導(dǎo)語：如何才能寫好一篇臨床研究中的倫理學(xué)問題，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

自從目前來看，我國(guó)現(xiàn)行的臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生培養(yǎng)體系中強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、臨床實(shí)踐技能的培養(yǎng)，而對(duì)臨床研究能力的培養(yǎng)不足，多數(shù)臨床型研究生不了解臨床研究的基本流程和要求。如何在新形勢(shì)下確保專業(yè)學(xué)位研究生臨床培養(yǎng)質(zhì)量，己成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育面臨的重要課題[5]。專業(yè)學(xué)位研究生的臨床研究能力亟待提高。

1.1培養(yǎng)提出醫(yī)學(xué)問題和研究方案設(shè)計(jì)能力

發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要任務(wù)是加快基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為可在臨床應(yīng)用的診療技術(shù)的速度。要加快轉(zhuǎn)化速度，必須從臨床實(shí)際需求出發(fā)，首先提出有價(jià)值的臨床問題，再跟據(jù)現(xiàn)有的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果設(shè)計(jì)臨床研究方案，通過臨床研究加快基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果的臨床轉(zhuǎn)化速度。這就要求從事臨床醫(yī)學(xué)研究的創(chuàng)新型拔尖人才需要能夠在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)問題并能夠通過研究提出解決方案，而目前，臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生培養(yǎng)過程中，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)和臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)通常會(huì)受到更多的關(guān)注和重視，而在非醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的培養(yǎng)和知識(shí)的綜合運(yùn)用上存在一定的不足。從事臨床醫(yī)學(xué)研究工作則需要更寬的知識(shí)面，要求學(xué)生具備醫(yī)學(xué)知識(shí)的同時(shí)，還要具備提出醫(yī)學(xué)研究問題的能力和臨床研究方案的設(shè)計(jì)能力[6]。而這兩種能力需至少需要兩種基本技能：文獻(xiàn)閱讀技能和一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)。只有經(jīng)常跟蹤醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，了解醫(yī)學(xué)相關(guān)的科研進(jìn)展，才能夠在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的研究問題。而任何嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究的設(shè)計(jì)均要考慮的研究過程的中各類因素的影響，要求方案的設(shè)計(jì)人員要具備一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)。

1.2增強(qiáng)臨床研究中遵循倫理學(xué)準(zhǔn)則意識(shí)

倫理學(xué)意識(shí)和醫(yī)德觀念是醫(yī)生綜合素質(zhì)的重要體現(xiàn)，應(yīng)遵循倫理學(xué)原則，把保護(hù)受試者權(quán)益、保障受試者安全作為從事臨床醫(yī)學(xué)研究的首要原則。國(guó)際上曾先后制訂了多個(gè)涉及人類受試者的倫理學(xué)準(zhǔn)則，其中，最重要也具有普遍指導(dǎo)意義的有《赫爾辛基宣言》和《涉及人類受試者生物臨床研究的國(guó)際倫理準(zhǔn)則》。當(dāng)前，臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生培養(yǎng)中，較注重臨床專業(yè)技能的培養(yǎng)，而常常忽視倫理學(xué)準(zhǔn)則，在參與臨床研究的過程中僅僅是以科學(xué)問題為中心，而把受試者的權(quán)益拋諸腦后。卓越的醫(yī)生培養(yǎng)需要讓學(xué)生掌握臨床研究中的倫理學(xué)原則，通過培訓(xùn)，增強(qiáng)研究生在研究中遵循醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)準(zhǔn)則的意識(shí)，自覺的在臨床研究中公正地對(duì)待每位受試者，尊重受試者的人格，力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害[7]。研究過程中將受試者的利益放在第一位，包括研究設(shè)計(jì)中確保受試者的安全性，對(duì)研究的利益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審慎評(píng)估，按照公正的原則選擇受試者，按照有利原則對(duì)選擇的受試者進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)，嚴(yán)格執(zhí)行知情同意，保護(hù)受試者隱私，對(duì)專業(yè)領(lǐng)域中的特殊問題也應(yīng)按照倫理學(xué)原則進(jìn)行處理。

1.3掌握臨床研究相關(guān)的法律法規(guī)和國(guó)際規(guī)范

臨床研究相關(guān)法律法規(guī)和國(guó)際規(guī)范均是為保障臨床研究過程規(guī)范、質(zhì)量可靠和保障受試者權(quán)益而制定的。世界衛(wèi)生組織于1995年頒布的《良好臨床實(shí)踐指南》（goodclinicalpractice，GCP）已成為全球性的有關(guān)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的行為標(biāo)準(zhǔn)，其目的是保證研究過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，也保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全[8]。該指南已在我國(guó)、加拿大、日本、美國(guó)、歐盟等許多國(guó)家和地區(qū)已被普遍實(shí)施，它不僅對(duì)倫理委員會(huì)、研究的申辦方、管理部門等提出了相應(yīng)的要求，而且對(duì)研究者的行為規(guī)范提出了明確的要求。此外，原衛(wèi)生部頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》、SFDA頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥物研究監(jiān)督管理辦法（試行）》等在我國(guó)臨床研究管理中也發(fā)揮著重要作用。臨床研究的研究者必須熟悉并嚴(yán)格遵循相關(guān)法規(guī)和規(guī)范才能保證研究過程順利，研究結(jié)果才能被社會(huì)所接受和認(rèn)可。

2臨床研究能力的培養(yǎng)途徑

臨床研究能力的培養(yǎng)不僅包括臨床研究的相關(guān)學(xué)科理論知識(shí)和臨床技能的培養(yǎng)，還應(yīng)該包括臨床研究的工作流程、相關(guān)法規(guī)和國(guó)際規(guī)范培養(yǎng)。提高臨床研究能力應(yīng)是卓越醫(yī)生培養(yǎng)的重要目標(biāo)之一，學(xué)校和教學(xué)醫(yī)院應(yīng)通過理論知識(shí)培養(yǎng)、臨床研究實(shí)踐和受試者權(quán)益保護(hù)實(shí)踐等多個(gè)途徑的培養(yǎng)，全方位提高醫(yī)生的臨床研究能力。

2.1強(qiáng)化醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)類基礎(chǔ)課程的學(xué)習(xí)，構(gòu)建合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)

合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)包括扎實(shí)的基礎(chǔ)理論、專業(yè)知識(shí)和外語水平。一般情況下，研究生比較注重基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論課和專業(yè)知識(shí)的學(xué)習(xí)，而常常忽略科研方法課，如統(tǒng)計(jì)學(xué)等非醫(yī)學(xué)類的基礎(chǔ)理論的學(xué)習(xí)?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)是開展臨床研究工作的基石，在培養(yǎng)扎實(shí)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)的同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)注重非醫(yī)學(xué)類基礎(chǔ)課的培養(yǎng)，構(gòu)建臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)是臨床研究中最重要的工具，良好的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備是臨床研究設(shè)計(jì)符合科學(xué)原則的保證和臨床研究中少走彎路的必要條件。另外，良好的外語水平是開啟醫(yī)學(xué)研究之門的一扇窗，掌握了它才能緊緊跟蹤醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，提高對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)信息的敏感性和洞察力，有助于提出有價(jià)值的醫(yī)學(xué)問題[9]。合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)是保障臨床醫(yī)生順利開展臨床研究的前提條件。所以，卓越醫(yī)生的培養(yǎng)過程中，不僅要加強(qiáng)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的學(xué)習(xí)，還要強(qiáng)化非醫(yī)學(xué)類知識(shí)的學(xué)習(xí)，構(gòu)建有利于提高臨床研究能力的知識(shí)結(jié)構(gòu)。

2.2參與研究者發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目，提高臨床研究設(shè)計(jì)和組織能力

研究者發(fā)起的臨床研究（investigatorinitiatedtrial，IIT）通常指由醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床醫(yī)生作為研究項(xiàng)目發(fā)起人的臨床研究項(xiàng)目，它通常是由有一定學(xué)術(shù)地位或?qū)I(yè)水平產(chǎn)較高的臨床醫(yī)生自行設(shè)計(jì)、組織實(shí)施的臨床研究項(xiàng)目。研究生通過參與IIT項(xiàng)目可以啟發(fā)其在臨床工作中尋找研究問題的思路，拓寬開展研究視野。任何臨床研究項(xiàng)目都是由不同專業(yè)的人員組成研究團(tuán)隊(duì)共同完成的，通過參與臨床研究，也可以培養(yǎng)研究生的溝通能力和團(tuán)隊(duì)協(xié)作意識(shí)。目前，各研究型的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的IIT研究項(xiàng)目越來越多，為臨床研究生培養(yǎng)參與IIT研究項(xiàng)目提供了機(jī)會(huì)。因此，教學(xué)醫(yī)院和研究生導(dǎo)師應(yīng)將臨床研究生的培養(yǎng)與IIT項(xiàng)目開展有機(jī)的結(jié)合起來，不僅可以使臨床研究生盡早地熟悉GCP原則，同時(shí)也可以提高臨床研究生的設(shè)計(jì)能力和臨床研究項(xiàng)目的組織、溝通和表達(dá)能力[10]。

2.3觀摩臨床研究項(xiàng)目倫理審查，增強(qiáng)受試者權(quán)益保護(hù)意識(shí)

