1.1 藥品、試劑與儀器 受試制劑：羅紅霉素膠囊(T)，規(guī)格：150mg/粒，批號：030701，山東天順?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)。參比制劑：羅紅霉素膠囊(R)，規(guī)格：150mg/粒，批號：03121202，江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司。羅紅霉素對照品含量946u/mg，批號：30351-200303，由中國藥品生物制品檢定所提供。試劑：甲醇由美國Fishers公司生產(chǎn)，色譜純；正己烷由德國Merck公司生產(chǎn)，色譜純；異戊醇以及其余試劑均為分析純，異戊醇用前經(jīng)重蒸餾；水為超純水。儀器： 美國Waters公司高效液相色譜儀，包括486可變紫外檢測器，510型高壓泵，7725I型進(jìn)樣閥，AS938色譜工作站；TDL40B臺式高速離心機(jī)。

1.2 受試對象 20名男性健康志愿者，年齡(24±2.8)歲，身高(173±4.9)cm，體重(64±5.8)kg。肝、腎功(GPT、GOT、BUN、CR)、心電圖、血糖、血壓、血常規(guī)試驗前檢測均正常。受試者試驗前兩周至試驗結(jié)束未服用其他藥物，受試期間忌煙、酒和含咖啡因的飲料。試驗期間統(tǒng)一食譜，試驗前簽署知情同意書。試驗方案獲院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 色譜條件 色譜柱：Hypersil柱(250mm×4.6mm，5μm)，美國熱電公司提供；流動相：甲醇15mmol/L磷酸二氫鉀=70∶30(氨水調(diào)pH=6)；流速：0.7mL/min；檢測波長：220nm；進(jìn)樣量：50μL；柱溫：60℃。

1.4 給藥方案及血漿樣品的采集與處理 實(shí)驗采用單劑量雙周期交叉實(shí)驗設(shè)計，受試者隨機(jī)分為兩組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑，劑量均為每人300mg，受試者用藥前12h及用藥后4h內(nèi)禁食，實(shí)驗期間統(tǒng)一進(jìn)餐。間隔一周清洗期后再交叉。受試者于給藥前及給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h取靜脈血4mL置肝素化試管中，3000r/min離心10min，分離血漿，-20℃冰箱凍存待測。

吸取血漿樣品1mL于10mL帶塞試管中，加入0.1mL 1mol/L NaOH溶液，渦旋混勻后放置5min，加入4mL正己烷與異戊醇的混合液(正己烷∶異戊醇=98∶2)，渦旋混勻2min，2500r/min離心5min，移去上層有機(jī)溶液，45℃水浴下氮?dú)饬鞔蹈?，殘渣?00μL流動相溶解，取50μL進(jìn)入HPLC分析。

1.5 數(shù)據(jù)處理 所得血藥濃度時間數(shù)據(jù)用3P97藥動學(xué)軟件計算藥動學(xué)參數(shù)，經(jīng)統(tǒng)計矩計算得AUC0-t，AUC0-∞，MRT及t1/2。按公式t1/2=0.693/ke計算ke，Cmax和tmax為實(shí)測值，用3P97藥動學(xué)軟件進(jìn)行生物等效性分析。兩制劑的AUC，Cmax 經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析、雙單側(cè)t檢驗，并計算90%的可信區(qū)間。tmax進(jìn)行Wilcoxon檢驗。

相對生物利用度(F)=AUC試驗藥/AUC參比藥×100%

2 結(jié)果

2.1 方法的專屬性 在已建立的色譜條件下，測得空白血漿、標(biāo)準(zhǔn)血漿、受試者血漿的色譜圖。由圖1可見血漿中的內(nèi)源性雜質(zhì)不干擾羅紅霉素的測定。羅紅霉素的保留時間為9.5min。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備及定量下限 取正常人空白血漿1mL，精密加入不同量的羅紅霉素的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，配制質(zhì)量濃度為32.06、16.03、8.02、4.01、2.01、1.00、0.50、0.25mg/L的系列標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，按“血漿樣品”的處理與測定方法操作。以羅紅霉素峰面積(y)對濃度(x)回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：y=295.6+42874.1x，r=0.9992(n=6)，在(0.25-32.06)mg/L范圍內(nèi)線性良好，羅紅霉素在血漿中的定量下限(S/N=3)為0.25mg/L，最低檢出量為12.5ng。

圖1 血漿中羅紅霉素的HPLC圖（略）

Fig.1 HPLC chromatograms of roxithromycin in human plasma

A: blank plasma; B: blank plasma with roxithromycin (4.408mg/L); C: subject plasma sample 2.0h after oral administration

2.3 回收率的考察結(jié)果 取空白血漿加入羅紅霉素對照液配成的16.548、4.408、0.547mg/L樣品各5份，按“血漿樣品”的處理與測定方法操作，測定其含量，再與加入量相比即為相對回收率。以3個濃度對應(yīng)相同的進(jìn)樣量的對照品進(jìn)行分析，計算血漿樣品的絕對回收率，結(jié)果見表1。

表1 人血漿中羅紅霉素的回收率的測定結(jié)果（略）

Table 1 The recovery of roxithromycin in human plasma

2.4 精密度的考察結(jié)果 取空白血漿加入羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)液配成的16.548、4.408、0.547mg/L三個樣品各5份，按血漿樣品的處理與測定方法操作，于同日不同時間測定和不同日內(nèi)重復(fù)測定，計算日內(nèi)、日間精密度，結(jié)果見表2。

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表2 人血漿中羅紅霉素的精密度的測定結(jié)果（略）

Table 2 The precision of roxithromycin in human plasma

2.5 血漿穩(wěn)定性的考察結(jié)果 取1mL空白血漿若干份，加入羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)液配成的濃度為15.960、4.409、0.547mg/L的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品。分別對室溫放置穩(wěn)定性(12h)、凍融穩(wěn)定性(反復(fù)凍融2次)、長期冷凍穩(wěn)定性(-20℃保存3周)以及血漿樣品處理后流動相復(fù)溶穩(wěn)定性(室溫放置12h)進(jìn)行考察，結(jié)果表明羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品室溫放置12h、反復(fù)凍融2次、冷凍保存3周后顯示穩(wěn)定，血漿樣品處理后流動相復(fù)溶室溫放置12h顯示穩(wěn)定。

2.6 羅紅霉素藥動學(xué)和生物等效性的研究 20名受試者單劑量口服羅紅霉素受試制劑或參比制劑300mg后，藥時曲線見圖2。主要藥動學(xué)參數(shù)見表3。單劑量口服羅紅霉素受試藥和參比藥的lgAUC0-∞、lgAUC0-t進(jìn)行三因素方差分析，結(jié)果表明二者試驗制劑間、周期間、個體間差異均無顯著性(P>0.05)；進(jìn)一步進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗及(1-2α)置信區(qū)間分析，以80%-125%為等效標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果判定均具有生物等效性(表4)。受試制劑的相對生物利用度F0-t為(100.3±19.1)%；F0-∞為(100.5±19.6)%。

圖2 20例志愿者服用羅紅霉素后的平均血藥質(zhì)量濃度的經(jīng)時曲線（略）

Fig.2 Mean plasma concentrationtime curves of roxithromycin after a single oral dose of 300mg in 20 healthy volunteers

表3 20名健康受試者口服羅紅霉素300mg后的藥動學(xué)參數(shù)（略）

Table 3 Pharmacokinetic parameters of roxithromycin after a single oral dose of 300mg in 20 healthy volunteers

