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醫(yī)藥政策法規(guī)

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為規(guī)范醫(yī)療器械生物學評價和審查工作，我局組織制定了《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請參照執(zhí)行，并將有關事項通知如下：

一、申請涉及生物學評價的產(chǎn)品注冊的企業(yè)，可提供生物學評價報告（含支持性文件）代替產(chǎn)品注冊檢驗報告中的生物學試驗部分，或進行全項生物學試驗。

二、國外企業(yè)提供的醫(yī)療器械生物學評價報告中含有生物學試驗報告的，企業(yè)應提供生物學試驗室所在國的GLP證明。

附件：1．醫(yī)療器械生物學評價和審查指南

2．《醫(yī)療器械生物學評價報告》的出具與審查要點

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○七年六月十五日

附件1：

醫(yī)療器械生物學評價和審查指南

一、目的與范圍

為使GB/T16886－ISO10993系列標準能夠正確而有效地實施，特制定本指南。

本指南為醫(yī)療器械評價者提供了生物學評價指南，為醫(yī)療器械的審查提供了生物安全性審查指南。

注：本指南不涉及微生物污染、滅菌（如“無菌”、“細菌內(nèi)毒素”）、除菌和動物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等方面的生物安全性。

二、術語

（一）醫(yī)療器械：同《醫(yī)療器械管理管理條例》。

（二）制造者：醫(yī)療器械制造者或商標持有人/單位。

（三）評價者：醫(yī)療器械制造者或受其委托的專家。

注：醫(yī)療器械制造者對生物安全性評價負責。

（四）審查者：對醫(yī)療器械管理負有職責的行政管理部門或受其委托負責醫(yī)療器械審查的機構。

三、醫(yī)療器械/材料首次生物安全性評價

（一）評價依據(jù)

GB/T16886－ISO10993《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準。

（二）評價者

應當經(jīng)過培訓并在醫(yī)療器械生物學評價方面具有長期實踐經(jīng)驗。

（三）評價要求

1．出于保護人類的目的，需要進行生物學評價的醫(yī)療器械，生物學評價（特別是必要的動物試驗）未開展之前不得進入臨床試驗。

2．對醫(yī)療器械開展生物學評價時，應當按照GB/T16886.1－ISO10993.1給出的評價流程圖開展。

3．評價者在進行生物學評價過程中應當注重運用已有信息（包括材料、文獻資料、體外和體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗），不應當局限在生物學試驗上。

4．當生物學評價確定需要進行生物學試驗時，應當委托有相應生物學試驗資質的檢驗機構來進行。

5．在進行生物學試驗時，應當：

（1）在進行動物試驗前，先進行體外試驗；

（2）按要求充分并合理地利用試驗動物資源，優(yōu)化試驗方案，降低試驗成本。

6．應當按GB/T16886－ISO10993系列標準對報告的要求，出具《生物學試驗報告》。

注：生物學試驗報告可不與型式檢驗報告一起出具。

7．《生物學評價報告》可以考慮（但不限于）包括以下方面：

（1）醫(yī)療器械生物學評價的策略和所含程序；

（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；

（3）材料表征

－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析

－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

（4）選擇或放棄生物學試驗的理由和論證；

（5）已有數(shù)據(jù)和試驗結果的匯總；

（6）完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)。

四、醫(yī)療器械生物安全性重新評價

（一）在下列情況下，制造者應當考慮進行生物安全性重新評價：

1．制造產(chǎn)品所用材料來源或技術條件改變時；

2．產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；

3．貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時；

4．產(chǎn)品用途改變時；

5．有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應時。

若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款所規(guī)定的重新評價情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時，可不要求重新開展和補充開展生物學評價。當產(chǎn)品的國家標準、行業(yè)標準和GB/T16886－ISO10993的系列標準重新修訂后，若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款規(guī)定的情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時，不要求補充生物學評價。

（二）重新評價時應當盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進行。

重新評價應當在以往評價所形成文件的基礎上開展，以避免重復不必要的生物學試驗。重新評價應當按照第三條規(guī)定的程序進行。視具體情況，重新評價可以是全面的，也可以針對某一方面，但評價內(nèi)容應當形成文件。

五、醫(yī)療器械生物安全性審查

（一）審查人員

審查者應當接受過GB/T16886標準的培訓。

（二）審查依據(jù)

GB/T16886－ISO10993《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準。

（三）審查要求

1．應當根據(jù)產(chǎn)品使用說明書中所述的用途和產(chǎn)品的生物學危害的風險大小確定生物安全性審查嚴格度，必要時應當聽取專家組的意見。

2．審查對象主要是《醫(yī)療器械生物學評價報告》。

3．作為生物學審查的輸出，對所出具的每項審查結論，應當盡可能引證GB/T16886.1－ISO10993.1中的相應條款。

注：《醫(yī)療器械生物學評價報告》的出具與審查要點詳見附件2。

附件2：

《醫(yī)療器械生物學評價報告》的出具與審查要點

一、醫(yī)療器械生物學評價的策略和所含程序

醫(yī)療器械生物學評價程序應當按GB/T16886.1－ISO10993.1給出的評價流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性，各醫(yī)療器械在按流程圖進行生物學評價時，實際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線是不一致的，應當對所走的路線予以詳細說明。