任何一項(xiàng)臨床研究都必須經(jīng)過倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)，倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究項(xiàng)目的倫理審查是保護(hù)受試者權(quán)益的重要手段，任何未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的臨床研究項(xiàng)目均不得在臨床實(shí)施。原衛(wèi)生部《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求每個(gè)開展臨床研究或新藥臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)設(shè)立倫理委員會(huì)，承擔(dān)各類臨床研究項(xiàng)目的審查任務(wù)。倫理委員會(huì)的基本職能包括審查臨床研究方案、審查研究者資格、確保研究過程中研究者采取相應(yīng)的措施維護(hù)和保護(hù)受試者的尊嚴(yán)和權(quán)益，并對(duì)已批準(zhǔn)的研究進(jìn)行監(jiān)督和檢查。目前，由于臨床研究生培養(yǎng)以臨床技能培訓(xùn)為主，難以系統(tǒng)地接觸到臨床研究項(xiàng)目從立項(xiàng)到執(zhí)行的整個(gè)過程，對(duì)臨床研究項(xiàng)目的倫理審查較為陌生，有些臨床研究生甚至不知道一項(xiàng)臨床試驗(yàn)開始前需要獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，也不知道使用患者標(biāo)本進(jìn)行研究需要其知情同意，并簽署知情同意書。在臨床研究生培養(yǎng)過程中，可集中安排其觀摩倫理委員會(huì)會(huì)議，通過倫理審查會(huì)議了解臨床研究倫理審查的重點(diǎn)和程序。通過倫理委員會(huì)審查會(huì)議的觀察不僅可以使臨床研究生了解倫理審查的工作程序，還可以增強(qiáng)倫理意識(shí)，在臨床研究中自覺保護(hù)受試者的利益。

2.4通過參與新藥臨床試驗(yàn)，掌握臨床研究相關(guān)法律規(guī)范和操作流程

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近年來中醫(yī)藥研究方法及療效評(píng)價(jià)問題一直困擾著中醫(yī)界，如中藥多成分研究、古典經(jīng)方驗(yàn)證，這些研究是否只能采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）方法進(jìn)行嚴(yán)格統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案研究，還是可以采用體現(xiàn)個(gè)體化特點(diǎn)的“辨證施治”方案進(jìn)行研究？療效評(píng)價(jià)方面，除了客觀指標(biāo)（實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）之外，生存質(zhì)量、證候?qū)W改善是否能作為主要療效指標(biāo)？

二、中醫(yī)藥研究風(fēng)險(xiǎn)與受益

中醫(yī)藥臨床治療過程中的臨床研究（基于真實(shí)世界的臨床研究），其中存在的問題有，如何判斷風(fēng)險(xiǎn)與受益？應(yīng)當(dāng)遵循什么樣的倫理規(guī)范？例如，對(duì)慢性腹瀉中醫(yī)辨證，脾虛濕勝、腎陽不足是2種常見證型，在辨證準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上，采用健脾利濕及溫腎固澀法，往往收效甚佳。此種治療模式已沿用千年，成為中醫(yī)常規(guī)療法，也就是中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療，而且是有效治療；然而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)慢性腹瀉的“標(biāo)準(zhǔn)治療”中，此種療法并未收錄，收錄的標(biāo)準(zhǔn)治療只是針對(duì)病因的對(duì)癥治療。雖然國(guó)人公認(rèn)中藥療效好，但國(guó)際上要求拿出循證醫(yī)學(xué)所要求的大樣本、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)，中醫(yī)界若沒有這些試驗(yàn)證據(jù)，就不能得到承認(rèn)。由此可能派生出“中醫(yī)藥辨證治療慢性腹瀉臨床研究”，思路將是：將病人隨機(jī)（其實(shí)很難做到）分為2組，1組為中藥辨證治療，1組為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)癥治療（得舒特、易蒙停、活菌制劑等），邀請(qǐng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者志愿參加；這樣設(shè)計(jì)符合“研究”的定義：采用受試者的數(shù)據(jù)，以解決某個(gè)特定的科學(xué)問題。此方案中中醫(yī)辨證治療是中醫(yī)學(xué)“標(biāo)準(zhǔn)治療”，只要辨證用藥準(zhǔn)確，也是“有效治療”，可是這并不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱的“標(biāo)準(zhǔn)治療”。用現(xiàn)代生命倫理學(xué)觀念看來，只要是研究，就表明不確定性，可能帶來風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)可能來自研究藥物對(duì)人體的傷害，也可能來自于受試者隱私的保密、隨訪中帶來的不便，不涉及“未給予標(biāo)準(zhǔn)治療的風(fēng)險(xiǎn)”。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)還存在“未給予標(biāo)準(zhǔn)治療的風(fēng)險(xiǎn)”。因此，在倫理審查時(shí)就牽涉到方案設(shè)計(jì)方面，中藥治療組未采用所謂的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，是否符合倫理，以及如何判斷“風(fēng)險(xiǎn)與受益”。

三、嚴(yán)重不良事件的上報(bào)及不良反應(yīng)的判斷

本研究對(duì)中醫(yī)藥倫理審查平臺(tái)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，各倫理委員會(huì)收到嚴(yán)重不良事件普遍偏少，有些倫理委員會(huì)甚至1年都沒有受理1例嚴(yán)重不良事件報(bào)告，這與項(xiàng)目數(shù)量、項(xiàng)目中受試者數(shù)量明顯不符；即使發(fā)生嚴(yán)重不良事件，中藥多成分混合物特性使不良事件與藥物之間的因果性難以判斷。在研究過程中，中藥組一旦發(fā)生不良事件，如何判斷“與研究藥物相關(guān)還是不相關(guān)”以及“損害與賠償”標(biāo)準(zhǔn)如何界定，成為中醫(yī)藥倫理審查中的難點(diǎn)。中醫(yī)藥不良反應(yīng)一定存在，尤其近年多有報(bào)道中藥注射液不良反應(yīng)，但在研究實(shí)際操作過程中很難實(shí)現(xiàn)研究者自我監(jiān)督、按程序上報(bào)，這就造成潛在風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)過程中未被發(fā)現(xiàn)或上報(bào)的不良反應(yīng)在上市后再不斷被報(bào)道，加大了臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。如何完善倫理審查的跟蹤審查環(huán)節(jié)，更多地促進(jìn)嚴(yán)重不良事件上報(bào)，以便得出中藥安全性客觀結(jié)論，是對(duì)倫理審查制度的一個(gè)挑戰(zhàn)。

四、中醫(yī)藥研究倫理審查：內(nèi)行容易忽視的風(fēng)險(xiǎn)盲點(diǎn)

例如晚期肝癌的臨床研究，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組為標(biāo)準(zhǔn)治療加中醫(yī)藥辨證施治，觀察2組患者生存期差異。有中醫(yī)背景的倫理審查委員普遍認(rèn)可中醫(yī)藥在晚期惡性腫瘤方面“減毒增效”作用（減少放化療藥物毒副作用、延長(zhǎng)患者生存期、提高患者生命質(zhì)量），對(duì)此項(xiàng)目的直觀印象為無大風(fēng)險(xiǎn)，為中醫(yī)藥常規(guī)診療。因而很容易得出項(xiàng)目“有研究的科學(xué)依據(jù)，假設(shè)條件充分，設(shè)計(jì)科學(xué)，風(fēng)險(xiǎn)與受益合理”，即“在科學(xué)性和倫理合理性方面可以接受”?？墒侨魪奈唇佑|過中醫(yī)的外行（LayPerson）或者西醫(yī)醫(yī)生看來，晚期癌癥病人長(zhǎng)期服用具體成分不明中藥可能具有很大風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥有效性和安全性確實(shí)需要向世人提供證據(jù)，不能用籠而統(tǒng)之的“感覺”來代替，這就提醒倫理委員在審查時(shí)，不能用頭腦中固有觀念代替客觀思考，既避免“外行”夸大風(fēng)險(xiǎn)，也要避免“內(nèi)行”審查時(shí)容易存在的風(fēng)險(xiǎn)盲點(diǎn)，忽視可能的風(fēng)險(xiǎn)研究。西太平洋地區(qū)倫理審查委員會(huì)（TheForumforEthicalReviewCommitteesintheAsianandWesternPacific，F(xiàn)ERCAP）評(píng)鑒時(shí)，在中醫(yī)藥研究的風(fēng)險(xiǎn)方面，中醫(yī)背景評(píng)估專家與外籍專家之間常有爭(zhēng)議與探討，且很難說服對(duì)方。這種探討與爭(zhēng)議與視角不同有關(guān)，但有利于科學(xué)進(jìn)步。因此在一個(gè)倫理審查團(tuán)隊(duì)中存在不同背景人員、積極進(jìn)行討論極其必要。

五、上市后中藥再評(píng)價(jià)研究：倫理審查標(biāo)準(zhǔn)如何把握

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【摘要】 新藥臨床試驗(yàn)必須保障受試者的安全與權(quán)益，因而必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題。受試者的權(quán)益已經(jīng)日益受到重視。目前國(guó)內(nèi)臨床研究基地對(duì)臨床試驗(yàn)已進(jìn)行了規(guī)范，也有相應(yīng)的保障受試者安全與權(quán)益的法規(guī)和措施，但仍然存在一些問題值得臨床試驗(yàn)工作者思考和重視。本文主要對(duì)存在于相關(guān)的法律、法規(guī)方面，倫理委員會(huì)的職責(zé)方面，臨床試驗(yàn)知情同意以及受試者權(quán)益方面的一些問題及對(duì)策進(jìn)行探討，力求使臨床試驗(yàn)中受試者的安全與權(quán)益得到更加有效的保障，以促進(jìn)我國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范化、科學(xué)化、法制化建設(shè)。

【關(guān)鍵詞】 新藥；臨床試驗(yàn)；倫理問題

【Abstract】 In order to protect subjects safety,legal rights and interestings,it is necessary to consider the problems about medical ethical issues.Now the legal rights and interestings have been much attentive day and day.Though,at present clinical trials have been standardized,laws and measurements to protect subjects safe,legal rights and interestings have been set up at clinial trials bases in our country,there are still some problems worth clinical trials workers to consider and pay attentiion.In order to effectively protect subjects safety,leagal right and interesting,promote the development of clinical trials standardization,scientific regulation and legal system building of our country,in this article writers discusse about relative laws and regulations of medicine ethics,duties of ethics committee,consent of patients being informed about clinical trials and leagal rights and interestings of subjects and tries to find the ways to deal with these situations.