表4 羅紅霉素的生物等效性分析（略）

Table 4 The bioequivalant statistical analysis of roxithromycin

3 討論

羅紅霉素的測定方法有抗生素微生物檢定法[13]、HPLCCED法[45]、HPLCMS法[67]和HPLCUV法[810]。HPLCUV法具有定量快速、精確的特點(diǎn)，方法明顯優(yōu)于微生物效價測定法。本試驗采用了反相高效液相法測定血漿中的羅紅霉素的濃度，具有較高的選擇性。此方法專屬性強(qiáng)，精密度、靈敏度較好，能夠滿足該藥的藥動學(xué)研究的要求。用二氯甲烷或乙醚作為萃取溶媒回收率低，乙醚提取雜質(zhì)成分較多。在測定血漿羅紅霉素濃度的文獻(xiàn)[9]中，樣品預(yù)處理用特殊的固相提取柱提取，其方法操作極其復(fù)雜。根據(jù)Macek[10]的方法，本文用己烷異戊醇(98∶2)的液液萃取方法提高了回收率，改進(jìn)了樣品提取純化效果。在220nm波長處檢測羅紅霉素?zé)o雜質(zhì)干擾峰。

20名健康受試者的自身對照試驗表明，受試藥羅紅霉素膠囊和參比藥羅紅霉素膠囊在健康人體內(nèi)的過程基本一致，其主要藥動學(xué)參數(shù)相近，具有生物等效性。受試者在試驗過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

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篇6

【關(guān)鍵詞】 中藥;藥代動力學(xué);方法學(xué)

藥物動力學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律,即研究給藥后藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量、療效與時間之間的關(guān)系。藥物動力學(xué)又被稱為“藥物代謝動力學(xué)”、“藥代動力學(xué)”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動力學(xué)是一門新興的介于藥學(xué)與數(shù)學(xué)之間的邊緣學(xué)科,已成為生物藥劑學(xué)、臨床藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、藥劑學(xué)、毒理學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)推動著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。近幾十年藥物動力學(xué)的研究成果對指導(dǎo)新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評價制劑質(zhì)量、改進(jìn)藥物劑型等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥代動力學(xué),其研究對象是中藥及其復(fù)方,是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,利用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律。中藥藥物動力學(xué)對中藥現(xiàn)代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應(yīng)法兩大類。同時隨著中藥藥代動力學(xué)研究的越來越受重視,先進(jìn)檢測技術(shù)的不斷增加,出現(xiàn)了一些新技術(shù)新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型、證治藥動學(xué)[1]、中藥血清藥理學(xué)[2]、中藥胃腸藥動學(xué)等。下面就對常用的藥代動力學(xué)研究方法進(jìn)行簡要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復(fù)方制劑,通過中藥復(fù)方給藥后,用現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法或液-質(zhì)聯(lián)用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進(jìn)行中藥復(fù)方的體內(nèi)成分分析、體內(nèi)過程和動力學(xué)研究。目前用藥物濃度法進(jìn)行藥代動力學(xué)研究已成為中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究的熱點(diǎn),近年這方面的研究報道很多。如報道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計算各自的藥動學(xué)參數(shù)[3];用HPLC法測定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動學(xué)參數(shù)[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動學(xué)特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動學(xué)特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進(jìn)行中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究中,盡管有些報道檢測了復(fù)方給藥后體內(nèi)多種成分,再對每一種成分逐一進(jìn)行動力學(xué)分析,從而避免了單一成分的藥動學(xué)脫離了中醫(yī)藥整體觀思想,但這些研究仍沒有闡明多種成分與復(fù)方藥效的關(guān)系,因此,這種多種成分的藥動學(xué)研究也難以合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動力學(xué)特征。中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和中醫(yī)臨床應(yīng)用的辨證施治及復(fù)方配伍的中醫(yī)特色等特點(diǎn),使得中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究有別于化學(xué)藥品的藥代動力學(xué)研究,而有其特殊性和復(fù)雜性[8]。

2 生物效應(yīng)法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復(fù)方制劑。采用單一組分為指標(biāo),用體液藥物分析方法求得的藥動學(xué)參數(shù)代表中藥整體的藥動學(xué)有很大的局限性。20世紀(jì)80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標(biāo)進(jìn)行藥動學(xué)研究的理論和方法,主要包括毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法。這些方法體現(xiàn)了整體觀,從而使中藥藥動學(xué)研究邁向了一個新階段。

2.1 毒理效應(yīng)法 該法分為急性累計致死率法及LD50補(bǔ)量法。急性累計致死率法基本原理是將藥物動力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測定原理與用動物急性致死率測定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來,即給多組動物不同時間間隔給藥,求出不同時間體存百分率的動態(tài)變化,由此推算藥動學(xué)參數(shù)。LD50補(bǔ)量法在急性累計致死率法基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn),將第2次腹腔注射同量藥物改為求測LD50(t)。其優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果更精確,誤差小;但動物用量成倍增加,操作更加復(fù)雜。用此法進(jìn)行藥代動力學(xué)研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風(fēng)定痛丸,結(jié)果表明:兔體內(nèi),兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內(nèi)吸收迅速,而疏風(fēng)定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應(yīng)[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據(jù)。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù),結(jié)果表明:按一級動力學(xué)消除,呈二室開放模型。此法觀察指標(biāo)明確,實(shí)驗操作簡便,但只適用于藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)是同一組分的中藥。同時它以藥物毒性為主要指標(biāo)來反映藥代動力學(xué)規(guī)律,不能代表有效量的藥代動力學(xué)規(guī)律。

2.2 藥理效應(yīng)法 基本原理和方法是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應(yīng)強(qiáng)度(E)存在函數(shù)關(guān)系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時刻生物相藥量Q(t)與該時刻的效應(yīng)強(qiáng)度E之間的函數(shù)關(guān)系便可以用給藥劑量D與效應(yīng)強(qiáng)度E的函數(shù)關(guān)系D=f[E(t)]來表示,建立“時間-效應(yīng)曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時間曲線”,求出動力學(xué)參數(shù)。該法以越來越廣泛地用于中藥及其復(fù)方制劑地藥動學(xué)研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發(fā)汗、抗炎、抑制腸蠕動等藥理效應(yīng)為指標(biāo),研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動力學(xué)。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標(biāo),研究了四物湯的藥動學(xué),結(jié)果表明:家兔經(jīng)口服給藥后體內(nèi)過程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應(yīng)法研究中藥復(fù)方藥動學(xué),更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體思想,符合中醫(yī)藥的基本理論,是一極具發(fā)展前景的方法。但由于生物差異性,以及測定方法的準(zhǔn)確度、精密度等限制,所得參數(shù)具有表觀性;難于找到靈敏又準(zhǔn)確地定量療效的藥理指標(biāo);而且由于所選藥效指標(biāo)的不同,測得的藥動學(xué)參數(shù)差異較大。

2.3 微生物指標(biāo)法 其原理主要是含試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌圈直徑與其濃度的對數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的標(biāo)準(zhǔn)試驗細(xì)菌菌株,可以測定體液生物樣品濃度,計算藥動學(xué)參數(shù)。王西發(fā)等[16]選用金葡菌為試驗菌株,用此法測定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)。潘嘉等[17]以抑菌效應(yīng)為指標(biāo),測定川芎揮發(fā)油藥動學(xué)參數(shù),符合一室開放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡便易行,體液用量少等優(yōu)點(diǎn)。但特異性不高,測定結(jié)果包括具有抗菌活性的代謝物;機(jī)體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機(jī)制的差異、細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否、可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應(yīng)用

