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以抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）為基礎的抗新生血管療法是近年來眼科及腫瘤科治療領域的重大進展，是轉化醫(yī)學的成功范例。特別是在眼科，既往難以治療的以視網(wǎng)膜及脈絡膜新生血管形成為特征的一些嚴重危害視力的眼病，諸如年齡相關性黃斑變性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、高度近視黃斑區(qū)脈絡膜新生血管形成，乃至新生血管性青光眼等多種疾病有了特異針對性的治療手段，其臨床效果及安全性已被許多研究證實［1-2］。抗VEGF藥物的典型代表是抗VEGF單克隆抗體-Avastin（Bevacizumab，貝伐單抗）和抗VEGF單克隆抗體片段-Lucentis（Ranibizumab，雷珠單抗）。兩藥均是基因泰克公司（Genentech）發(fā)明生產(chǎn)，Genetech公司2009年被羅氏公司并購，但Lu－centis在美國以外的市場由另一家公司推廣銷售。Avastin在2004年即被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于治療腫瘤（結直腸癌、非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、轉移性腎癌），售價每支15~45美元；2006年FDA批準了Lucentis用于治療濕性AMD，但該藥售價每支約2000美元，兩者價格相差高達幾十倍。對此國外眼科雜志有多篇評論，反映了即使是西方的眼科醫(yī)生及患者也對眼用Lucentis的費用感到難以承受。近年來國外多種眼科雜志發(fā)表了比較Avastin和Lucentis治療眼部疾病作用的文章達數(shù)百篇［3-5］。其中以對既往一直缺乏有效治療藥物的濕性AMD的研究最多。盡管尚缺乏大規(guī)模的隨機化臨床試驗（RCT），迄今至少有7個分別在美國（受試者1208例）、英國（受試者600例）、德國、挪威、法國、荷蘭、奧地利進行的RCT比較兩者治療濕性AMD的臨床試驗，前兩個研究已發(fā)表了初步報告，結果一致顯示兩種藥物對濕性AMD的治療效果基本相同且安全性相似。譬如2011年5月有較大學術影響力的新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）發(fā)表了在美國進行的多中心1208例濕性AMD的臨床試驗（ComparisonofAMDTreatmentTrial，CATT）結果，顯示了玻璃體內(nèi)每月注射或按需注射Avastin和Lucentis的效果相似，而單次藥物費用分別為50和2000美元［6］。事實上，近年來國內(nèi)外許多醫(yī)院的眼科醫(yī)師從患者的利益出發(fā)，一直在使用價格便宜的Avastin治療新生血管相關性眼病，但一直不能得到政府的認可，甚至有承擔刑事訴訟的風險。此外，2010年上海某醫(yī)院因Avastin進貨途徑管理疏忽，造成60余人連續(xù)出現(xiàn)較為嚴重的眼內(nèi)炎事件，就此產(chǎn)生嚴重的社會不良影響。為此上海市政府已認真調(diào)查，查到了銷售“假藥”的窩點，嚴懲了相關責任人員。如何正確面對藥物使用效率及其風險的問題？筆者期望通過此文，使社會各界了解在藥物使用的權益方面，醫(yī)生與患者是站在同一立場去考慮問題、權衡利弊的。

Avastin已于2010年在中國注冊上市，其適應證為轉移性結直腸癌的治療，包裝有每支100mg、400mg兩種（眼科玻璃體內(nèi)注射用量僅為1~2mg）；Lucentis在中國治療濕性AMD的多中心臨床試驗已基本結束，目前尚未正式上市。國內(nèi)一些醫(yī)院眼科也曾開展了Avastin在眼科的應用研究，證實了其治療某些眼部新生血管性疾病的作用與國外報道一致，且患者的反應良好。但是多數(shù)醫(yī)院的眼科醫(yī)師因為害怕超說明書范圍使用，不敢在臨床使用。為何醫(yī)院不敢超說明書范圍使用被大量研究已證實的有效藥物，因為醫(yī)院害怕被扣上使用“假藥”的帽子，甚至被法院起訴。一般人認為的“假藥”，是指非原廠家生產(chǎn)的仿制偽劣藥品。但是我國《藥品管理法》認定：未經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準即進口、未經(jīng)檢驗即銷售、所標明的適應證或功能主治超出規(guī)定范圍、變質(zhì)、被污染的，違反任何一條均構成法律意義上的“假藥”。對“假藥”如此寬泛的界定，使得醫(yī)院的超說明書范圍使用與不法奸商造假等同定罪。某些生產(chǎn)公司為了使利潤最大化，把一項技術賣給幾家公司，并限定了使用范圍。我們的管理法似乎在維護生產(chǎn)公司的利益，醫(yī)院及醫(yī)生的手腳卻被束縛。美國FDA對超說明書范圍使用藥物并不是持完全禁止的立場，是有條件限制的。FDA盡管禁止制藥企業(yè)以各種變相的方式來宣傳誘導醫(yī)生增加藥物的“超適應證用藥”，但明確表示“不強迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”，基于患者利益至上的考慮，在臨床證據(jù)可靠的情況下，醫(yī)生可以結合自己的經(jīng)驗選擇“超適應證用藥”。藥品說明書用法往往滯后于科學知識和文獻，若“藥品說明書之外的用法”是根據(jù)合理的科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，“藥品說明書之外的用法”則是合理的?！俺m應證用藥”在某種程度上是醫(yī)學科學發(fā)展的推動力，是緩解許多病痛的較佳途徑。最典型的例子就是西地那非（偉哥）最初曾作為心臟病用藥，而現(xiàn)在則最多用于治療陽痿，并且藥品說明書的適應證也得到更改。實際上“超適應證用藥”的情況在臨床上并不少見，譬如，地塞米松磷酸鈉注射液說明書中并無眼科疾病適應證，但用其結膜下注射治療重度葡萄膜炎卻是眼科界的歷史事實。絲裂霉素C目前在難治性青光眼手術中一直是常用的抗瘢痕藥物；曲安奈德、更昔洛韋、萬古霉素等藥物的說明書也沒有注明眼內(nèi)注射用法，但在眼科臨床上是經(jīng)常用到的。