【Key words】 new drug;clinical trial;ethics issues

新藥臨床試驗(yàn)研究屬于人體生物醫(yī)學(xué)研究范疇,是新藥開發(fā)研制過程中不可缺少而又極其重要的階段。新藥臨床研究者通過試驗(yàn)，掌握人體對(duì)新藥的耐受程度、新藥的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及藥物的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)，為藥品上市提供臨床相關(guān)依據(jù)。由于藥品是一種特殊的商品，密切關(guān)系到人類的生命、健康，因此必須保證藥品的安全、有效和質(zhì)量控制，切實(shí)保障人體用藥安全，維護(hù)人們身體健康和用藥的合法權(quán)益。要保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，研究者就必須嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范操作；要保障臨床試驗(yàn)受試者的安全與權(quán)益，需要倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)方案及其附件進(jìn)行嚴(yán)格審查。我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》［1］、世界醫(yī)學(xué)會(huì)的《赫爾辛基宣言》［2］、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》［3］，制定和確立了人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［4］，為臨床試驗(yàn)研究者和倫理委員會(huì)提供了工作依據(jù)，使參與臨床試驗(yàn)受試者的安全與權(quán)益得到保證。

新藥臨床試驗(yàn)作為新藥注冊(cè)申請(qǐng)中的重要內(nèi)容要求，在《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）第四章中進(jìn)行了詳盡的規(guī)定，即在完成臨床前研究后必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而臨床試驗(yàn)與臨床前研究的最大不同之處在于其臨床試驗(yàn)對(duì)象是人而非動(dòng)物，除Ⅰ期臨床試驗(yàn)外，大多為生理處于非正常狀態(tài)的病人，或許由于患病他們的心理還處于焦慮狀態(tài)。針對(duì)這樣的人群，保障他們?cè)谂R床試驗(yàn)中的安全和權(quán)益則應(yīng)是研究者首要考慮的問題。目前，國(guó)內(nèi)臨床研究基地對(duì)臨床試驗(yàn)已進(jìn)行了規(guī)范，也有相應(yīng)的保障受試者安全與權(quán)益的法規(guī)和措施，但仍然存在一些倫理問題使受試者安全和權(quán)益得不到有效保障，值得臨床試驗(yàn)工作者思考和重視。

1 相關(guān)的法律、法規(guī)

藥監(jiān)部門結(jié)合我國(guó)臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況制定了相關(guān)的政策、法規(guī)，采取了一系列的手段加強(qiáng)藥品注冊(cè)管理，加大新藥審批、監(jiān)督力度，這對(duì)保障人民健康和用藥安全具有重大意義。對(duì)臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保護(hù)在行政法、民法等多部法律中涉及，可見對(duì)受試者權(quán)益的重視。但所涉及的法律、法規(guī)目前仍然存在一些不足，表現(xiàn)在僅限于起指導(dǎo)作用，缺乏具體和針對(duì)性。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱GCP）對(duì)臨床受試者的權(quán)益保護(hù)規(guī)定雖然相對(duì)集中、較為具體并有針對(duì)性，但仍然原則性過強(qiáng)，操作性不夠［5］，很可能導(dǎo)致臨床研究者在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí)忽略一些保障受試者安全和權(quán)益的重要細(xì)節(jié)。例如，GCP并沒有對(duì)知情同意書的內(nèi)容加以具體規(guī)定，可以說這是立法上的一個(gè)遺憾，因?yàn)橹橥鈺亲罨镜谋Ｗo(hù)受試者權(quán)益的法律證明文件。不對(duì)其進(jìn)行法律干涉，便會(huì)給損害受試者權(quán)益的行為留下很大的空間。這都是以后立法時(shí)應(yīng)加強(qiáng)和完善的內(nèi)容。同時(shí)，應(yīng)以法律形式規(guī)定申辦者、研究者以及倫理委員會(huì)的法律責(zé)任是保障受試者安全與權(quán)益，進(jìn)一步促進(jìn)申辦者、研究者以及倫理委員會(huì)保護(hù)受試者。雖然還存在著這些法律、法規(guī)上的不足，但現(xiàn)階段參與臨床試驗(yàn)各方仍應(yīng)嚴(yán)格遵守現(xiàn)有的法律、法規(guī)，在臨床試驗(yàn)中充分體現(xiàn)人道主義精神，保障受試者的安全與權(quán)益。

2 倫理委員會(huì)的職責(zé)

倫理委員會(huì)是由具有副高職稱以上的醫(yī)藥專業(yè)人員、非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、法律專家以及來自其他單位的委員，至少5人，并不同性別的委員組成。其職責(zé)為審查臨床試驗(yàn)方案及其附件是否符合道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的健康安全和權(quán)益受到保護(hù)。倫理委員會(huì)主要依據(jù)人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，按照公正對(duì)待、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害的原則對(duì)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立、稱職和及時(shí)的審查。倫理委員會(huì)成員應(yīng)在審查中盡職盡責(zé)，不受臨床試驗(yàn)組織和研究者的干擾和影響。在審查過程中，審查結(jié)果常受一些人為因素的影響，例如，在目前的倫理審查中，缺乏認(rèn)識(shí)高度和寬廣的視野。一些醫(yī)院的倫理審查，關(guān)注的只是被審查的項(xiàng)目或者糾纏于一些日常的醫(yī)療糾紛，換言之，倫理審查僅僅是從醫(yī)院這一角度考慮，是按醫(yī)院主管的旨意開展工作。沒有從醫(yī)療試驗(yàn)和研究的目的來考慮，不明確是為了單位本身的聲譽(yù)、經(jīng)濟(jì)利益或醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，還是為了病人、受試者和廣大人民群眾的身體健康。從理論上講，這兩者并不一定是對(duì)立的，如果協(xié)調(diào)得好是可以兼顧的。但立足點(diǎn)、出發(fā)點(diǎn)不同，其境界就會(huì)立分高下，其后果也會(huì)大不一樣。從維護(hù)病人、受試者的權(quán)益出發(fā)，倫理委員會(huì)就應(yīng)抱有高度責(zé)任的精神，堅(jiān)持原則，審慎分析，嚴(yán)格程序，講究成效。發(fā)現(xiàn)有不符合倫理原則的地方，要對(duì)當(dāng)事人進(jìn)行質(zhì)詢，并責(zé)成改進(jìn)。如果僅從醫(yī)院一方考慮，倫理審查就可能敷衍塞責(zé)或礙于情面而姑息遷就。又如，倫理委員會(huì)工作必須十分強(qiáng)調(diào)獨(dú)立性。倫理委員會(huì)只有處于獨(dú)立的地位，不受研究者、申辦者等方面的影響才能保證其公正的可能，進(jìn)而在組織結(jié)構(gòu)合理、程序嚴(yán)密的條件下去做有效的判斷、分析、評(píng)價(jià)、指導(dǎo)和監(jiān)督，達(dá)到維護(hù)受試者權(quán)益和尊嚴(yán)的目的。在此意義上可以說，倫理委員是的獨(dú)立性，正是達(dá)到倫理審查目的必不可少的有效手段。在這一至關(guān)重要的環(huán)節(jié)上，不少醫(yī)院在組建倫理委員會(huì)時(shí)并未予以注意或引起重視，這種無視或忽視的后果就是：一方面，倫理委員會(huì)的組成不符合或不甚符合組建的原則與要求。大多數(shù)人員是醫(yī)院中相關(guān)學(xué)科的專業(yè)人員，主任往往是院長(zhǎng)或某專業(yè)的負(fù)責(zé)人擔(dān)任，常會(huì)遇到被審查的項(xiàng)目就是倫理委員會(huì)的一些成員領(lǐng)銜或主要骨干的課題。這種情況下，難以保證倫理委員會(huì)獨(dú)立的、沒有偏倚的開展工作。另一方面，倫理委員會(huì)很容易成為附屬于醫(yī)院的角色，它的工作只是圍著醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的指揮棒轉(zhuǎn)或起著某種裝飾的作用。在缺乏獨(dú)立性的情形下，倫理委員會(huì)很容易受到醫(yī)院及決策者的權(quán)利和意志的影響，從而無法保證公正、及時(shí)、有效地開展倫理審查工作。試想，在利益關(guān)系復(fù)雜，利益沖突日盛的今天，這樣的倫理委員會(huì)能否真正確保人們的生命健康權(quán)利和尊嚴(yán)呢？另外，在倫理審查中還可能出現(xiàn)審查過程粗糙、為關(guān)系戶“開綠燈”或先進(jìn)行臨床試驗(yàn)后補(bǔ)審查程序等現(xiàn)象，從而使受試者的安全與權(quán)益得不到保障。在出現(xiàn)問題后，又相互推諉責(zé)任，造成混亂局面。倫理委員會(huì)應(yīng)充分發(fā)揮在臨床試驗(yàn)中的倫理把關(guān)、指導(dǎo)作用，杜絕上述現(xiàn)象的發(fā)生，切實(shí)保障受試者的安全與權(quán)益。在我國(guó)，倫理委員會(huì)除了進(jìn)行項(xiàng)目審查外，還要加強(qiáng)對(duì)研究者或臨床試驗(yàn)者的倫理指導(dǎo)，它不是指一般倫理道德教育，而是指如何使這些人明白自己的試驗(yàn)研究符合倫理原則與審查程序。