3.1 PK-PD模型應(yīng)用 藥物PK-PD模型[18]反應(yīng)了藥物濃度-時間-效應(yīng)的三維關(guān)系,體現(xiàn)了特定時間內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系,故能描述和預(yù)測一定劑量下藥物的時間-效應(yīng)過程。藥物動力學(xué)(PK)解釋的是“機(jī)體對藥物的處置”問題;藥效動力學(xué)解釋的是“藥物對機(jī)體的作用”問題,將二者分開研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應(yīng)密切相關(guān)的被測藥物濃度隨時間的變化過程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時間-效應(yīng)關(guān)系,未涉及到效應(yīng)室中藥物濃度隨時間變化的藥效變化過程,實(shí)際情況中藥效峰值出現(xiàn)時間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時針滯后環(huán)),孤立的進(jìn)行PK或PD研究不能闡明藥物的體內(nèi)過程,故有必要建立PK-PD結(jié)合模型,對藥物的濃度-時間-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行估算,通過對靶部位藥物濃度及藥效的關(guān)聯(lián)度分析,評估藥物的體內(nèi)過程。

3.2 PB-PK模型應(yīng)用 血藥濃度法和生物效應(yīng)法目前占據(jù)了復(fù)方藥動學(xué)研究的主導(dǎo)地位。PB-PK模型結(jié)構(gòu)與生物體解剖結(jié)構(gòu)大致對應(yīng)[19],參數(shù)來自生理解剖資料和藥物理化性質(zhì),PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質(zhì)為基礎(chǔ)來分析藥時數(shù)據(jù),且有強(qiáng)大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數(shù)更具有實(shí)際的生理意義,相比房室模型更有優(yōu)越性和實(shí)用價值,可提供其他模型不能提供的參數(shù)(如藥物在人體器官內(nèi)的代謝速率常數(shù)、進(jìn)入器官的彌散系數(shù)等等),故有必要加強(qiáng)中藥復(fù)方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數(shù)提供更多有實(shí)際意義的參數(shù)為復(fù)方配伍規(guī)律進(jìn)行參考。

4 小結(jié)

目前中藥藥代動力學(xué)研究尚處于探索階段。對中藥藥動學(xué)研究,雖然已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,但仍然在許多方面存在著問題需要我們?nèi)ソ鉀Q。首先對中藥的整體觀難以把握,目前對于中藥復(fù)方的研究多數(shù)以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過程來表示整個復(fù)方的代謝過程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點(diǎn)而發(fā)揮全部藥效功能的情況很少見,無論復(fù)方還是單方都是個復(fù)雜的系統(tǒng),多個成分相互拮抗和協(xié)同產(chǎn)生的綜合作用。所以在研究中不應(yīng)背離中醫(yī)藥整體觀的理論基礎(chǔ),過分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學(xué)成分是復(fù)雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態(tài)的不可預(yù)測性,給藥物治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來許多問題,上述對純化學(xué)來源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認(rèn)識中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。還有眾多的中藥復(fù)方雖然臨床療效確切,但長期臨床應(yīng)用是按中醫(yī)理論和經(jīng)驗用藥的,對其作用機(jī)制的內(nèi)涵以及與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系,尤其是從藥代動力學(xué)角度進(jìn)行研究與國際水平還有相當(dāng)差距。但是我相信隨著藥代動力學(xué)的不斷發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出來的新方法和理論許多新技術(shù)如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等,將會將為單味和復(fù)方中藥的藥代動力學(xué)研究開辟了新思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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篇7

關(guān)鍵詞 注射用頭孢曲松鈉 藥代動力學(xué) 相對生物利用度

中圖分類號：R978.11； R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）21-0070-06

Study on the pharmacokinetics of ceftriaxone sodium for injection and its relative bioavailability in SD rat and cynomolgus monkey

ZANG Weijun*， GAO Yinghui， XIANG Zhixiong， ZHANG Leduo（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To compare pharmacokinetic properties of two kinds of ceftriaxone sodium which were produced by Shanghai New Asia pharmaceutical and Roche pharmaceuticals （New Asia and Rocephin for short）. Methods： SD rats and cynomolgus monkeys were intravenously or intramuscularly injected with one of the two preparations， respectively. Their concentrations in plasma were determined by UPLC-MS/MS. The pharmacokinetic parameters were calculated by Kinetica 5.1. Results： The areas under the curve （AUC0-t） of New Asia and Rocephin were 483.4±179.5 and 542.4±166.0 μg?h/ml in SD rats and 1 703.6±564.4 and 1 811.7±601.7μg?h/ml in cynomolgus monkeys via intravenous injection and 412.6±153.4 and 451.7±147.1 μg?h/ml in SD rats and 1 454.9±592.9 and 1 367.3±772.0 μg?h/ml in cynomolgus monkeys via intramuscular injection， respectively. The relative bioavailability of New Asia was（89.1±98.6）% and （94.0±9.6）% in SD rat and cynomolgus monkeys via intravenous injection and （91.3±55.4）% and （106.4±103.0）% in SD rat and cynomolgus monkeys via intramuscular injection， respectively. Conclusion： The pharmacokinetic properties of both preparations in SD rats and cynomolgus monkeys are similar and the significant differences are not found.

KEY WORDS ceftriaxone sodium for injection； pharmacokinetic； relative bioavailability

注射用頭孢曲松鈉屬于頭孢第三代廣譜抗生素，具有廣譜、高效、長效及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，臨床常用于控制格蘭陰性菌引起的感染[1]。目前國內(nèi)外有眾多企業(yè)生產(chǎn)該產(chǎn)品，上海新亞藥業(yè)為其中之一。本文研發(fā)了一種應(yīng)用UPLC-MS/MS檢測頭孢曲松鈉的方法，它具有高靈敏度、高選擇性的特點(diǎn)。運(yùn)用此方法研究了上海新亞藥業(yè)產(chǎn)品（簡稱新亞）和原研企業(yè)羅氏制藥產(chǎn)品（羅氏芬）在大鼠和食蟹猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性，并進(jìn)行等效性分析[2-3]，以期為新亞產(chǎn)品的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 儀器

API 4000 QTRAP 型串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有電噴霧離子化源（ESI）以及Analyst 1.5.1數(shù)據(jù)處理軟件（美國Applied Biosystem公司）；Waters Acquity UPLC系統(tǒng)，包括二元輸液泵，自動進(jìn)樣器，（美國Waters公司）；Valco 2-Position 型切換閥（美國Valco Instruments公司）。Thermo-X3R離心機(jī)（德國Thermo公司）、Eppendorf 熱封儀（美國Eppendorf公司）。

1.2 藥品與試劑

大鼠藥代動力學(xué)注射用頭孢曲松鈉藥品（上海新亞藥業(yè)，批號1411128）；原研藥羅氏芬（上海羅氏制藥有限公司，批號SH1793）。食蟹猴藥代動力學(xué)注射用頭孢曲松鈉藥品（上海新亞藥業(yè)，批號1509138）；原研藥羅氏芬（上海羅氏制藥有限公司，批號SH1800）。頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)品（中國藥品生物制品檢定所，批號130480-200903，含量83.7%）。內(nèi)標(biāo)：替硝唑（上海醫(yī)藥合成研究室提供）；甲醇（Merck KGaA，色譜純）；肝素鈉（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號20131017）；醋酸銨（德國CNW，色譜純）；去離子水（由Milli-Q純水儀制備）。

