導(dǎo)語：體外診斷試劑參考區(qū)間影響因素分析一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

[摘要]目的：對醫(yī)療機(jī)構(gòu)和體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的從業(yè)人員開展體外診斷試劑參考區(qū)間影響因素認(rèn)知調(diào)查，為規(guī)范體外診斷試劑參考區(qū)間的確定提供支持。方法：采用在線調(diào)查數(shù)據(jù)平臺軟件，對浙江省內(nèi)的111家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)及其與全國154家醫(yī)療機(jī)構(gòu)體外診斷試劑相關(guān)人員進(jìn)行體外診斷試劑參考區(qū)間影響因素認(rèn)知的在線問卷調(diào)查，計算并分析影響體外診斷試劑參考區(qū)間中的參考區(qū)間來源、參考個體入排標(biāo)準(zhǔn)、參考樣本要求、檢測條件和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析5個類型中41個指標(biāo)的影響程度評分。結(jié)果：在線問卷調(diào)查共收到有效調(diào)查表446份，其中生產(chǎn)企業(yè)312份，醫(yī)療機(jī)構(gòu)154份。在影響參考區(qū)間的5個類型評分中，檢測條件分?jǐn)?shù)最高(3.37分)，參考區(qū)間來源分?jǐn)?shù)最低(2.50分)；在41個指標(biāo)的影響程度評分中，高分?jǐn)?shù)分別為檢測條件中分析儀器的精密度和穩(wěn)定性(3.56分)、參考樣本要求中樣本儲存時間(3.47分)和樣本存儲條件(3.52分)；低分?jǐn)?shù)為參考區(qū)間來源中的引用資料(2.39分)和參考個體入排標(biāo)準(zhǔn)中的種族差異(2.53分)。結(jié)論：生產(chǎn)企業(yè)和技術(shù)審評機(jī)構(gòu)在評價體外診斷試劑參考區(qū)間確定資料時，應(yīng)考慮引用資料的適用性、權(quán)威性和時效性，優(yōu)先考慮行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

[關(guān)鍵詞]體外診斷試劑；參考區(qū)間；影響因素；來源多樣性

近年來，國產(chǎn)生化試劑以其較高的性價比，逐步取代進(jìn)口生化試劑成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室的主流產(chǎn)品。然而，生化試劑生產(chǎn)企業(yè)眾多，產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，常出現(xiàn)同一檢驗(yàn)項(xiàng)目不同生產(chǎn)企業(yè)給定的體外診斷試劑參考區(qū)間存在差異，如參考區(qū)間上下限以及性別、年齡等分組分層情況不一致等。國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《體外診斷試劑注冊管理辦法》[1]要求，臨床用于對疾病預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察(判斷)和健康狀態(tài)評價的體外診斷試劑按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理，并根據(jù)風(fēng)險管理程度將其劃分為第一類、第二類和第三類醫(yī)療器械，其中第一類醫(yī)療器械實(shí)行備案管理，第二類和第三類醫(yī)療器械實(shí)行產(chǎn)品注冊管理，絕大部分定量體外診斷試劑為第二類或第三類醫(yī)療器械。在我國體外診斷試劑注冊過程中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品關(guān)于參考區(qū)間確定的研究資料，并于產(chǎn)品說明書中簡要明確參考區(qū)間以及確定方法[2]。參考區(qū)間的確定是一個系統(tǒng)性工作，影響因素眾多，不同人群對參考區(qū)間的影響因素有著不同的認(rèn)知。然而，我國目前未出臺針對體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)如何確定參考區(qū)間的規(guī)范性文件，導(dǎo)致現(xiàn)階段存在生產(chǎn)企業(yè)參考區(qū)間建立和驗(yàn)證做法混淆以及參考區(qū)間影響因素考慮不全的情況，一定程度上造成不同生產(chǎn)企業(yè)同一檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間不一致現(xiàn)象?；诖?，本研究根據(jù)我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)和《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》(WS/T402-2012)[3]相關(guān)要求，設(shè)計體外診斷試劑參考區(qū)間影響因素認(rèn)知調(diào)查表(簡稱調(diào)查表)，對體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)研發(fā)和(或)檢測人員開展參考區(qū)間影響因素認(rèn)知調(diào)查，了解我國現(xiàn)階段相關(guān)從業(yè)人員對參考區(qū)間影響因素認(rèn)知的現(xiàn)狀，為體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)確定參考區(qū)間提供參考，為技術(shù)審評部門評審該部分內(nèi)容以及監(jiān)管部門出臺相關(guān)規(guī)范性文件提供數(shù)據(jù)支持。