3 臨床試驗(yàn)的知情同意

知情同意書是倫理委員會(huì)應(yīng)重點(diǎn)審查的內(nèi)容之一。在整個(gè)臨床試驗(yàn)中，“知情同意”是受試者應(yīng)享有的最基本的權(quán)力，也是試驗(yàn)成功與否的重要環(huán)節(jié)。它是指研究者向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。但是，研究者在執(zhí)行知情同意書中常常存在一些問題，應(yīng)引起高度重視，例如：（1）對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)描述避重就輕，陽性對(duì)照藥的風(fēng)險(xiǎn)被遺漏或過于簡(jiǎn)單，或不明確告知可能進(jìn)入安慰劑組；（2）受試者未被告知除試驗(yàn)藥或?qū)φ账幫獾钠渌行У闹委煼椒?；?）試驗(yàn)過程不具體，未告知檢查的頻度或總量，訪視的次數(shù)或間斷；（4）遺漏受試者無需任何理由可隨時(shí)退出試驗(yàn)及“不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)”的條文，或描述含混不清；（5）試驗(yàn)補(bǔ)償原則有意回避，或含糊其辭；（6）各單位對(duì)GCP的理解尚不一致，執(zhí)行知情同意的尺度有差距；（7）簽署知情同意書尚不規(guī)范；（8）受試者未認(rèn)真閱讀，或未仔細(xì)閱讀即簽署知情同意書；（9）受試者不提問或少提問等。針對(duì)上述問題，倫理委員會(huì)在審查時(shí)應(yīng)充分重視并加大審查力度。同時(shí)，要求研究者在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案和制定知情同意書時(shí)，必須按照GCP和指南的倫理原則進(jìn)行，并提供給受試者能充分獲取臨床試驗(yàn)有關(guān)信息的資料。具體包括以下內(nèi)容：（1）試驗(yàn)?zāi)康募靶滤幈尘埃ㄔ囼?yàn)藥與現(xiàn)行藥物的比較）；（2）試驗(yàn)內(nèi)容及過程：觀察目的、檢查操作、標(biāo)本留取量及測(cè)定用藥量、方式、時(shí)間及觀察內(nèi)容等；（3）試驗(yàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)：必須涉及某種疾病目前的其他治療方式的利弊（安慰劑應(yīng)注明有無風(fēng)險(xiǎn)），以及尚未知道的風(fēng)險(xiǎn)；（4）試驗(yàn)分組：應(yīng)告知隨機(jī)原則，對(duì)照藥或安慰劑對(duì)疾病的影響（注明受試者可能被隨機(jī)分配至安慰劑組或治療組中）；（5）自愿原則：受試者無須任何理由可拒絕參加或中途退出，并不會(huì)影響和研究者的關(guān)系，更不會(huì)受到歧視或報(bào)復(fù)；（6）補(bǔ)償機(jī)制：因參加臨床試驗(yàn)而受到損害，受試者可獲取及時(shí)適當(dāng)?shù)闹委煟停ɑ颍┫鄳?yīng)的補(bǔ)償（或保險(xiǎn)賠付）；（7）保密原則：受試者參加試驗(yàn)及試驗(yàn)資料屬個(gè)人隱私，確定查閱者的范圍；其全名不出現(xiàn)在所有的記錄中；（8）信息補(bǔ)充：發(fā)生新的不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、療效明顯低于預(yù)計(jì)等，必須及時(shí)告知；（9）知情同意書的語言和文字的要求：必須是受試者的母語，語言深入淺出，通俗易懂，盡量少用專業(yè)術(shù)語。不僅如此，研究者還應(yīng)將上述內(nèi)容詳盡地告知受試者或（和）其家屬；在解釋研究?jī)?nèi)容時(shí)要實(shí)事求是，不能違背和扭曲其內(nèi)容；對(duì)于文化層次較低的受試者和（或）家屬，研究者必須耐心、細(xì)致地進(jìn)行講解，給他們足夠的時(shí)間和空間進(jìn)行思考，最終獲得他們的理解，做出是否參與試驗(yàn)的決定。知情同意書必須是在受試者對(duì)研究?jī)?nèi)容充分了解后，自主同意并親筆簽字認(rèn)可的，這樣的知情同意書方才具有法律的效應(yīng)。堅(jiān)決杜絕任何研究者或受試者家屬因?yàn)槟骋荒康幕蚶?，誘導(dǎo)和強(qiáng)迫受試者簽署知情同意書的行為。

4 受試者的權(quán)益

倫理問題的焦點(diǎn)在于受試者權(quán)益的保護(hù)。在臨床試驗(yàn)中，研究者、申辦者往往對(duì)受試者擁有哪些權(quán)益模糊不清，更談不上如何保障受試者的權(quán)益。因此有必要進(jìn)一步明確受試者的權(quán)益。其內(nèi)容主要包括（1）受試者的自愿參與權(quán)：包括受試者自由決定參與試驗(yàn)的權(quán)利和隨時(shí)退出試驗(yàn)的權(quán)利。在臨床試驗(yàn)中，受試者可能為獲得免費(fèi)的醫(yī)療救治、檢查或試驗(yàn)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償而冒著一定的風(fēng)險(xiǎn)參與試驗(yàn)，往往要承擔(dān)身體和精神上的痛苦，因而從人道主義出發(fā)，任何組織和個(gè)人都不得迫使受試者違背其真實(shí)意愿參與試驗(yàn)，允許其中途（任何階段）退出試驗(yàn)，并且對(duì)受試者退出試驗(yàn)的決定不給與任何歧視和報(bào)復(fù)。（2）受試者的知悉權(quán)：即知情同意的權(quán)利，是受試者享有了解關(guān)于臨床試驗(yàn)中與自身利益有密切關(guān)系的信息資料的權(quán)利。該項(xiàng)權(quán)利是保護(hù)受試者安全的基本保證，也是受試者自我保護(hù)的主要手段。研究者與申辦者掌控著所有試驗(yàn)信息，法律應(yīng)當(dāng)保證受試者有通過正當(dāng)渠道獲得相應(yīng)信息的權(quán)利，而研究者和申辦者有及時(shí)向受試者解答相關(guān)提問的義務(wù)，直至受試者完全明了。（3）受試者的隱私權(quán)：受試者要求保密其與臨床試驗(yàn)有關(guān)個(gè)人隱私的權(quán)利。受試者參與臨床試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料均屬受試者的隱私，只有與試驗(yàn)有關(guān)的一些工作人員可以查閱。除在受試者同意的情況下，任何人都無權(quán)向外界披露。如要發(fā)表研究結(jié)果，研究者可引用受試者的試驗(yàn)代號(hào)，而非真實(shí)姓名。（4）受試者的安全權(quán)：受試者享有的保障其人身和財(cái)產(chǎn)安全，不因參與臨床試驗(yàn)而遭受不必要損害的權(quán)利。安全權(quán)包括人身安全權(quán)和財(cái)產(chǎn)安全權(quán)，具體是指。新法受試者有權(quán)拒絕不合理的危險(xiǎn)，即有權(quán)要求研究者或申辦者保證其提供的試驗(yàn)藥品、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、安慰劑、醫(yī)療設(shè)施、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、人員配備以及其他試驗(yàn)條件存在著不合理的缺陷，而這些缺陷可能威脅到受試者的人身和財(cái)產(chǎn)安全；（5）受試者的及時(shí)救治權(quán)：受試者參與臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件時(shí)，要求得到及時(shí)治療的權(quán)利。在臨床試驗(yàn)中，受試者使用試驗(yàn)藥品、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品和安慰劑后，有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如果研究者不及時(shí)治療就會(huì)嚴(yán)重?fù)p害到受試者的生命健康，法律法規(guī)應(yīng)保證受試者在試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后享有得到全力及時(shí)救治的權(quán)利。（6）受試者的補(bǔ)償權(quán)：除非法律有其他規(guī)定，參加臨床試驗(yàn)或由于參加臨床試驗(yàn)而出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者享有得到申辦者和研究者給予適當(dāng)補(bǔ)償?shù)臋?quán)利。對(duì)于受試者參與試驗(yàn)承受的身體和精神上的痛苦，給予一定的補(bǔ)償，是為了幫助受試者克服這些痛苦，也是為了保證試驗(yàn)?zāi)軌蝽樌剡M(jìn)行［5］。

隨著我國(guó)加入WTO、藥品注冊(cè)管理的正規(guī)化以及醫(yī)藥行業(yè)與國(guó)際的接軌，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求日益提高。在臨床試驗(yàn)規(guī)范化、科學(xué)化、法制化建設(shè)的同時(shí)，使臨床試驗(yàn)更加符合人道主義精神，這是我國(guó)臨床試驗(yàn)工作的最終目標(biāo)，也體現(xiàn)了臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者??人的權(quán)益的尊重。這不僅符合GCP將尊重受試者的權(quán)益并保證其安全作為開展相關(guān)人體實(shí)驗(yàn)為首要前提的要求，也符合藥品臨床試驗(yàn)必須遵循的公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害和道德原則。結(jié)合我國(guó)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況來看，這無疑是一個(gè)長(zhǎng)期而艱巨的過程。在此過程中，需要臨床試驗(yàn)工作者盡職盡責(zé)，充分吸取國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和成果，認(rèn)真對(duì)待并解決臨床試驗(yàn)中所出現(xiàn)的各種倫理問題，切實(shí)保障臨床試驗(yàn)受試者的安全與權(quán)益。

【參考文獻(xiàn)】

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篇4

信息不對(duì)稱理論是近20年微觀經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的前沿。1970年美國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家akedof提出了信息不對(duì)稱論，認(rèn)為在日常經(jīng)濟(jì)活動(dòng)當(dāng)中，某些參與人擁有其他參與人所不擁有的信息，一方處于信息優(yōu)勢(shì)，一方處于信息劣勢(shì)，由此造成的在不對(duì)稱信息下進(jìn)行交易關(guān)系和契約安排的經(jīng)濟(jì)理論。