1.3 實(shí)驗動物

SD大鼠：24只，雌雄各半，180～200 g，生產(chǎn)許可證號：BK-SCXK（滬）2013-0016，動物合格證號：2008001655333。來源：上海西普爾必凱實(shí)驗動物有限公司。

食蟹猴：12只，雄性，2～4 kg，生產(chǎn)許可證號：SCXK桂2011-0002，動物合格證號：0002849。來源：廣西雄森靈長類實(shí)驗動物養(yǎng)殖開發(fā)有限公司。

1.4 實(shí)驗方法

1.4.1 溶液配制

1）標(biāo)準(zhǔn)品儲備液 精密稱取24.75 mg頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)品，置于1 ml離心管中，加水定容至414 μl，配制成濃度為50 mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)品儲備液。

2）標(biāo)準(zhǔn)曲線用溶液 取50 mg/ml標(biāo)準(zhǔn)品儲備液，用水依次稀釋儲備液配制成15 000、13 500、5 000、1 500、500、150、50、10、5 μg/ml的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液1。取標(biāo)準(zhǔn)系列溶液1各10 μl，加入到190 μl空白血漿中，配制成750，675，250，75，25，7.5，2.5，0.5，0.25 μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品[4-7]。

3）質(zhì)控血漿樣品 精密稱取頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)品21.94 mg，置于1 ml離心管中，加水定容至367 μl，配制成濃度為50 mg/ml的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品儲備液。先用水稀釋成12 000、2 250、5 μg/ml的3個溶液，然后各取10 μl加入到190μl空白血漿中，配制成600、112.5、0.25 μg/ml的高、中、低濃度質(zhì)控血漿樣品。

1.4.2 給藥劑量和方法

參照羅氏芬產(chǎn)品說明書，將新亞和羅氏芬頭孢曲松鈉分別配制成：①SD大鼠靜脈注射用藥液10 mg/ml，給藥劑量為100 mg/kg、體積為10 ml/kg；②SD大鼠肌肉注射用藥液20 mg/ml，給藥劑量為100 mg/kg、體積為5 ml/kg；③食蟹猴靜脈注射用藥液25mg/ml，給藥劑量為50 mg/kg、體積為2 ml/kg；④食蟹猴肌肉注射用藥液50 mg/ml，給藥劑量為50 mg/kg、體積為1 ml/kg。

1.4.3 實(shí)驗方案

SD大鼠24只雌雄各半，分為4組，分別為羅氏芬和新亞靜脈注射組和肌肉注射組，每組3雌3雄。在給藥前，所有動物禁食過夜（10～18 h），給藥后4 h給食。分別于給藥前和給藥后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 h于大鼠眼底靜脈叢取血0.4 ml。

健康雄性食蟹猴12只，采用交叉設(shè)計，分別靜脈或肌肉注射新亞產(chǎn)品及羅氏芬，間隔1周后給藥。受試動物在試驗日前3～7 d應(yīng)在試驗場所進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)。在給藥前，所有動物禁食過夜（10～18 h），給藥后4 h給食。給藥后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 h經(jīng)股靜脈采集血樣1.0 ml。

血樣采集后加入5 mg/ml肝素鈉10 μl抗凝，放置冰上，于4 ℃、4 300×g離心5 min，取血漿至離心管中于-20 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4.4 血漿樣品處理

取血漿樣品50 μl，加入200 μl含內(nèi)標(biāo)（10 ng/ml替硝唑）的甲醇溶液沉淀蛋白。渦旋10 min，6 000×g離心10 min，取上清用起始流動相稀釋10倍后于96孔板中進(jìn)樣分析。

1.4.5 樣品測定方法

色譜條件：BEH C18色譜柱（2.1 mm×50 mm，1.7μm，美國Waters公司）；流動相A為2 mmol/L醋酸銨水溶液，流動相B為甲醇溶液，梯度洗脫程序如下：00.5 min 流動相A和B 的比例為95∶5，0.51.0 min線性變至5∶95，1.02.2 min 維持5∶95，2.22.5 min 線性恢復(fù)至95∶5，2.53 min 保持95∶5。流速0.35 ml/min，進(jìn)樣器溫度4 ℃，柱溫40 ℃，進(jìn)樣量5 μl。

質(zhì)譜條件：離子源為電噴霧電離源（Turbo Ionspray，ESI）；源噴射電壓為5 500 V；溫度為500 ℃；離子源氣體1（N2）壓力為50 psi；離子源氣體2（N2）壓力為50 psi；氣簾氣體（N2）壓力為20 psi；碰撞氣壓力（CAD）為Medium；掃描時間為100 ms；正離子方式檢測；掃描方式為多反應(yīng)監(jiān)測（MRM），監(jiān)測離子對m/z 555.2m/z 396.2（頭孢曲松鈉），m/z 248.1m/z 121.0（替硝唑）；頭孢曲松鈉和替硝唑的去簇電壓（DP）分別為60 V和85 V；碰撞能量（CE）分別為19 V和23 V[8-10]。

2 結(jié)果

2.1 方法學(xué)驗證

2.1.1 方法的專屬性

分別取6只大鼠和食蟹猴的空白血漿，除不加內(nèi)標(biāo)外，按1.4.4項下方法處理并分析，得到空白樣品的色譜圖；將一定量的頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液加入上述大鼠和食蟹猴空白血漿中，依同法操作，獲得相應(yīng)的色譜圖；同樣方法得到大鼠和食蟹猴給藥后4 h樣品色譜圖（圖1）。結(jié)果表明，大鼠和食蟹猴血漿樣品中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾頭孢曲松鈉及內(nèi)標(biāo)的測定。

2.1.2 線性關(guān)系

以待測物濃度為橫坐標(biāo)X （ng/ml），待測物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)Y，用加權(quán)（W =1/X2）最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得大鼠標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：Y=0.040 7X+0.0178（r =0.992 7）；食蟹猴標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：Y=0.028 9X+0.002 28（r=0.996 5）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，本法頭孢曲松鈉的線性范圍均為0.25～750 μg/ml，定量下限為0.25 μg/ml。結(jié)果表明，2標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程間斜率相差近一倍，原因可能是大鼠與食蟹猴種屬間存在一定基質(zhì)效應(yīng)。

2.1.3 準(zhǔn)確度與精密度

取SD大鼠和食蟹猴質(zhì)控血漿樣品每個濃度各6份，并用隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計算測定的質(zhì)控樣品濃度，與配制濃度對照，求得本法的準(zhǔn)確度和精密度（表1）。結(jié)果表明，它們的RSD均小于12%。

2.2 SD大鼠PK試驗結(jié)果

在SD大鼠體內(nèi)靜脈或肌肉注射羅氏芬和新亞產(chǎn)品的藥時曲線見圖2。采用Kinetica 5.1軟件非房室方法計算新亞和羅氏芬在大鼠給藥后的主要藥動學(xué)參數(shù)：相對生物利用度F =受試藥AUC0-t/參比藥AUC0-t×100%。采用配對t檢驗，比較新亞和羅氏芬的頭孢曲松鈉藥動學(xué)參數(shù)在給藥后的差異，Tmax采用非參數(shù)檢驗，其他參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行檢驗。