二、醫(yī)療器械所用材料的描述

三、材料表征

（一）醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析

審查者了解醫(yī)療器械材料的成分信息，是審查決策的前提。制造者有義務對醫(yī)療器械所選材料的配方和/或來源給予詳細的說明。至少從以下一個方面獲取材料的信息：

1．公認的材料化學名稱；

2．材料理化特性信息；

3．從材料的供應方獲取材料的成分信息；

4．從醫(yī)療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息；

5．化學分析；

6．有關標準。

注：采用經(jīng)過主管部門認可、并有標準可依的材料，比未得到認可的材料更具有生物安全性保證。

（二）醫(yī)療器械/材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

與上市產(chǎn)品進行等同性比較的目的，是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物安全性，從而為確定該產(chǎn)品的生物學評價和/或試驗是否可以減化或免除。

產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同，由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應當證明兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。

與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進行等同性比較，不是單指比較兩個材料是否完全等同，而應當從毒理學等同性進行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的原則是，所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質的毒理學或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。注冊醫(yī)療器械和/或材料與已上市醫(yī)療器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相應的證據(jù)。ISO10993-18給出的以下示例都能表明生物學等同性：

1．擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同；

2．擬用材料與現(xiàn)行標準規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標準中規(guī)定的用途、接觸時間和程度；

3．擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應用史；

4．擬用材料的可溶出物限量不超過GB/T16886.17－ISO10993.17規(guī)定的允許極限；

5．擬用材料中含有的化學物質或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學安全性（假定接觸相似）；

6．擬用材料中含有的化學物質或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學安全性（假定接觸相似）；

7．擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,唯一區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少；

8．擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加,唯一區(qū)別是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。

注：與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進行比較，往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進行比較更現(xiàn)實、更具可操作性。

四、選擇或放棄生物學試驗的理由和論證

評價可包括有關經(jīng)驗研究和實際試驗。如果設計中醫(yī)療器械的材料在具體應用中具有可論證的使用史，采用這樣的評價，其結果可能不必再進行試驗。

由于醫(yī)療器械的多樣性,對任何一種醫(yī)療器械而言，GB/T16886.1－ISO10993.1表1和表2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的，應當根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應做的試驗，表中未提到的其他試驗也可能是必須做的。

應當對所考慮的試驗、選擇和/或放棄試驗的理由進行記錄并形成文件。資料性數(shù)據(jù)和材料的歷史試驗數(shù)據(jù)都可以作為放棄的理由，但要附這些數(shù)據(jù)。

五、已有數(shù)據(jù)和試驗結果的匯總

（一）國內(nèi)外相關文獻檢索與評審

醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評價質量的重要前提。在開展資料檢索和文獻評價的基礎上，由具有理論知識和實驗經(jīng)驗的生物學專家開展的醫(yī)療器械的生物學評價的效率為最高。因此，相關生物學文件檢索的數(shù)量的多與少，是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學評價結論可靠性和程序正確性的重要方面。

（二）已經(jīng)開展過的生物學試驗報告和新開展的生物學試驗報告（如果有）

生物學試驗應當由有生物學試驗資質的機構按GB/T16886－ISO10993系列標準規(guī)定進行并出具報告。

六、完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)

（一）按標準進行的檢驗數(shù)據(jù)

用化學分析數(shù)據(jù)（定量與定性）和物理表征數(shù)據(jù)（如密度、硬度、拉伸強度等）等表征材料具有一致性的型式檢驗和日常檢驗數(shù)據(jù)。

（二）相關臨床使用信息和/或臨床研究結論

目前的生物學試驗都依賴于動物模型，材料在動物體內(nèi)出現(xiàn)的組織反應，在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應。即使是已證實是最好的材料，由于人體間的差異，也會在某些人身上產(chǎn)生不良反應。因此，醫(yī)療器械通過了生物學評價后，還要進一步通過臨床,驗證其人體應用的安全性。因此，在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評價數(shù)據(jù)的情況下，充分利用臨床數(shù)據(jù)進行生物學安全性評價是提高評價質量的重要方式。對已經(jīng)有臨床研究數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，對其進行生物學再評價時，應當充分利用已獲取的臨床信息進行評價，而不再要求用動物進行評價。

醫(yī)療器械/材料的臨床數(shù)據(jù)主要來自于（如果有）：

1．國內(nèi)外相關該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報道；

2．該醫(yī)療器械在上市前按《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》開展的醫(yī)療器械臨床研究；

3．該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療器械不良反應事件的報道和報告。