導(dǎo)語：臨床藥師對大量輸注患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

［摘要］臨床藥師通過參與1例5－氟尿嘧啶（5－FU）短期大量輸注案例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，結(jié)合患者臨床癥狀及不良反應(yīng)為該患者提出合理用藥建議，保障患者安全用藥，為以后臨床類似案例提供參考。

［關(guān)鍵詞］氟尿嘧啶；大量輸注；不良反應(yīng)；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

5－氟尿嘧啶（5－FU）為嘧啶類抗代謝藥，特異性抑制胸腺嘧啶核苷合成酶而發(fā)揮抗腫瘤作用。5－FU抗腫瘤譜廣，可單獨或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效，是目前治療實體腫瘤的首選藥物。然而，5－FU在治療腫瘤的同時，也會因用量過大產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及黏膜系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本文以1例胃體低分化腺癌患者短期大量輸注5－FU的案例進(jìn)行臨床治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)為例，探討藥師針對此類不良事件如何開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者安全合理用。

1臨床資料

1．1一般資料患者，男，72歲，體重42kg。因“確診胃癌7個月，化療后3個多月”于2019年11月5日入院。診斷為胃體低分化腺癌（HER－2陰性）cT4bN1MxⅢc－Ⅳ期?；颊哂?019年4月30日在胃腸外科行全身麻醉下行胃癌根治術(shù)，因術(shù)中探查見無法行根治術(shù)切除腫物，遂行腹腔鏡探查術(shù)＋腸粘連松解術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可。3個多月前口服替吉奧第1～14天40mg，每3周1次化療，無明顯不良反應(yīng)，但腹痛、納差無明顯改善。2＋周前患者癥狀加重，復(fù)查CT評價療效：穩(wěn)定。13＋d前（2019年10月24日）行mFOLFOX6方案化療第1周期：奧沙利鉑85mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋亞葉酸鈣400mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋5－FU400mg／m2，靜脈推注，第1天＋5－FU2400mg／m2，持續(xù)靜脈泵入48h，第1、2天，每2周重復(fù)1次，該患者化療期間無明顯不良反應(yīng)?；颊呷朐汉?1月6日查血常規(guī)：白細(xì)胞3．89×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值2．0×109L－1，血紅蛋白122．00g／L，血小板145．00×109L－1，肝腎功能、心肌酶、心電圖均無異常。于11月6日行第2周期mFOLFOX6化療方案：奧沙利鉑85mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋亞葉酸鈣400mg／m2，靜脈滴注2h，第1天＋5－FU400mg／m2，靜脈注射，第1天＋5－FU2400mg／m2，持續(xù)靜脈泵入48h，第1、2天，2周為1個周期?；颊?4：50給予5－FU3500mg入泵，泵速6．3mL／h，約17：20患者發(fā)現(xiàn)電子泵報警，值班護(hù)士調(diào)整恢復(fù)正常運行，18：30患者發(fā)現(xiàn)電子自動泵再次報警，護(hù)士查看電子自動泵，發(fā)現(xiàn)5－FU藥液已靜脈滴注完畢。由于輸入泵功能失調(diào)，理論上應(yīng)繼續(xù)靜脈泵入48h，實際上不到220min泵入完畢?；颊咭话闱闆r尚可，稍感惡心，其余無特殊表現(xiàn)。