SD大鼠藥藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2在新亞和羅氏芬間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表2）。

2.3 食蟹猴PK試驗結(jié)果

在食蟹猴體內(nèi)靜脈和肌肉注射羅氏芬或新亞產(chǎn)品的藥時曲線見圖2。根據(jù)Kinetica 5.1軟件非房室方法計算新亞和羅氏芬在食蟹猴給藥后的主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∞和t1/2在新亞產(chǎn)品和羅氏芬間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表3）。

3 討論

本研究建立了定量測定SD大鼠及食蟹猴血漿中頭孢曲松鈉的UPLC-MS/MS方法。分別在ESI源和APCI源下，對頭孢曲松鈉采用正、負(fù)離子兩種檢測模式進(jìn)行研究，比較響應(yīng)信號強(qiáng)度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉在兩種離子化源的負(fù)離子掃描方式下，不易裂解，加大裂解能量后，雖然可產(chǎn)生碎片離子，但豐度很低而且不穩(wěn)定，不適合做定量分析。而在正離子模式下，ESI源較APCI源可產(chǎn)生更高的靈敏度和更穩(wěn)定的碎片。因此本研究選擇ESI源，發(fā)現(xiàn)在正離子檢測模式下質(zhì)核比為396的離子峰豐度最高，而且穩(wěn)定，與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符合[11]。

為了提高分析靈敏度，改善峰形并縮短分析時間，分別嘗試用甲醇和乙腈作為流動相中的有機(jī)相，結(jié)果表明添加甲醇可降低背景噪音，提高待測物的響應(yīng)度；嘗試了在水相中加入醋酸銨和甲酸溶液對峰形的影響，發(fā)現(xiàn)加入2 mmol/L醋酸銨可以改善峰形，而加入甲酸溶液后峰形變差；故選用2 mmol/L醋酸銨水溶液作為水相，甲醇溶液作為有機(jī)相。

在大鼠實(shí)驗中，將大鼠隨機(jī)分為兩組，采用了配對t檢驗的方式進(jìn)行計算，但大鼠之間存在一定的個體差異，因此生物利用度的標(biāo)準(zhǔn)偏差偏大。在食蟹猴實(shí)驗中，采用交叉實(shí)驗，有可能是前后兩次肌肉注射位置存在差異，導(dǎo)致肌肉群的吸收會存在一定的差異性，因此其最大濃度點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差偏大。

本方法的專屬性好，靈敏度高，符合生物樣品的定量分析要求，分析時間僅為3 min，可為快速、準(zhǔn)確地測定生物樣品中頭孢曲松鈉的血藥濃度提供有意義的參考。研究結(jié)果顯示，新亞和羅氏芬頭孢曲松鈉靜脈和肌肉注射給藥后，在SD大鼠和食蟹猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)接近，藥時曲線一致，主要藥代動力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC0～t、AUC0～∞和t1/2未見顯著性差異。相對于羅氏芬，新亞在SD大鼠體內(nèi)靜脈和肌肉注射的相對生物利用度分別為（89.1±98.6）%、（91.3±55.4）%、在食蟹猴體內(nèi)分別為（94.0±9.6）%、（106.4±103.0）%。兩制劑在SD大鼠和食蟹猴體內(nèi)生物等效。

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篇8

中藥藥劑學(xué)是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，研究中藥藥劑的配制理論、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用等內(nèi)容的一門綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。

《中藥藥劑學(xué)》是中藥學(xué)專業(yè)的主干專業(yè)課，它不僅與本專業(yè)的各門基礎(chǔ)課、專業(yè)基礎(chǔ)課和其他專業(yè)課有著密切的聯(lián)系，而且與中藥工業(yè)化生產(chǎn)和臨床醫(yī)療密切相關(guān)，也是連接中醫(yī)與中藥的紐帶，是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。

根據(jù)中藥學(xué)專業(yè)（專升本）入學(xué)需要，中藥藥劑學(xué)知識考試內(nèi)容的總體要求分為掌握、熟悉、了解三個層次：

掌握中藥常用劑型的概念、特點(diǎn)、制備工藝和質(zhì)量控制等的基礎(chǔ)理論、基本知識和技能，掌握現(xiàn)代藥劑學(xué)的有關(guān)理論與技術(shù)；熟悉藥劑常用輔料，專用設(shè)備的基本構(gòu)造、性能及使用保養(yǎng)方法等內(nèi)容；了解國內(nèi)外藥劑學(xué)研究新進(jìn)展。

二、考試內(nèi)容

第一章 緒 論

1．掌握中藥藥劑學(xué)的含義、理論體系的特點(diǎn)與任務(wù)；中藥劑型選擇的基本原則；《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）、《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（簡稱《部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)》）及有關(guān)藥品管理法規(guī)的性質(zhì)、特點(diǎn)與使用方法。

2．熟悉《中藥藥劑學(xué)》常用術(shù)語的概念；中藥藥劑學(xué)在中醫(yī)藥事業(yè)中的地位與作用；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱CMP）、《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱CLP）、《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（簡稱GCP）及《甲藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱CAP）等。

3．了解《中藥藥劑學(xué)》的發(fā)展簡史、研究進(jìn)展與方向；中藥劑型的分類方法；現(xiàn)代藥劑學(xué)的分支學(xué)科。

第二章 中藥調(diào)劑

1．掌握處方的調(diào)配程序與注意事項。

2．熟悉中藥“斗譜”排列的一般原則，處方藥、非處方藥的基本概念；中藥毒性藥品種及用量；處方禁忌藥。

3．了解處方種類與格式；非處方藥的遴選原則；中藥學(xué)的配伍變化與現(xiàn)代研究簡況。

第三章 制藥衛(wèi)生

1．掌握常用的滅菌方法和主要防腐劑的正確用法。

2．熟悉制藥衛(wèi)生的意義和基本要求，預(yù)防藥劑污染的主要環(huán)節(jié)。

3．了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求與管理、無菌操作法和無菌檢查法。

第四章 粉碎、篩析、混合與制粒

1．掌握藥料粉碎、篩析、混合與制粒的目的與基本原理。

2．掌握常用的粉碎、混合、制粒方法。

3．熟悉粉碎、篩析、混合、制粒常用機(jī)械的構(gòu)造、性能及使用保養(yǎng)方法。

4．了解粉粒學(xué)在藥劑中的應(yīng)用。

第五章 散 劑

1．掌握散劑的一般制備方法，以及含毒性藥物散劑、低共熔物散劑、含液體藥物散劑、眼用散劑等的制備原則和方法。

2．熟悉散劑的含義、特點(diǎn)、分類、質(zhì)量要求及檢查方法。

第六章 中藥的浸提、分離與精制

1．掌握中藥浸提的過程及其影響因素；常用的浸提方法與選用；各種分離方法的特點(diǎn)與選用；常用精制方法的原理與選用。

2．熟悉中藥浸提、分離、精制的目的；浸提常用設(shè)備的構(gòu)造、性能與使用保養(yǎng)。

3．了解中藥浸提常用溶劑和漫提輔助劑；藥材成分與療效的關(guān)系。

第七章 提取液的濃縮與干燥

1．掌握影響藥液濃縮的因素，常用的濃縮方法、原理及其選用；影響藥物干燥的因素，常用的干燥方法、原理及其選用。

2．熟悉中藥常用濃縮、干燥設(shè)備的性能及使用保養(yǎng)。

第八章 浸出藥劑

1．掌握湯劑、中藥合劑、口服液、糖漿劑、煎膏劑、藥酒、酊劑、流浸膏劑、浸膏劑、茶劑的制備方法與注意事項。

2．熟悉浸出藥劑的含義、特點(diǎn)及劑型種類；各種劑型的含義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求及控制方法。