在專業(yè)編輯出版行為中的信息主體主要包括編輯、審稿專家、作者、讀者等，由于科技期刊出版編輯行為中社會(huì)分工不同，造成每個(gè)信息主體都擁有一定的信息量和自己獨(dú)特的信息結(jié)構(gòu)。同樣，在科技期刊中，專業(yè)期刊、綜合性期刊、不同語種期刊和不同出版載體以及不同出版周期導(dǎo)致期刊的信息刊載也不一致，所以科技期刊的編輯出版中，存在著諸多方面信息分布的不對(duì)稱是情理中的事。

一、科技期刊編輯工作中的信息不對(duì)稱

（一）專業(yè)信息不對(duì)稱

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，專業(yè)分工越來越細(xì)；同時(shí)，學(xué)科模式的轉(zhuǎn)變，使新的、交叉和邊緣學(xué)科不斷出現(xiàn)。無論是專業(yè)工作者還是科技期刊的編輯，從事的職業(yè)和工作都相對(duì)固定，使專業(yè)工作者的專業(yè)知識(shí)有一定的局限性，編輯的決策受到限制。因此，導(dǎo)致在出版業(yè)內(nèi)不同的期刊所獲得的信息也不一致，同類期刊的狀況也不一致，業(yè)內(nèi)的信息不對(duì)稱在各個(gè)編輯部也非常明顯。此外，大量新的信息也對(duì)科技期刊編輯的學(xué)識(shí)提出了新本文由收集整理的挑戰(zhàn)。

（二）與作者之間的信息不對(duì)稱

1.專業(yè)知識(shí)不對(duì)稱。編輯與作者之間的信息不對(duì)稱是普遍存在的，突出表現(xiàn)在二者專業(yè)知識(shí)不對(duì)稱。科技期刊的作者對(duì)相關(guān)專業(yè)、相關(guān)領(lǐng)域研究均有相當(dāng)深的認(rèn)識(shí)和臨床實(shí)踐，相對(duì)而言，編輯則處于信息劣勢(shì)。編輯在編校過程中如果對(duì)作者文章所涉及的內(nèi)容認(rèn)識(shí)多停留于文字和自身的理解，那么將無法辨別作者所提供信息中的真?zhèn)?，無法完全把握稿件信息，在評(píng)判或加工稿件時(shí)容易出現(xiàn)偏差。從文稿來說，作者對(duì)研究的認(rèn)知表現(xiàn)在某些具體點(diǎn)上，而編輯表現(xiàn)在宏觀面上，注重條理性、層次性和嚴(yán)密性。但對(duì)于一種科技期刊來說，有其獨(dú)特的辦刊風(fēng)格，選題、擇錄稿件的重點(diǎn)，修改稿件的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)稿件的要求等，有些卻是不為作者所知的。編輯與作者間存在的信息不對(duì)稱，可造成編輯和作者之間的相互不理解甚至誤解，會(huì)導(dǎo)致資源的浪費(fèi)，對(duì)科研和出版都產(chǎn)生不利的影響。

2.作者署名。作者署名不僅是一種榮譽(yù)，而且表示對(duì)文章所作貢獻(xiàn)的多少，對(duì)文章內(nèi)容負(fù)責(zé)?？萍颊撐牡陌l(fā)表，涉及第一作者署名爭(zhēng)議的并不罕見，常見的有研究的主要執(zhí)行者和主要負(fù)責(zé)者、指導(dǎo)者，非主要執(zhí)行者與主要執(zhí)行者之間的爭(zhēng)議等。某些作者為了提高發(fā)表的可能性，甚至將并未參加研究的專家屬上名字。李文慧等進(jìn)行的醫(yī)學(xué)論文作者署名問題的調(diào)查結(jié)果顯示，2000年《中華神經(jīng)科雜志》《中華醫(yī)學(xué)雜志》英文版和《中華兒科雜志》上刊登論著的作者，按照icmjb和ama最新標(biāo)準(zhǔn)，只有1/3左右的作者符合作者署名標(biāo)準(zhǔn)。為了保證科學(xué)的真實(shí)性，應(yīng)要求作者公開在研究中所起的作用，加強(qiáng)作者署名知識(shí)的教育。

3.一稿兩投。某些作者為了提高稿件錄用幾率，加快發(fā)表速度，無視著作權(quán)法，沒有遵守雙方的約定，一稿兩投、多投造成一稿兩登或幾登，引起版權(quán)糾紛，使刊物造成經(jīng)濟(jì)損失，這是信息不對(duì)稱所涉及的道德問題的表現(xiàn)。科技期刊一稿兩投現(xiàn)象也很普遍，王菊香等調(diào)查結(jié)果顯示，58.7%的投稿者有一稿多投行為。編輯無法預(yù)料這種行為，這種行為不但占用刊物寶貴的版面，而且使刊物的聲譽(yù)受到損害。

4.倫理學(xué)問題?？萍计诳鳛閭鞑プ钚卵芯砍晒闹匾d體與相關(guān)學(xué)科研究中倫理問題密切相關(guān)。這方面信息不對(duì)稱也存在于編輯和作者間：（1）科研人員對(duì)科研倫理委員會(huì)了解較少，有些單位無此機(jī)構(gòu)，科研人員不了解審批程序；（2）通過審批后，實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行了重要修改卻不再次報(bào)批；（3）缺乏標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的知情同意書。如每一個(gè)醫(yī)學(xué)研究都必須遵從、符合倫理原則，但醫(yī)學(xué)研究中的倫理問題多種多樣，在論文中的表現(xiàn)也各不相同，不同專業(yè)有不同特點(diǎn)，有些專業(yè)的編輯對(duì)此也并不熟悉。

5.非一次文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容、性質(zhì)和加工情況可將文獻(xiàn)區(qū)分為一次文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)、三次文獻(xiàn)。一次文獻(xiàn)指以作者本人的研究成果為依據(jù)而創(chuàng)作的原始文獻(xiàn)，如期刊論文、研究報(bào)告、專利說明書、會(huì)議論文等。二次文獻(xiàn)是對(duì)一次文獻(xiàn)進(jìn)行加工整理后產(chǎn)生的一類文獻(xiàn)，如書目、題錄、簡(jiǎn)介、文摘等檢索工具。三次文獻(xiàn)是在一、二次文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過綜合分析而編寫出來的文獻(xiàn)，人們常把這類文獻(xiàn)稱為“情報(bào)研究”的成果，如綜述、專題述評(píng)、學(xué)科年度總結(jié)、進(jìn)展報(bào)告、數(shù)據(jù)手冊(cè)等。

期刊編輯要求作者盡可能引用一次文獻(xiàn)，因?yàn)榻?jīng)過加工的二、三次文獻(xiàn)往往帶有加工者的主觀傾向，可靠性大大降低。而受查找資料權(quán)限的影響，某些文章可能無法直接獲取，作者往往采取引用二次、三次文獻(xiàn)的方式進(jìn)行，信息不全面，可能導(dǎo)致觀點(diǎn)錯(cuò)誤誤導(dǎo)作者，而編輯同樣處于信息不對(duì)稱的另一方，監(jiān)察非常困難。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理信息?？萍颊撐牡馁|(zhì)量和水平取決于該研究的創(chuàng)新性、科學(xué)性和實(shí)用性，而其科學(xué)性與統(tǒng)計(jì)學(xué)在研究設(shè)計(jì)和成果表達(dá)上的正確應(yīng)用密切相關(guān)。編輯處理稿件過程中，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)問題往往普遍存在，包括研究設(shè)計(jì)缺陷，方法選擇不當(dāng)、圖表錯(cuò)誤、表述不清楚、嚴(yán)謹(jǐn)性差。作者常不清楚需要表達(dá)的內(nèi)容，而編輯

又往往無法確認(rèn)作者的數(shù)據(jù)的真實(shí)性及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果的真實(shí)性和正確與否。

（三）與讀者之間的信息不對(duì)稱

科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展帶來信息膨脹，使科技期刊的種類和傳播媒介的手段迅速增多，讀者擁有更多的選擇機(jī)會(huì)的同時(shí)，分散了搜集期刊信息的努力，讀者的需求相對(duì)于編輯所能了解到的需求存在著明顯不對(duì)稱。而讀者信息在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)條件下具有重要的作用，讀者的閱讀興趣、閱讀傾向是期刊編輯努力的方向。

信息化社會(huì)帶來服務(wù)新浪潮，新媒體的出現(xiàn)對(duì)紙質(zhì)出版物的出版發(fā)行帶來了很大的沖擊，編輯不僅要了解讀者的閱讀興趣還要緊跟讀者的閱讀習(xí)慣。以往進(jìn)圖書館查閱書籍期刊已逐漸被檢索數(shù)據(jù)庫所替代，期刊必須隨著社會(huì)發(fā)展、讀者需求的變化而作相應(yīng)的變更，以便時(shí)時(shí)明確其讀者定位、風(fēng)格定位和市場(chǎng)定位。

（四）與審稿人之間的信息不對(duì)稱

1.編輯與審稿人之間的信息不對(duì)稱。編輯了解審稿人的信息有助于為稿件尋找合適的審稿專家，提高稿件的編審效率，嚴(yán)格把握稿件質(zhì)量。審稿人信息包括其審稿專業(yè)方向、專業(yè)背景、性格特征、審稿習(xí)慣，還有隱藏的動(dòng)態(tài)信息，包括其學(xué)術(shù)活動(dòng)情況、身體狀況、工作繁忙程度和工作變遷等狀況。