1體外診斷試劑參考區(qū)間影響因素調(diào)查

1.1調(diào)查資料

2021年5月6-31日浙江省醫(yī)療器械審評中心采用在線調(diào)查數(shù)據(jù)平臺軟件，對浙江省范圍內(nèi)已取得第二類和第三類醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證(含注冊申報階段)的111家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)，以及取證企業(yè)已在全國范圍開展銷售的154家醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室人員進(jìn)行參考區(qū)間影響因素認(rèn)知網(wǎng)上問卷調(diào)查，要求生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)的研發(fā)和(或)檢測人員參與調(diào)查。

1.2調(diào)查內(nèi)容

調(diào)查表內(nèi)容為生產(chǎn)企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的基本情況，包含企業(yè)規(guī)模、生產(chǎn)領(lǐng)域細(xì)分、醫(yī)療機(jī)構(gòu)級別和性質(zhì)等，以及體外診斷試劑參考區(qū)間中的參考區(qū)間來源、參考個體入排標(biāo)準(zhǔn)、參考樣本要求、檢測條件和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析5個類型中41個指標(biāo)的影響程度，比較各指標(biāo)的影響程度得分，了解現(xiàn)階段體外診斷試劑從業(yè)人員和使用人員對參考區(qū)間影響因素認(rèn)知的實(shí)際水平。

1.3評價指標(biāo)

回收在線調(diào)查問卷后，分別計算5個類型的41個評價指標(biāo)的影響程度占比，最終計算出影響程度得分。調(diào)查5個類型41個指標(biāo)按照肯定不影響、可能不影響、不確定、可能影響和肯定影響5個層級計算影響因素占比，計算程度得分。影響程度的5個層級得分賦分規(guī)則為：①肯定不影響0分；②可能不影響1分；③不確定2分；④可能影響3分；⑤肯定影響4分。影響程度占比和影響程度得分的計算方法分別為公式1和公式2：影響程度占比(%)=該層級份數(shù)÷調(diào)查問卷份數(shù)×100%(1)影響程度得分(分)=(肯定不影響份數(shù)×0+可能不影響份數(shù)×1+不確定份數(shù)×2+可能影響份數(shù)×3+肯定影響份數(shù)×4)÷調(diào)查問卷份數(shù)(2)

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用百分率(%)表示。

2體外診斷試劑參考區(qū)間影響因素調(diào)查結(jié)果

2.1調(diào)查表收回基本情況

通過在線調(diào)查數(shù)據(jù)平臺軟件共收回調(diào)查表466份，其中生111家體外診斷試劑產(chǎn)企業(yè)共收回312份，154家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共收回154份。調(diào)查表收回情況按照企業(yè)規(guī)模分布、醫(yī)療機(jī)構(gòu)級別和性質(zhì)分布。(1)企業(yè)規(guī)模分布。在收回生產(chǎn)企業(yè)的312份調(diào)查表中，規(guī)模＜50人的企業(yè)收回115份(占36.86%)，50～100人的收回60份(占19.23%)，101～500人的收回107份(占34.29%)，501～1000人的收回21份(占6.73%)，＞1000人的收回9份(占2.88%)，見表1。(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)級別和性質(zhì)分布。在回收的154份醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)查表中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)級別中三級甲等醫(yī)院收回問卷最多，為69份(占44.81%)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)性質(zhì)中綜合性醫(yī)院收回問卷最多，為109份(占70.78)，見表2。

2.2影響因素中影響程度評分情況

統(tǒng)計計算調(diào)查問卷表的5個類型41個參考區(qū)間影響因素指標(biāo)結(jié)果顯示，檢測條件分?jǐn)?shù)最高(3.37分)，參考區(qū)間來源分?jǐn)?shù)最低(2.50分)；在41個指標(biāo)的影響程度評分中得分高的影響因素依次為分析儀器的精密度和穩(wěn)定性(3.56分)、樣本的存儲條件(3.52分)、操作步驟按照要求進(jìn)行(3.52分)、分析試劑的精密度和準(zhǔn)確度(3.48分)、樣本的儲存時間(3.47分)、分析儀器的維護(hù)程度(3.40分)、檢測結(jié)果的量值溯源性(3.38分)、所用方法學(xué)特性(3.36分)、分析前精密度和正確度驗(yàn)證(3.33分)和樣本狀態(tài)(3.32分)，影響因素最小的為參考區(qū)間引用資料(2.39分)、種族差異(2.53分)和采集前休息情況及生物節(jié)奏(2.58分)，見表3。