3．了解湯劑研究及劑改的進(jìn)展；煎膏“返砂”原因及解決途徑；液體類浸出藥劑的生霉發(fā)酵、渾濁、沉淀的原因及解決途徑等。

第九章 液體制劑

1．掌握液體藥劑的含義、分類、應(yīng)用特點(diǎn)；分散度與療效的關(guān)系；表面活性劑的基本性質(zhì)與選用；藥劑中增加藥物溶解度的方法；真溶液型藥劑、膠體溶液型藥劑、乳濁液型藥劑、混懸液型藥劑的特點(diǎn)與制法。

2．熟悉溶解、增溶、助溶、乳化、混懸的概念；增溶機(jī)制；膠體溶液的穩(wěn)定性及其影響因素；乳劑形成理論及其穩(wěn)定性，乳化劑的選用；混懸劑的穩(wěn)定性；真溶液、膠體溶液、乳濁液、混懸液的質(zhì)量評定。

3．了解按給藥途徑和應(yīng)用方法分類的各種液體劑型的概念及特點(diǎn)；液體藥劑的色、香、味及包裝貯藏與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系。

4．了解灌腸劑等其他液體藥劑的概念與制法。

第十章 注射劑（附眼用溶液劑）

1．掌握中藥注射劑、輸液劑的含義、特點(diǎn)、分類和質(zhì)量要求；中藥注射用原液的制備；中藥注射劑制備的工藝過程與技術(shù)關(guān)鍵；熱原的性質(zhì)、污染途徑及除去方法，熱原的檢查方法。

2．熟悉注射劑常用溶劑的種類；注射用水的質(zhì)量要求及蒸餾法制備注射用水；注射用油的質(zhì)量要求及精制法；注射劑常用附加劑的種類、性質(zhì)、選用和質(zhì)量要求及處理；中藥注射劑的質(zhì)量控制與存在的問題及解決途徑；中藥注射劑指紋圖譜。

3．了解中藥注射劑的發(fā)展概況：注射劑容器的種類；血漿代用液、粉針劑、注射用混懸液及乳濁液的質(zhì)量要求和制備要點(diǎn)；容器處理及分裝等。

第十一章 外用膏劑

1．掌握軟膏劑、黑膏藥、橡膠膏劑的含義、特點(diǎn)與制法。

2．熟悉外用膏劑的透皮吸收機(jī)理及影響藥物釋放、穿透、吸收的因素；凝膠劑、巴布劑、糊劑、涂膜劑及透皮貼劑的含義、特點(diǎn)與制法；軟膏劑與黑膏藥基質(zhì)種類和性質(zhì)。

3．了解外用膏劑的質(zhì)量要求，了解凝膠劑、巴布劑、糊劑、涂膜劑及透皮貼劑基質(zhì)的種類。

第十二章 栓 劑

1．掌握栓劑的含義和特點(diǎn)；藥物吸收的途徑與影響吸收的因素；熱熔法制備栓劑的工藝要求；置換價的含義及其計算方法。

2．熟悉栓劑常用基質(zhì)的種類、特點(diǎn)以及栓劑的質(zhì)量要求。

3．了解栓劑的發(fā)展概況以及包裝貯藏要求。

第十三章 膠 劑

1．掌握膠劑的含義、特點(diǎn)與制備。

2．熟悉膠劑原輔料的選擇與處理。

第十四章 膠囊劑

1．掌握硬膠囊劑、軟膠囊劑的含義、特點(diǎn)與制法。

2．熟悉硬膠囊劑、軟膠囊劑的質(zhì)量評定；腸溶膠囊劑的特點(diǎn)與制法。

第十五章 丸 劑

1．掌握泛制法、塑制法制備丸劑的方法、基本理論和技能；水丸、蜜丸、濃縮丸、滴丸的含義與應(yīng)用。

2．熟悉滴制法制備丸劑的基本原理與過程；糊丸、蠟丸的含義、特點(diǎn)與制法；丸劑的包衣與質(zhì)量檢查方法。

3．了解丸劑包衣種類與方法；丸劑的染菌與防腐；丸劑的包裝與貯藏。

第十六章 顆粒劑

1．掌握顆粒劑的含義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求和制備方法。

2．熟悉顆粒劑的類型。

第十七章 片 劑

1．掌握片劑的含義、特點(diǎn)、種類與應(yīng)用；片劑常用輔料的種類、性質(zhì)和應(yīng)用；中藥片劑的一般制法。

2．熟悉壓片機(jī)的構(gòu)造、性能及其使用保養(yǎng)；壓片過程中可能發(fā)生的問題和解決方法；片劑包衣的目的、種類，素片的要求與包衣工藝；片劑的質(zhì)量檢查。

3．了解片劑形成的理論；腸溶衣崩解或溶解機(jī)理與質(zhì)量控制；中藥片劑新產(chǎn)品設(shè)計中應(yīng)注意的主要問題。

第十八章 氣霧劑與氣壓劑

1．掌握氣霧劑和氣壓劑的含義、種類與特點(diǎn)；氣霧劑的制備方法和質(zhì)量要求。

2．熟悉氣霧劑的組成；藥物經(jīng)肺吸收的機(jī)理。

3．了解氣壓劑的含義、分類和制備方法。

第十九章 其它劑型

1．掌握膜劑的處方組成及制備方法。

2．熟悉膜劑成膜材料的性質(zhì)與選用；熟悉海綿劑的特點(diǎn)與質(zhì)量要求

3．了解煙劑、煙熏劑、香囊（袋）劑、離子透入劑與沐浴劑的特點(diǎn)及應(yīng)用；了解丹藥的特點(diǎn)、制備和防護(hù)措施；了解錠劑、糕劑、釘劑、線劑、條劑、灸劑、熨劑與棒劑的含義與用法。

第二十章 藥物制劑新技術(shù)

1．掌握β－環(huán)糊精包合技術(shù)、單凝聚法、復(fù)凝聚法微型包囊技術(shù)；固體分散體成型技術(shù)；脂質(zhì)體制備技術(shù)。

2．熟悉緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑的含義、作用特點(diǎn)、制備方法。

3．了解其他新技術(shù)（如磁性微球制備技術(shù)、前體藥物制劑的制備技術(shù)等）在中藥藥劑中的應(yīng)用。

第十一章 中藥制劑的穩(wěn)定性

1．掌握中藥制劑穩(wěn)定性的考察方法及有效期的求解。

2．熟悉影響中藥制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化措施。

3．了解研究藥劑穩(wěn)定性的意義；包裝材料與藥劑穩(wěn)定性的關(guān)系。

第二十二章 生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)

1．掌握生物藥劑學(xué)的概念、研究的基本內(nèi)容，藥物的體內(nèi)過程，藥物動力學(xué)的慨念和研究的基本內(nèi)容，生物利用度的含義及測定方法，溶出度測定的意義及方法。