臨床醫(yī)生立即給予相應(yīng)處理：（1）亞葉酸鈣300mg解毒？（2）還原性谷胱甘肽1．2g保肝治療；（3）5％葡萄糖氯化鈉注射液500mL補液水化；（3）呋塞米10mg利尿。1．2藥學(xué)監(jiān)護(hù)實踐不良事件發(fā)生第1天（11月7日），藥師查看患者，訴感惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，每天1～2次，其余無特殊表現(xiàn)。建議：（1）停用亞葉酸鈣；（2）泮托拉唑80mg，每天1次，抑酸護(hù)；（3）密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功、心肌酶、心電圖等。第2天（11月8日）查血常規(guī)＋肝腎功＋心肌酶＋心電圖均無異常，患者出現(xiàn)Ⅱ度惡心及Ⅰ度嘔吐，建議予甲氧氯普胺注射液10mg，每天1次，止吐治療，繼續(xù)予泮托拉唑抑酸護(hù)胃治療，囑患者加強營養(yǎng)，避免辛辣、刺激食物，避免受涼感冒及劇烈活動，臥床休息。第4天（11月10日）患者仍有惡心，進(jìn)食量稍多后嘔吐清水樣物1次，量不多，同時訴雙手肢端麻木，觸碰冷水后加重。查血常規(guī)：白細(xì)胞3．09×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值1．28×109L－1，血紅蛋白126．00g／L，血小板144．00×109L－1?；颊唠p手肢端麻木為化療后神經(jīng)毒性，建議給予口服維生素B1及甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，囑患者注意保暖，避免接觸冰冷刺激；患者周圍血白細(xì)胞出現(xiàn)Ⅰ度減少，建議給予重組人粒細(xì)胞刺激因子100ug，皮下注射，每天1次，升高白細(xì)胞水平。第6天（11月12日）患者惡心、嘔吐癥狀同前，出現(xiàn)進(jìn)食時梗塞感，伴有頻繁呃逆、無明顯哽噎痛，無反酸、上腹灼熱、腹痛等不適?；颊叱霈F(xiàn)進(jìn)食時梗塞感，考慮化療藥物引起的黏膜損傷，予表皮生長因子外噴舌黏膜，蒙脫石散和鋁碳酸鎂口服保護(hù)胃食管黏膜。第10天（11月16日）患者消化道反應(yīng)加重，嘔吐每日約2～3次，為胃內(nèi)容物，伴有輕度上腹隱脹痛，進(jìn)食梗塞感從咽喉部至食管下段處哽咽疼痛感。查血常規(guī)：白細(xì)胞1．30×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值0．22×109L－1，血紅蛋白107．00g／L，血小板58．00×109L－1，患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及粒細(xì)胞缺乏，建議予重組人粒細(xì)胞刺激因子300μg皮下注射，每天1次，升高白細(xì)胞水平，重組人白細(xì)胞介素－113mg皮下注射，每天1次，升高血小板水平治療；止吐、護(hù)胃治療同前。第13天（11月19日）患者惡心、嘔吐、進(jìn)食梗塞感較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞0．34×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值0．01×109L－1，血紅蛋白96．00g／L，血小板39．00×109L－1，繼續(xù)予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞，重組人白細(xì)胞介素－11升血小板治療。第17天（11月23日）無明顯惡心嘔吐及進(jìn)食梗塞感，查血常規(guī)：白細(xì)胞3．03×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值1．85×109L－1，血紅蛋白83．00g／L，血小板78．00×109L－1，繼續(xù)同前治療。第22天（11月28日）查血常規(guī)：白細(xì)胞4．31×109L－1，中性粒細(xì)胞絕對值2．03×109L－1，血紅蛋白116g／L，血小板272．00×109L－1。患者病情穩(wěn)定，無惡心、嘔吐等不適癥狀，予出院休息。