2.審稿專家與期刊編輯部間的信息不對(duì)稱。審稿專家對(duì)期刊的熟悉程度會(huì)影響其對(duì)稿件的處理意見。期刊的類別、性質(zhì)、學(xué)術(shù)水平、欄目設(shè)置、風(fēng)格、定位等信息決定了其對(duì)稿件的要求，如果審稿專家對(duì)這些信息不夠了解，那么可能會(huì)對(duì)編輯部稿件取舍造成困惑。

3.審稿專家與作者問的信息不對(duì)稱。作者本身的信息對(duì)于審稿專家在評(píng)審稿件時(shí)有輔助作用，通過對(duì)作者科研背景的了解可以幫助判斷文章信息真?zhèn)?，但同時(shí)也可能因?yàn)橐恍?ldquo;名人效應(yīng)”而干擾了專家對(duì)稿件的正確判斷。學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的不同也可能導(dǎo)致一些審稿意見有失偏頗。審稿專家與作者信息不對(duì)稱扭曲了信息的本質(zhì)，直接影響著信息的開發(fā)和利用。

二、信息不對(duì)稱的調(diào)控

1.完善科技期刊編輯的知識(shí)結(jié)構(gòu)

信息是一個(gè)沒有邊界的新的地理學(xué)空間，它的特征是技術(shù)和變化，科技期刊的辦刊目的是在科學(xué)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)新事實(shí)、提供新方法和構(gòu)建新理論。要及時(shí)了解和掌握相關(guān)學(xué)科研究的動(dòng)態(tài)和發(fā)展趨勢(shì)，重視各學(xué)科的前沿問題、重大現(xiàn)象理論問題及新興學(xué)科、交叉學(xué)科、邊緣學(xué)科中的問題，透過紛繁復(fù)雜的各種外部現(xiàn)象洞悉各種基礎(chǔ)研究和臨床研究的真正價(jià)值和實(shí)質(zhì)。只有完整合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)才能保持編輯對(duì)學(xué)科信息的敏感性、反應(yīng)力和吸收能力，在編校稿件時(shí)嚴(yán)格把關(guān)作者信息、署名、科研倫理和統(tǒng)計(jì)問題等，減少編輯與作者、讀者、審稿專家及業(yè)內(nèi)編輯部之間的信息不對(duì)稱，保證期刊的學(xué)術(shù)價(jià)值，辦出刊物的特色。

2.加強(qiáng)與讀者、作者、審稿專家的溝通

辦刊信息可以通過不同方式向外界傳遞。在期刊上刊登各種信息積極宣傳刊物，對(duì)讀者來說，包括辦刊特色信息如文章導(dǎo)讀、下期要目簡(jiǎn)介以及文獻(xiàn)檢索信息、會(huì)議信息等，對(duì)作者來說，包括征稿啟事、稿約、對(duì)某些方法學(xué)描述的規(guī)范化說明、某種格式的規(guī)范化說明等。另外還應(yīng)開辟專門欄目，及時(shí)刊登作者與讀者的反饋意見以及編者的答復(fù)和反應(yīng)等。國(guó)外很多著名期刊都有讀者來信、對(duì)話等欄目，國(guó)內(nèi)許多期刊也開辟了類似：“讀者·作者·編者”欄目。信息反饋可獲得廣泛的學(xué)科發(fā)展與科研動(dòng)態(tài)，了解讀者、作者對(duì)信息的把握情況，促進(jìn)編輯工作中的自我認(rèn)識(shí)、自我提高，同時(shí)又可協(xié)調(diào)和加強(qiáng)編輯與讀者之間的聯(lián)系。

在作者投稿時(shí)，提示作者出具規(guī)范的單位介紹信，對(duì)科研的真實(shí)性、保密性和作者排名次序負(fù)責(zé)，不能出具者，第一作者負(fù)全部責(zé)任。為基金資助項(xiàng)目的，須提供批準(zhǔn)件的復(fù)印件。研究生稿件需經(jīng)導(dǎo)師推薦。涉及倫理問題的，須得到相應(yīng)級(jí)別倫理委員會(huì)審核監(jiān)督證明。同時(shí)編輯部和科研管理部門可聯(lián)手舉辦倫理、統(tǒng)計(jì)等知識(shí)的學(xué)習(xí)班，提高科研人員知識(shí)的整體水平。在編輯部舉辦的學(xué)術(shù)會(huì)議上，可以對(duì)參會(huì)人員進(jìn)行短期的專業(yè)論文寫作講座，免費(fèi)贈(zèng)送刊物，加大期刊宣傳力度，同時(shí)也增加了作者、讀者對(duì)刊物的了解。

與審稿專家信息不對(duì)稱對(duì)于稿件的規(guī)范、公正評(píng)審有一定的危害。編輯在編委會(huì)的基礎(chǔ)上建立一個(gè)穩(wěn)定、高效的審稿專家隊(duì)伍，要注重與審稿專

家的溝通。在聘請(qǐng)時(shí)通過網(wǎng)絡(luò)、電話對(duì)審稿專家宣傳自己的刊物，盡可能消除專家對(duì)期刊信息不了解的現(xiàn)象。送審稿件時(shí)可對(duì)某些稿件作附帶說明以及近期稿源情況說明。通過網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)對(duì)雜志進(jìn)行宣傳，便于審稿專家檢索。

篇5

1中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性

1.1同質(zhì)性較差是中醫(yī)循證評(píng)價(jià)的核心問題循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵在于臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性。中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性較差是普遍存在的一個(gè)問題。現(xiàn)階段的循證系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，一類組方相似的中藥復(fù)方常常被認(rèn)為相似的干預(yù)措施。嚴(yán)格意義上來說，中藥復(fù)方可隨證加減，即使方名是同一個(gè)，但某一味藥不同便不是同一個(gè)方子，按循證醫(yī)學(xué)的理念不能進(jìn)行嚴(yán)格的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。事實(shí)上，不同中藥復(fù)方的療效差異可能很大，即使藥物組成一樣的方劑，如果劑量有差異，療效亦不盡相同。如何在循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中體現(xiàn)中藥復(fù)方組方特點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中的辨證分型異質(zhì)性問題更為普遍。如納入標(biāo)準(zhǔn)同為氣虛血瘀證，不同的研究者對(duì)癥狀、舌、脈等中醫(yī)辨證要素的選擇有所差異，甚至差異很大，將這些研究納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)而得出結(jié)論的普適性有待商榷，這也是定量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)在中醫(yī)研究中爭(zhēng)論不休的原因之一。此外，中藥的療效受諸多因素制約和影響，如中藥產(chǎn)地、種植方式、提取工藝、炮制方法等多方面因素。進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)分析之前，納入臨床試驗(yàn)中這些因素的一致性至關(guān)重要。故臨床試驗(yàn)頂層設(shè)計(jì)方案應(yīng)對(duì)有關(guān)中藥產(chǎn)地、種植方式、提取工藝、炮制方法等方面作出規(guī)范，使得臨床療效的評(píng)價(jià)以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論具有更好的可信度。

1.2從經(jīng)方入手進(jìn)行中醫(yī)臨床試驗(yàn)現(xiàn)階段中醫(yī)臨床試驗(yàn)中所選用的絕大部分為辨證論治的時(shí)方，對(duì)時(shí)方的系統(tǒng)評(píng)價(jià)勢(shì)必存在異質(zhì)性大的問題。經(jīng)方在中醫(yī)臨床中有著不可撼動(dòng)的地位，張仲景《傷寒雜病論》是在繼承古代醫(yī)家醫(yī)籍精華的前提下，經(jīng)過其本人大量臨證實(shí)踐，將辨證論治與方證理論融為一體，完成當(dāng)時(shí)中醫(yī)臨床最佳證據(jù)的生成、實(shí)踐與評(píng)價(jià)，可以說《傷寒雜病論》成書過程具有循證理念，是古代循證研究的真實(shí)案例。為提高中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的科學(xué)性與可信性，最大程度減少同一系統(tǒng)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)間的異質(zhì)性，中醫(yī)臨床試驗(yàn)的選方用藥，可否從藥味較少的“經(jīng)方”入手，對(duì)一組“癥候群”進(jìn)行循證研究？比如《傷寒雜病論》中關(guān)于胸痹心痛的經(jīng)典方瓜蔞薤白白酒湯主“喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關(guān)上小緊數(shù)”。中醫(yī)臨床試驗(yàn)是否可以從這個(gè)“癥候群”入手進(jìn)行患者的納入和干預(yù)研究，將瓜蔞薤白白酒湯作為改善癥候群的基本方藥，多個(gè)高度相似的臨床試驗(yàn)在同一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中有著良好的同質(zhì)性，則結(jié)論的證據(jù)級(jí)別必然有所提高。

2中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的方法學(xué)問題

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)越來越被流行病學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家所認(rèn)可，被學(xué)術(shù)界廣泛接受，其設(shè)計(jì)本身的特點(diǎn)決定其有很多優(yōu)勢(shì):內(nèi)在真實(shí)性較高、能夠證明因果關(guān)系以及提供未來研究方向。隨機(jī)臨床試驗(yàn)特別是雙盲、安慰劑對(duì)照，是評(píng)價(jià)臨床療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是中醫(yī)藥被全球廣泛接受的重要方法學(xué)之一。