在我國的法律上，對“超適應證用藥”的藥品也是給了出路的，但這也是有法定條件和限制的?！俺m應證用藥”出路的法律一是《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》，名目是開展“試驗性臨床醫(yī)療”；二是《藥品管理法》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，名目是開展“藥物臨床試驗”?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第26條第2款規(guī)定：“醫(yī)師進行試驗性臨床醫(yī)療，應當經(jīng)醫(yī)院批準并征得患者本人或者其家屬同意。”，必須讓患者明白、確切知道你之所以使用此藥屬于“試驗性臨床醫(yī)療”，能夠通過說明使患者認識和消除其用此藥物不是被當作“小白鼠”，此時要注意，諸如“是為患者好”、“要相信我”、“這是打破常規(guī)之舉”等解釋說明盡管常見和可理解，但這些觀點只是情理上的，法律上最看重的是讓“藥品說明書之外的用法”風險能夠滿足和符合《中華人民共和國侵權責任法》第55條規(guī)定，即須在知情同意書上清楚寫明是“試驗性臨床醫(yī)療”并簽字。此外，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第35條規(guī)定：“申辦者在獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準并取得倫理委員會批準件后方可按方案組織臨床試驗”。

價格相差幾十倍的Avastin和Lucentis源于同一公司、同一技術。美國人根據(jù)多中心的研究結果曾坦言，Avastin如果正式用于治療濕性AMD而不用Lucentis，將給美國政府每年節(jié)省8~9億美元。而在我國構建和諧社會、推行新的醫(yī)改政策的今天，對我們醫(yī)療政策中的一些規(guī)定是否也應該重新審視一下呢？在醫(yī)改中為了降低醫(yī)療成本，杜絕濫用藥物，我國衛(wèi)生部把“推廣基本用藥”作為醫(yī)改的五項基本舉措。世界銀行為此調(diào)研著文“仿制藥品政策—中國基本藥物政策的基石”［7］，提出仿制藥政策將刺激市場提供高質(zhì)量、低成本的仿制藥，從而從總體上提高藥品的供給能力，同時又保證藥品價廉物美。中國在知識產(chǎn)權保護方面?zhèn)涫車庵肛?，但是國際組織世界銀行在公共衛(wèi)生服務領域卻主動提出開發(fā)仿制藥的建議。由此可見一些法律法規(guī)框框在不同的領域、特定環(huán)境是可以突破的，維護公益事業(yè)和保護商業(yè)權益是可以協(xié)調(diào)的。譬如印度為了降低醫(yī)療成本，采用仿制藥戰(zhàn)略，西方社會并沒有對此進行過多的指責，反而認為印度的發(fā)展模式是可持續(xù)的。

新生血管性眼病一直是全球范圍內(nèi)重要的致盲性眼病，近年來隨著我國糖尿病人群加大以及人口老齡化趨勢加重，糖尿病視網(wǎng)膜病變、濕性AMD的患病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，保守估計我國僅此兩種疾病的患病人數(shù)達數(shù)百萬，等待抗VEGF藥物治療者數(shù)字巨大。我們應采取實事求是的科學態(tài)度推廣應用Avastin在國內(nèi)治療新生血管性眼病，盡早為我國新生血管性眼病的眾多患者而不是極少數(shù)特殊患者提供與國際醫(yī)療水平同步的眼保健服務。同時眼科醫(yī)務工作者應制定謹慎、嚴格的Avastin應用規(guī)范，尤其是玻璃體內(nèi)注射的操作流程與診療規(guī)范。Avastin生產(chǎn)廠家應根據(jù)現(xiàn)有的研究結果適時地申請其眼科應用適應證，盡早將其治療新生血管性眼病寫進藥品使用說明書之內(nèi)，眼科醫(yī)生不再為其“超適應證用藥”所困惑；并進行適合眼科應用的小包裝分售，避免及減少在眼科臨床應用時注射劑分裝所帶來的隱患。我們還應加強抗VEGF藥物的自主研發(fā)力度，盡早實現(xiàn)該類藥物的國產(chǎn)化。