2討論

亞葉酸鈣主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解救劑。而亞葉酸鈣和5－FU聯(lián)合使用時，亞葉酸鈣主要作用是增強5－FU在腫瘤治療中的療效。5－FU抗腫瘤作用主要是通過在體內(nèi)參與核苷酸的合成，阻斷核苷酸的正常轉(zhuǎn)化，從而抑制DNA的合成。5－FU在體內(nèi)代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結(jié)合并抑制胸苷酸合成酶，而阻滯腫瘤細(xì)胞的DNA合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，有效抑制癌細(xì)胞增殖。亞葉酸在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化成5，10－亞甲基四氫葉酸，該轉(zhuǎn)化物能夠穩(wěn)定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結(jié)合，進(jìn)而增強對該酶的抑制作用，從而促進(jìn)5－FU對DNA的抑制。與此同時，亞葉酸鈣在增強5－FU的同時也會增加其毒性，因此，對于短期大量輸注5－FU再使用亞葉酸鈣是毒藥而非解藥。針對該患者情況，醫(yī)生在患者短期大量輸入5－FU后給予亞葉酸鈣治療，會加重5－FU的不良反應(yīng)，建議停用亞葉酸鈣。根據(jù)文獻(xiàn)報道，靜脈滴注5－FU所致的不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，較少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性、黏膜損傷、皮膚過敏、咳嗽等不良反應(yīng)［1］。靜脈滴注5－FU相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、療程、劑量強度具有相關(guān)性。針對該案例，臨床藥師對該患者的不良反應(yīng)進(jìn)行如下藥學(xué)監(jiān)護(hù)：（1）消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。5－FU最為常見的化療毒性是消化系統(tǒng)毒性，以惡心、嘔吐、腹瀉等為主要表現(xiàn)。該患者短時間大量泵入5－FU后，當(dāng)天訴感惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，每天1～2次；之后逐漸加重，第10天嘔吐每天約2～3次，均為胃內(nèi)容物，并伴有輕度上腹隱脹痛。治療上予以甲氧氯普胺注射液止吐，泮托拉唑抑酸護(hù)胃，囑患者加強營養(yǎng)，避免辛辣、刺激食物。同時需注意監(jiān)測電解質(zhì)，以免因嘔吐過于頻次導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂等。（2）血液系統(tǒng)毒性。5－FU化療后常引起骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以骨髓抑制為代表，3～4級骨髓抑制會導(dǎo)致化療方案減量或者中斷，嚴(yán)重影響臨床療效和患者的生存質(zhì)量［2－3］。該患者使用5－FU后第4天出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值、血小板減少，然后逐漸加重，第10天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及粒細(xì)胞缺乏，建議使用重組人粒細(xì)胞刺激因子升高白細(xì)胞，重組人白細(xì)胞介素－11水平升高血小板治療后，第22天患者白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板水平均恢復(fù)正常。（3）其他。在5－FU化療過程中，除了常見的消化系統(tǒng)毒性和血液系統(tǒng)毒性之外，患者還可能會出現(xiàn)手足綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、黏膜系統(tǒng)損害、心臟毒性、咳嗽等不良反應(yīng)［4］?；颊呤褂?－FU第4天后出現(xiàn)雙手肢端麻木，屬于神經(jīng)毒性，患者該反應(yīng)較輕，經(jīng)對癥治療，囑患者注意冷刺激后3d癥狀消失?；颊呤褂?－FU第6天后出現(xiàn)進(jìn)食時梗塞感、胃黏膜毒性，癥狀逐漸加重，經(jīng)對癥處理后7d后逐漸好轉(zhuǎn)。同時密切監(jiān)測患者心臟毒性，該患者未出現(xiàn)該反應(yīng)。該患者化療方案中除了5－FU外，還有奧沙利鉑。神經(jīng)毒性和過敏類反應(yīng)是奧沙利鉑的主要不良反應(yīng)，另外，還有血液毒性、腎毒性和心臟毒性等；涉及多個系統(tǒng)損害，以呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。不良反應(yīng)用藥前30min內(nèi)更易發(fā)生，6h內(nèi)發(fā)生的占85％以上［5］。奧沙利鉑最嚴(yán)重可出現(xiàn)過敏性休克，多數(shù)發(fā)生在多次化療后，多數(shù)患者在靜脈滴注奧沙利鉑2～30min內(nèi)出現(xiàn)［6］。該患者在用藥6h內(nèi)均未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，但后期出現(xiàn)的血液毒性、神經(jīng)毒性也可能與奧沙利鉑有一定的相關(guān)性。為有效減低奧沙利鉑不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)注意藥學(xué)監(jiān)護(hù)并注意以下幾點：（1）用藥前仔細(xì)詢問患者的過敏史，對鉑類化合物過敏者禁用；（2）用藥時需減慢滴速，延長滴注時間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率；（3）警惕奧沙利鉑過敏性休克的發(fā)生，特別是用藥前30min內(nèi)，加強監(jiān)護(hù)，密切觀察，備好搶救設(shè)備及藥品；（4）用藥期間注意保暖，避免各種冷刺激，減少神經(jīng)毒性發(fā)生。5－FU靜脈給藥后，藥物在人體內(nèi)的PK參數(shù)符合二室開放模型，并呈一級動力學(xué)消除［7－8］。其半衰期為10～20min，消除半衰期為20h，是細(xì)胞周期特異性藥物，其作用具有時間依賴性。經(jīng)研究證實，5－FU持續(xù)靜脈滴注的方式較靜脈注射有更好的療效和更低的毒性反應(yīng)發(fā)生率［9－10］。目前，在臨床治療中，5－FU通常以持續(xù)靜脈輸注方式給予，最好能夠維持24h持續(xù)泵入。靜脈滴注時間不得少于6～8h。本案例因輸入泵故障導(dǎo)致患者輸注5－FU時理論上需持續(xù)泵入48h，實際輸注時間不到220min，大劑量短期內(nèi)輸注5－FU導(dǎo)致血藥濃度急劇增加，因5－FU呈時間依賴性，增加藥物劑量或者加快給藥速度一般不會提高療效，反而會增加藥物的毒性，比如消化道反應(yīng)、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)。針對該不良事件，臨床藥師積極參與臨床，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案，并對該患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為保障患者安全合理用藥提供幫助。

作者：吳運莉 潘道葦 敖曼 盧蕾 單位：貴陽市第一人民醫(yī)院