2.1隨機(jī)方法以及方案隱藏國(guó)內(nèi)大部分中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)未對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方案的隱藏進(jìn)行描述，如只有“采用隨機(jī)分組”字樣，隨機(jī)方法不明確，大有“隨波逐流”之嫌，一些隨機(jī)方式可能為“隨意”分組。或者隨機(jī)分配方案沒有隱藏或隱藏不完善，使得研究人員為了達(dá)到某種目的破壞隨機(jī)性，導(dǎo)致夸大治療效果，從而導(dǎo)致在循證隨機(jī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)多數(shù)研究所存在的風(fēng)險(xiǎn)是不確定的，增加了結(jié)果偏倚風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中，研究人員需要全程控制偏倚，隨機(jī)化是重要控制措施。簡(jiǎn)單隨機(jī)或區(qū)組隨機(jī)等隨機(jī)方式應(yīng)該十分具體，以便衡量臨床療效的可靠性；隨機(jī)方案的隱藏措施應(yīng)該具體明確；設(shè)立隨機(jī)方案的專屬信封，隨機(jī)系統(tǒng)單獨(dú)管理并設(shè)立權(quán)限等。運(yùn)用這些綜合措施最大程度避免偏倚，以期得到最接近真實(shí)的結(jié)論。

2.2盲法盲法是體現(xiàn)RCT臨床試驗(yàn)科學(xué)性的又一有力依據(jù)，也是循證醫(yī)學(xué)的有力支撐。盲法要求申辦方、臨床監(jiān)查員、醫(yī)生和患者以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員等臨床試驗(yàn)的各方面人員對(duì)臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組方案均不知曉。當(dāng)前臨床試驗(yàn)多以臨床醫(yī)生為研究主體，這些醫(yī)生絕大多數(shù)工作在臨床一線。繁重的醫(yī)療工作以外又從事臨床試驗(yàn)研究，很容易造成一名臨床試驗(yàn)研究者身兼數(shù)職，如既是方案設(shè)計(jì)者、主要研究者，又擔(dān)當(dāng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員等。這種做法勢(shì)必會(huì)造成盲法難以實(shí)施，造成研究者有意無意地選擇性偏倚，如將病情較輕的病人納入試驗(yàn)組，造成試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組的夸大效應(yīng)。另外，中醫(yī)的很多干預(yù)措施很難做到盲法對(duì)照，比如一些關(guān)于針灸的臨床試驗(yàn)的假針灸組較為牽強(qiáng)。盲法的質(zhì)量控制對(duì)于臨床試驗(yàn)的質(zhì)量至關(guān)重要，盲法的低使用率，必然導(dǎo)致選擇性偏倚乃至安慰劑效應(yīng)的產(chǎn)生。

2.3對(duì)照循證醫(yī)學(xué)的另外一個(gè)核心理念是對(duì)照。中藥臨床試驗(yàn)和西藥中的化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)相比有其特殊性，即大多數(shù)的研究者或申辦方力求得到中藥的非劣效性或與陽性藥物的等效性的結(jié)論。對(duì)照試驗(yàn)如果在非劣效性或等效性試驗(yàn)中采用隨機(jī)且盲法的陽性對(duì)照藥物，研究者可能將療效處于臨界狀態(tài)的特殊病例歸于有效病例，造成結(jié)果偏倚，使得非劣效性或等效的可能性大大增大。安慰劑是臨床試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵因素[9]。臨床試驗(yàn)的安慰劑對(duì)照具有良好的說服力，然而設(shè)立安慰劑的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的局限性主要在于倫理學(xué)方面：一些疾病具有臨床有效藥物治療，安慰劑對(duì)照有可能導(dǎo)致疾病難以治療或危及生命，選用安慰劑對(duì)照顯然存在倫理問題。另外，安慰劑的制作工藝有待提高，許多患者得知有可能服用安慰劑后，采用“望、聞、嚼”等手段，試圖分清陽性藥物和安慰劑?；颊呖紤]到安慰劑可能使病情惡化而中途退出臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致依從性較差，這對(duì)安慰劑的生產(chǎn)提出了更高的要求，因此一些雙盲試驗(yàn)應(yīng)使試驗(yàn)藥物及對(duì)照藥在劑型、外觀以及色、香、味等感官指標(biāo)方面盡量一致。

2.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)存在的其他問題由于中醫(yī)藥自身特點(diǎn)，中醫(yī)藥研究中有很多非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及臨床個(gè)案。循證醫(yī)學(xué)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究方法已經(jīng)比較成熟，然而，循證的臨床試驗(yàn)證據(jù)并不只有RCT。國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)存在一些低質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究，甚至假RCT，這些臨床試驗(yàn)可信度低，論證強(qiáng)度弱，此時(shí)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、Nof1(單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì))等臨床試驗(yàn)方案是一個(gè)替代選擇，是實(shí)力較弱和資金較少的單位節(jié)約樣本和資金可以考慮的一些設(shè)計(jì)方法。逐步探索和挖掘?qū)Ψ请S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行定量綜合，將為中醫(yī)藥的循證評(píng)價(jià)提供新的方法和思路。

3中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題

3.1樣本量問題中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)大部分在100例患者以下，這與國(guó)際多中心合作的臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)有較大差距。循證醫(yī)學(xué)尤其是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的意義在于合并樣本量以提高研究結(jié)論的可靠性。循證評(píng)價(jià)結(jié)論基于大樣本人群的研究更有說服力，而目前中醫(yī)藥研究除了國(guó)家科研經(jīng)費(fèi)所支持的重點(diǎn)和重大項(xiàng)目（如國(guó)家自然科學(xué)基金、973計(jì)劃、行業(yè)專項(xiàng)計(jì)劃、科技支撐計(jì)劃等），其他科學(xué)研究的樣本含量均偏少或過少。

3.2結(jié)論統(tǒng)計(jì)分析縱向數(shù)據(jù)模型、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型以及Logistic模型、多層線性模型都是可以用于臨床療效評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)方法。而統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的基礎(chǔ)---數(shù)據(jù)集合往往是結(jié)論科學(xué)與否的關(guān)鍵因素。嚴(yán)格意義上RCT試驗(yàn)有全數(shù)據(jù)（FAS數(shù)據(jù)）、意向性治療數(shù)據(jù)（ITT分析數(shù)據(jù)）和“符合方案集”(perprotocol，簡(jiǎn)稱PP)數(shù)據(jù)集合。為了提高臨床試驗(yàn)結(jié)論的可靠性，應(yīng)充分利用臨床試驗(yàn)的所有數(shù)據(jù)信息，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者主張?jiān)谒信R床試驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)采用ITT意向性分析和PP分析兩種方法，最大程度避免偏倚。許多中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)未介紹樣本失訪或干擾以及退出病例，僅僅將“有效病例”或“可評(píng)價(jià)病例”納入統(tǒng)計(jì)結(jié)果，幾乎均未提及全數(shù)據(jù)集。雖然有效病例的受試者對(duì)方案更有依從性，但是脫落或失訪的受試對(duì)象往往可能是試驗(yàn)效果不理想或存在不良事件的證據(jù)之一。忽略了脫落或失訪病例的信息，不進(jìn)行ITT分析會(huì)導(dǎo)致偏倚甚至嚴(yán)重偏倚，破壞原始隨機(jī)性以及由隨機(jī)分配而形成的基線一致性，甚至可能高估試驗(yàn)效應(yīng)，低估不良事件，從而影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。對(duì)臨床試驗(yàn)的目標(biāo)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，統(tǒng)計(jì)者應(yīng)同時(shí)對(duì)ITT數(shù)據(jù)和PP數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。當(dāng)ITT和PP數(shù)據(jù)兩種分析結(jié)論高度一致時(shí)，該臨床試驗(yàn)受失訪、退出影響的偏倚較小，其結(jié)論較為可靠；當(dāng)ITT和PP兩種集合結(jié)論不相符時(shí)，可認(rèn)為該臨床試驗(yàn)可能存在偏倚。

4臨床試驗(yàn)的其他問題

現(xiàn)階段中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)研究均局限于短期臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，鮮有療效的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，這是因?yàn)檠C系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)---中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)忽略了長(zhǎng)期療效的頂層設(shè)計(jì)，同時(shí)安全性評(píng)價(jià)也成為中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的短板。

4.1臨床試驗(yàn)的周期和長(zhǎng)期隨訪中醫(yī)藥在慢性病的干預(yù)治療中占有一席之地，然而大部分臨床試驗(yàn)的觀察時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效不得而知。長(zhǎng)期隨訪在中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中鮮有設(shè)計(jì)，患者的長(zhǎng)期預(yù)后結(jié)論值得商榷，這也是對(duì)中醫(yī)臨床療效的質(zhì)疑原因之一。

4.2安全性評(píng)價(jià)自古以來，中醫(yī)藥以動(dòng)植物等天然藥物為主，療效肯定且副作用較小。隨著醫(yī)學(xué)研究水平的發(fā)展，近些年中藥的毒副作用引起醫(yī)藥學(xué)家的廣泛重視。中醫(yī)內(nèi)治法或外治法并非無不良反應(yīng)，相反有些中藥的肝毒性、腎毒性日益受到重視，一些中藥長(zhǎng)期應(yīng)用可能有嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此對(duì)中藥的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)作為常規(guī)觀察指標(biāo)。

4.3中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)的姓“中”與姓“西”中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)多數(shù)局限于癥狀、理化指標(biāo)等，而對(duì)中醫(yī)辨證論治、證的要素、證的演變等中醫(yī)藥相關(guān)特點(diǎn)的關(guān)鍵問題卻鮮有評(píng)價(jià)?，F(xiàn)階段應(yīng)該根據(jù)中醫(yī)藥臨床自身的特點(diǎn)，以中醫(yī)藥基本理論為框架，借鑒循證醫(yī)學(xué)的理念和方法來發(fā)展具有中醫(yī)特色的循證醫(yī)學(xué)。