2．熟悉影響制劑療效的劑型因素，藥物動力學(xué)參數(shù)的意義和求算，藥物動力學(xué)和生物藥劑學(xué)的研究方法。

3．了解影響制劑療效的生物因素，中藥制劑生物利用度和藥物動力學(xué)的研究進(jìn)展。

第二十三章 藥物制劑的配伍變化

1．掌握藥物制劑配伍變化的含義；藥劑學(xué)配伍變化的內(nèi)容；溶液中配伍變化的實(shí)驗方法；發(fā)生配伍變化后的處理方法。

2．熟悉藥理學(xué)和注射液配伍變化的分類及其發(fā)生原因。

第二十四章 中藥新藥的研制

1．掌握新藥的含義與中藥、天然藥物的注冊管理規(guī)定。

篇9

專業(yè)代碼、名稱及研究方向 部門代碼、名稱及聯(lián)系電話 招生人數(shù) 考試科目 100701藥物化學(xué)

1.抗感染藥物研發(fā)

2. 抗腫瘤藥物開發(fā)

3.心腦血管系統(tǒng)藥物研發(fā)

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)

5.內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物研發(fā)

6.藥物合成工藝及創(chuàng)新藥物研究

7.半合成抗生素藥物研發(fā)

8.降血糖藥物研發(fā)

9.降血脂藥物研發(fā)

10.藥物晶體工程研究

 

001化學(xué)制藥部 T：021-55514600

009上海市抗感染藥物重點(diǎn)實(shí)驗室 T：021-55514600

010化學(xué)制藥新技術(shù)中心 T：021-55514600

006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 21 101 政治理論

201 英語

701藥物化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合一（有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)）或702藥物化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合二（有機(jī)化學(xué)及分析化學(xué)）

注：701、702任選一門

方向10為012部門招收；方向7為006部門招收；其他方向為001，009,010部門招收。 100702藥劑學(xué)

1.透皮給藥系統(tǒng)

2.靶向給藥系統(tǒng)研究

3.緩控釋給藥系統(tǒng)研究

4. 新型注射給藥系統(tǒng)研究

5.生物黏附性局部給藥系統(tǒng)

6.藥品包裝材料質(zhì)量研究

7.粘膜給藥系統(tǒng)研究

8.藥代動力學(xué)

9.藥物新劑型

10.難溶性藥物給藥策略研究

 

003藥物制劑國家工程研究中心 T：021-51320211 11 101政治理論

201英語

703藥劑學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（物理化學(xué)、分析化學(xué)及藥劑學(xué)） 100703生藥學(xué)

1.植物資源綜合利用及天然產(chǎn)物化學(xué)

2.中藥及天然藥物研究與開發(fā)

3.創(chuàng)新中藥研究及其產(chǎn)業(yè)化和重點(diǎn)重要品種二次開發(fā)

4.中藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及天然產(chǎn)物創(chuàng)新藥物研究

 

004中藥研究部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 4 101政治理論

201英語

704生藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（天然藥化及分析化學(xué)）

注： 方向4為012部門招收；其他方向為004部門招收。 100704 藥物分析學(xué)

1.藥物分析研究

2.藥物質(zhì)量控制方法研究

3.藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

4.毒物分析

 

005分析測試中心 T：021-62479808 5 101政治理論

201英語

705藥物分析學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（有機(jī)化學(xué)及分析化學(xué)） 100705微生物與生化藥學(xué)

1.微生物新藥的篩選及開發(fā)研究

2.微生物菌種的傳統(tǒng)選育與基因工程改造技術(shù)

3.生物轉(zhuǎn)化的工藝研究

4.多肽藥物的工藝開發(fā)研究

5.細(xì)菌抗藥機(jī)制研究

6.發(fā)酵廢棄物處理及環(huán)保微生物開發(fā)研究

7.基因重組蛋白質(zhì)藥物的工藝研究

 

006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 9 101政治理論

201英語

706微生物與生化藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（生物化學(xué)及微生物學(xué)） 100706藥理學(xué)

1.生殖毒理學(xué)

2.中藥藥理

3.神經(jīng)藥理

4.腫瘤藥理

5.藥物毒理學(xué)

6.分子藥理

7.藥物代謝動力學(xué)研究

8.免疫藥理

9.消化藥理

10.社會管理藥學(xué)

11.臨床藥學(xué)

 

007藥理評價研究中心 T：021-55514600

008國家（上海）新藥安全評價研究中心 T：021-50800333

012中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心 T：021-62897078

015臨床藥學(xué)研究中心 T：021-54234291-409 13 101政治理論

201英語

707藥理學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合一（藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)）或708藥理學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合二（藥理學(xué)，管理學(xué)原理，藥事法規(guī)）

注：方向1.5為008部門招收；方向10為011部門招收；方向11為015部門招收；其他方向為007部門招收。報考方向10的考生需要選擇708，報考其他方向的考生需要選擇707 081703 生物化工

1．生化反應(yīng)工藝與工程

2．生化產(chǎn)物分離工藝與工程

 

006生物制藥部 T：021-62479808 2 101政治理論

201英語

篇10

【關(guān)鍵詞】高等數(shù)學(xué)；教學(xué)研究；藥時曲線；血藥濃度

隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展,數(shù)學(xué)已滲透到生命科學(xué)、自然科學(xué)、社會科學(xué)的各個領(lǐng)域，尤其在中醫(yī)藥學(xué)中，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)，通過建立、分析和應(yīng)用數(shù)學(xué)模型來研究醫(yī)藥學(xué)問題，探索其數(shù)量規(guī)律的例子比比皆是，數(shù)學(xué)素質(zhì)的培養(yǎng)對高等中醫(yī)藥人才培養(yǎng)至關(guān)重要，作為中醫(yī)院?；A(chǔ)課程的高等數(shù)學(xué)，不僅要使學(xué)生掌握必要的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)知識、基本技能,更重要是培養(yǎng)學(xué)生一定的應(yīng)用意識與創(chuàng)新能力，適應(yīng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化對人才的需求，因此對高等數(shù)學(xué)教學(xué)內(nèi)容大膽整合、更新教學(xué)方法勢在必行，在這方面我們做了一定嘗試，現(xiàn)以醫(yī)藥專業(yè)課程中血管外給藥的藥時曲線問題為例進(jìn)行闡述。

藥物動力學(xué)認(rèn)為病人血管外單次給藥后，藥物進(jìn)入人體，在體內(nèi)經(jīng)歷了吸收、分布、代謝、排泄（即A、D、M、E）4個過程，藥物在血液中濃度是隨時間變化而變化的，血藥濃度c可以表示為時間t的函數(shù)c=c(t)，以時間為橫坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)得到的血藥濃度-時間曲線稱為藥時曲線。藥時曲線對觀察藥效快慢、藥效強(qiáng)弱，及藥物的生物利用度和其他參數(shù)有重要意義。在醫(yī)藥類院校中作為專業(yè)基礎(chǔ)課程的高等數(shù)學(xué)的教材中均有提及，但多為取一個側(cè)面描述，如藥時曲線的函數(shù)圖象，或藥物吸收量（AUC）等，數(shù)學(xué)知識與醫(yī)藥學(xué)應(yīng)用有了一定聯(lián)系，但仍舊是傳統(tǒng)上的"取中段"，不見頭尾，學(xué)生只能窺一斑，不能見全貌，如何能引導(dǎo)學(xué)生主動找到探索、發(fā)現(xiàn)知識的方法，重溫用數(shù)學(xué)思想解決醫(yī)藥問題的過程呢？我們在學(xué)期中間（講完定積分、微分方程后）進(jìn)行了一次藥時曲線的討論課。