3討論

體外診斷試劑參考區(qū)間在臨床檢驗(yàn)診斷中具有重要意義，因此針對參考區(qū)間研究的文獻(xiàn)近年也有不少報道[4-6]。邵文琦等[7]研究結(jié)果顯示，由于肌酐檢測存在方法學(xué)差異，導(dǎo)致肌酐檢測結(jié)果不準(zhǔn)確。歐元祝等[8]研究結(jié)果顯示，實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確和可比的重要方法之一是建立和保證檢驗(yàn)結(jié)果的溯源性。劉非等[9]研究結(jié)果顯示，血清腎功能檢測項(xiàng)目的分析前因素很多，若不考慮生理狀態(tài)、樣本性狀和用藥情況，可能會造成檢測結(jié)果與患者臨床表現(xiàn)不符，影響臨床判斷。趙婧晨等[10]研究3種不同的統(tǒng)計學(xué)方法在建立妊娠期凝血功能指標(biāo)參考區(qū)間中的應(yīng)用。綜上，方法學(xué)差異、檢測系統(tǒng)的溯源性、參考人群分組情況[11]、分析前因素[12]以及統(tǒng)計學(xué)方法等諸多因素均會影響參考區(qū)間的確認(rèn)。目前，相關(guān)的文獻(xiàn)報道只研究了影響參考區(qū)間的部分因素，本研究則以調(diào)查問卷的方式全面考慮影響參考區(qū)間的眾多因素。被調(diào)查人員為對參考區(qū)間影響因素有一定認(rèn)知的生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)從業(yè)人員，從某種程度上可以反映我國現(xiàn)階段參考區(qū)間影響因素認(rèn)知的實(shí)際水平。通過對各影響因素的統(tǒng)計學(xué)分析，可以反映相關(guān)從業(yè)人員在現(xiàn)階段對參考區(qū)間的認(rèn)知是否存在偏差和缺陷。在本次調(diào)查中，相關(guān)從業(yè)人員一致認(rèn)為檢測條件以及參考樣本要求是影響參考區(qū)間差異的主要因素，而“參考區(qū)間來源”并未引起足夠重視，認(rèn)知存在一定缺陷。在浙江省體外診斷試劑注冊過程中，生產(chǎn)企業(yè)通常驗(yàn)證引用的參考區(qū)間，自行建立參考區(qū)間的情況較少[13]。引用參考區(qū)間的來源主要包括衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[14]、全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程、文獻(xiàn)資料及參比試劑說明書等。由于參考資料版本的更新，常造成不同參考資料間同一檢驗(yàn)項(xiàng)目存在參考值上下限的差異，甚至出現(xiàn)分組分層情況[15-16]。因此，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)在引用參考資料時，應(yīng)當(dāng)考慮引用文獻(xiàn)的適用性、權(quán)威性及版本，避免產(chǎn)品在注冊審評過程以及上市后發(fā)生產(chǎn)品關(guān)于參考區(qū)間的設(shè)計變更[2]。原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會曾相繼頒布了18項(xiàng)常規(guī)生化項(xiàng)目關(guān)于參考區(qū)間的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其檢測結(jié)果溯源至國際公認(rèn)的參考方法或標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)申請注冊產(chǎn)品的溯源與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中溯源一致時，應(yīng)優(yōu)先考慮引用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)給定的參考區(qū)間。

4結(jié)論

參考區(qū)間來源多樣性是造成參考區(qū)間差異的主要因素之一，而本次調(diào)查顯示并未引起相關(guān)人員重視。生產(chǎn)企業(yè)及技術(shù)審評部門評價參考區(qū)間資料時，除關(guān)注產(chǎn)品的方法學(xué)特異性、量值溯源、分析前因素以及樣本狀態(tài)等，還需重點(diǎn)關(guān)注參考區(qū)間引用資料的適用性、權(quán)威性和時效性，優(yōu)先考慮行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，避免產(chǎn)品在注冊審評過程以及上市后發(fā)生涉及參考區(qū)間的變更。

作者：葉朝付 季聰華 寇艷芹 王宇航 何蕊