課前準(zhǔn)備階段。要求學(xué)生在課前查找藥時曲線、血藥濃度、一級速度、生物利用度、表觀分布容積等藥物動力學(xué)的基本概念，要做到理解這些概念，并思考如何得到藥時曲線？藥物在人體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)速度是恒定的嗎？

課上討論階段。給出血管外給藥后體內(nèi)的吸收與消化過程可建立如下模型：

X0FXtKαXKe

其中：X0為給藥劑量；F為吸收分?jǐn)?shù)（生物利用度）；Xt為t時刻吸收部位的藥量;Kα為一級吸收速度常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；Ke為一級消除速度常數(shù)。

1求血藥濃度函數(shù)c(t)

要得到藥時曲線，可以先求出血藥濃度函數(shù)c(t)，而人體服藥后體內(nèi)的血藥濃度非恒定的。如何求服藥后t時刻的血藥濃度c(t)？

由藥物動力學(xué)相關(guān)知識知道，服藥后t時刻的體內(nèi)的血藥濃度：

c(t)=t時刻體內(nèi)藥量X×吸收率F（生物利用度）表觀分布容積V這里V為表觀分布容積、F為生物利用度，V、F均為常數(shù)，那么t時刻體內(nèi)藥物含量X該如何求出？經(jīng)學(xué)生討論后得出下面結(jié)論。

在［t,t+Δt］時間里，體內(nèi)藥物含量ΔX為：

ΔX=吸收部位藥量Xt×吸收速度常數(shù)-體內(nèi)藥量X×消除速度常數(shù)

即ΔX≈（Xt·Kα-X·Ke)Δt，引導(dǎo)學(xué)生用極限的思想方法，令Δt0，有dXdt=linΔt0ΔXΔt=-KαXα-KeX(1)

在［t,t+Δt］時間里，體內(nèi)吸收部位殘留藥量為ΔXα=Xt+Δt-Xt≈XtKαΔt

用極限的思想，令Δt0，dXαdt=linΔt0ΔXαΔt=-KαXα(2)

由（2）解微分方程，分離變量得Xα=X0e-Kαt（3）

帶入（1），解得：X=KαX0Kα-Ke(e-Ket-e-Kαt)（4）

得到血藥濃度：

c(t)=KαFX0V(Kα-Ke)(e-Ket-e-Kαt)（5）

不妨令c(t)=A(e-Ket-e-Kαt),其中A=KαFX0V（Kα-Ke)（6）

可以看出血藥濃度與給藥X0、吸收速度常數(shù)Kα、消除速度常數(shù)Ke、表觀分布容積V有關(guān)，且顯然與劑量X0、生物利用度F成正比，與表觀分布容積V成反比。

2做出藥時曲線圖，討論函數(shù)形態(tài)

引導(dǎo)學(xué)生研究函數(shù)變化情況的有利工具是利用函數(shù)的導(dǎo)數(shù)。根據(jù)血藥濃度函數(shù)一、二階導(dǎo)數(shù)，嘗試從其性態(tài)特征與藥時曲線圖分析，能得到哪些結(jié)論？

2.1對（6）求一階導(dǎo)數(shù)，得：

c′(t)=A(-Kee-Ket+Kαe-Kαt)（7）

再令一階導(dǎo)數(shù)為0，求出駐點(diǎn)tm=lnKαKeKα-Ke（8）

得到單調(diào)區(qū)間（0，tm）函數(shù)為增函數(shù)，（tm，+∞）函數(shù)為減函數(shù)，即服藥后，體內(nèi)血藥濃度的變化規(guī)律是：從0到tm血藥濃度不斷增高，tm以后逐漸減少。

2.2tm時刻函數(shù)有最大值cm，血藥濃度達(dá)到最大，稱cm為峰濃度，tm為達(dá)峰時間。

其中tm見（8）式，cm=FX0VeKetm（9）

近一步思考由（8）、（9）能得到cm、tm的哪些結(jié)論？若tm值小說明藥效快；cm大說明藥效強(qiáng)；tm值小且cm大說明藥物吸收快且好；達(dá)峰時間tm與Kα、Ke有關(guān)，與劑量X0大小無關(guān)；峰濃度cm與劑量X0成正比。

2.3對（6）求二階導(dǎo)數(shù)，得到拐點(diǎn)，其中t0=2lnKαKeKα-Ke=2tm，在t0前曲線為凸曲線，體內(nèi)藥物濃度在減速下降，在t0后曲線為凹曲線，體內(nèi)藥物濃度在加速下降，t0時刻藥物濃度變化速度最小，故若需維持體內(nèi)血藥濃度高于最低有效濃度，一般應(yīng)該在t0附近給藥。

2.4當(dāng)t∞時，c(t)0，時間軸為其漸近線，說明藥物最終全部從體內(nèi)消除，藥物的副作用小。

2.5在［0,t］時間內(nèi)的平均血藥濃度c(t)=〖JF(Z〗t0c(t)dt〖JF)〗t。

2.6血藥濃度-時間曲線下的面積記為AUC，它反映藥物最終的吸收程度。如何求AUC？用積分的思想，列式有：

AUC=〖JF(Z〗+∞0c(t)dt〖JF)〗=FX0KeV(10)

3擴(kuò)展思考（部分課后完成）

3.1可以進(jìn)一步討論給藥劑量X0的增加會引起血藥濃度多大的變化？

3.2很多時候病人需要多次用藥，才能達(dá)到和維持有效血藥濃度，如果第二次服藥，之后體內(nèi)的血藥濃度變化情況如何？如何確定給藥間隔時間、最小有效濃度、中毒濃度？

3.3若經(jīng)過實(shí)驗測出某藥物服用后各時間的血藥濃度，如何得到血藥濃度函數(shù)與藥時曲線？需要求出藥物動力學(xué)參數(shù)Kα、Ke、tm，如何求參數(shù)Kα、Ke、tm？向?qū)W生說明對于多數(shù)血管外給藥的常用劑型，一般Kα>Ke，若t充分大，c(t)=A(e-Ket-e-Kαt)中的Ae-Kαt0，則c(t)=Ae-Ket。

對上式兩邊取對數(shù)，建立血藥濃度-時間半對數(shù)曲線，可以研究其藥物動力學(xué)參數(shù)，希望有興趣的學(xué)生繼續(xù)研究。

用上面教學(xué)方式進(jìn)行有關(guān)藥時曲線與血藥濃度的教學(xué)時，把高等數(shù)學(xué)中的極限、導(dǎo)數(shù)、積分、微分、連續(xù)函數(shù)的平均值等內(nèi)容與藥學(xué)知識融合在一起，學(xué)生反響強(qiáng)烈，他們自己推導(dǎo)出血藥濃度函數(shù)公式并討論出各種結(jié)果后，對數(shù)學(xué)思想方法的應(yīng)用有了切身體會，這也是學(xué)生在原有知識基礎(chǔ)上的“創(chuàng)新”與應(yīng)用，他們覺得原本枯燥抽象的數(shù)學(xué)知識竟然與他們的專業(yè)課有這么深的聯(lián)系，進(jìn)而激發(fā)了其繼續(xù)學(xué)習(xí)數(shù)學(xué)的興趣。

【參考文獻(xiàn)】

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2周仁郁，編.中醫(yī)藥數(shù)學(xué)模型.第1版.北京：中國中醫(yī)藥出版社2006，10.