循證醫(yī)學(xué)的最終意義在于：醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的海洋之中有龐大的醫(yī)學(xué)信息，對(duì)同一問題許多研究結(jié)論卻并不一致，甚至相反，以致于研究者不知采信哪種結(jié)論。因此，需將針對(duì)同一類問題的研究綜合在一起，進(jìn)行客觀分析得出結(jié)論，并隨新的臨床試驗(yàn)結(jié)果的出現(xiàn)而隨時(shí)更新，最終為臨床治療實(shí)踐提供真實(shí)可靠的依據(jù)。目前中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)正在面臨多重機(jī)遇和挑戰(zhàn)，無論是理論還是實(shí)踐，中醫(yī)現(xiàn)代化與循證醫(yī)學(xué)仍然處于起步階段。中西醫(yī)思維方式與診療體系不同，中醫(yī)認(rèn)為同病可以異治，異病同樣可以同治，不同疾病可以出現(xiàn)同一證型，同一疾病也可以出現(xiàn)不同證型，這種與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)迥異的思維方式給中醫(yī)循證帶來了諸多的不確定性。中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)在試驗(yàn)的同質(zhì)性、隨機(jī)對(duì)照方法學(xué)、整體質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)學(xué)等方面存在諸多問題，解決問題的關(guān)鍵是中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)和循證研究應(yīng)該扎根于中醫(yī)藥理論框架。

篇6

[關(guān)鍵詞]同種異體移植;耳再造;免疫抑制;排斥反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]R622Q813.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1008-6455(2010)03-0353-05

Research of ear allotransplantation in rabbbits

LIU Ping,LIU Yi,ZHANGXu-sheng,ZHANG Bin,XIAO Bin,LI Qiu-jin

(Department of Burns and Plastic Surgery, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of PLA,Lanzhou 730050,GanSu,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the pathologic changes of rejection after ear allo-transplantation in rabbit,and find an effective therapic strategy of immune suppression to improvethe survival rate of allotransplanted ear andprerent rejection. MethodsLivid blue rabbits and Japan big ear white rabbits were used as experiment animals. A free right ear based on common auricularis magna artery with auricularis magna vein and auricularis edge vein was harvested from donor (livid blue rabbit), then allotransplanted to recipient (Japan big ear white rabbits) with microvarscular anastomosis technique. 40 couples of rabbits were divided into five groupsrandomly according to different scheme of immunosuppressive treatment. Group O (n=10) and group C (n=5) were auto-transplantion and allo-transplantation respectively, and were not given any immunosuppressive agent. Group T1, T2 and T3 (each with ten couples of rabbits, n=10) were givenFK506, FK506 combined with prednisone and FK506 combined with prednisone plus respectively. Then, the survival rates of transplanted ears, the incidence rate of rejection and its histopathologic grade, the levels of IL-2, IL-4 and IL-8 in plasma and CD4+, CD8+ in lymph cells of donor rabbits were examined.Results At day 30, 60 and 100 after allotransplantation, the incidence rate of rejection, thehistopathologic grade of skin biopsy specimen and the expression levels of IL-2, IL-4 and IL-8 were significantly lower in Group T3 than the other groups,all examined indexes above showed obvious difference from those in group C, group T1 andgroup T2 (P

Key words: allograft; auricle reconstruction; immunosuppression;immunologicreaction

嚴(yán)重?zé)齻?chuàng)傷、腫瘤術(shù)后以及先天性因素所致耳缺損、耳畸形的患者,除了在生理上承受因耳缺損、畸形所造成的功能障礙外,在心理上也承受著極大的痛苦。全耳再造術(shù)是整形外科體表器官再造中最困難、最具挑戰(zhàn)性的工作,目前的修復(fù)手段僅能做到使耳郭的形狀和正常耳大致相似,還不能使其各細(xì)微結(jié)構(gòu)和軟骨的彈性完全與正常耳匹配[1],而且肋軟骨的切取破壞了胸廓的完整性,再造耳軟骨支架的吸收變形則嚴(yán)重影響再造耳外形的遠(yuǎn)期效果。

隨著新型、高效免疫抑制劑的問世,器官移植得到了飛速的發(fā)展,同種異體復(fù)合組織移植也取得了令人矚目的進(jìn)展,但是同種異體復(fù)合組織移植尚存在操作技術(shù)、排斥反應(yīng)、倫理道德等諸多問題。本研究利用兔耳移植模型,旨在探討同種異體兔耳移植后排斥反應(yīng)的病理學(xué)變化與細(xì)胞免疫、體液免疫的變化,研究制定有助于提高移植耳成活率,預(yù)防排斥反應(yīng)的免疫抑制方案,為臨床上成功實(shí)施同種異體耳移植提供有益的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:選用體重均等的40只青紫藍(lán)兔和40只日本大耳白兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。體重(1.9±0.1)kg,3月齡,雌雄不限,均購于蘭州生物制品研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)科,由專人負(fù)責(zé)單籠封閉式飼養(yǎng)。以青紫藍(lán)兔為受體,日本大耳白兔為供體(圖1)。

1.2 主要實(shí)驗(yàn)試劑:CD4、CD8鼠抗兔試劑盒,購于英國(guó)SEROTEC公司, IL-2、IL-4、IL-8鼠抗兔試劑盒,購于美國(guó)ADL公司,他克莫司(FK506)膠囊購于英國(guó)Aslcllns Ireland 公司,嗎替麥考酚酯膠囊(MMF)購于上海羅氏制藥有限公司,醋酸潑尼松購于浙江仙琚制藥股份有限公司。

1.3 同種異體兔耳移植模型的建立:2%戊巴比妥鈉(30mg/kg)耳緣靜脈麻醉后,沿供體右耳根處環(huán)形剪開皮膚,分離皮下組織,將內(nèi)側(cè)耳緣靜脈與外側(cè)耳緣靜脈分支結(jié)扎,分離出外側(cè)耳緣靜脈、耳大靜脈、耳大動(dòng)脈,將受體同法分離出右耳外側(cè)耳緣靜脈,耳大靜脈,耳大動(dòng)脈,血管夾依次阻斷血流,剪斷血管后用組織剪沿耳根離斷受體右耳,結(jié)扎出血點(diǎn),鹽水紗布濕敷創(chuàng)面;供體耳大動(dòng)脈,耳大靜脈,外側(cè)耳緣靜脈血管夾阻斷血流后,依次剪斷血管,用組織剪沿耳根剪斷右耳;將供體耳軟骨與受體耳根軟骨對(duì)位,先于外側(cè)耳緣靜脈旁軟骨處縫合固定,再將內(nèi)側(cè)耳緣靜脈旁軟骨縫合固定,再在耳大動(dòng)脈旁固定耳軟骨后,間斷對(duì)位縫合固定耳軟骨。將供體顴耳肌與受體耳根顴耳肌對(duì)位拉攏縫合,保證術(shù)后移植耳豎立。顯微鏡下將對(duì)位的血管旁皮下組織間斷縫合固定后,分別吻合外側(cè)耳緣靜脈,耳大靜脈,耳大動(dòng)脈,均行端端吻合。吻合畢,依次放開耳大動(dòng)脈、耳大靜脈、外側(cè)耳緣靜脈血管夾,即見動(dòng)脈搏動(dòng)良好,兩根靜脈充盈明顯,行勒血試驗(yàn),見動(dòng)靜脈血流通暢,移植耳血運(yùn)良好,全層縫合皮膚關(guān)閉切口(圖2)。

1.4 實(shí)驗(yàn)分組與免疫抑制劑的應(yīng)用

1.4.1 實(shí)驗(yàn)分組:將40只青紫藍(lán)兔與40只日本大耳白兔按體重大小與耳大小配對(duì),然后按受體應(yīng)用免疫抑制劑的不同分為5組。O組:手術(shù)對(duì)照組(N=5對(duì)),行自體兔耳離斷回植術(shù);C組:對(duì)照組(N=5對(duì)),異體移植后不給予免疫抑制劑;T1組:(N=10對(duì))異體移植后給予FK506;T2組(N=10對(duì)):異體移植后給予FK506 +強(qiáng)的松兩聯(lián)免疫抑制劑;T3組(N=10對(duì)):異體移植后給予FK506+MMF+強(qiáng)的松三聯(lián)免疫抑制劑。

1.4.2 免疫抑制劑的應(yīng)用:術(shù)前1天晚8點(diǎn)及術(shù)前30min各組試驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)分組不同應(yīng)用不同的免疫抑制劑,各給藥一次。藥物及用量分別為:T1組,FK506 0.2 mg/kg;T2組,FK506 0.2 mg/kg,強(qiáng)的松2mg/kg; T3組,FK506 0.2 mg/kg,MMF20mg/kg,強(qiáng)的松2mg/kg。移植術(shù)后藥物用量分別為:①強(qiáng)的松1mg/kg, 晚8時(shí),1次/天。1月后降為0.5mg/kg,晚8時(shí),1次/天;②FK506 0.2mg/kg,分兩次給予,早8時(shí)晚8時(shí);③MMF20mg/kg,分兩次給予,早8時(shí)晚8時(shí)。

急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)用藥:①加大強(qiáng)的松用量,行“激素沖擊治療”,2mg/kg,2次/天,連用5天至急性排斥反應(yīng)緩解后,恢復(fù)至正常藥量;②加大FK506用量,0.2 mg/kg,2/天,待急性排斥反應(yīng)控制平穩(wěn)后恢復(fù)至正常藥量(一般為10～14天);③青霉素抗炎治療:青霉素20 000U/ kg,2/天,連續(xù)3天。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1大體觀察:術(shù)后觀察并詳細(xì)記錄移植兔耳的變化(皮溫、皮色、腫脹及毛細(xì)血管充盈情況等)、存活情況及兔全身反應(yīng)情況。

1.5.2 病理檢查與病理學(xué)分級(jí)觀察:分別在術(shù)后30天與100天采集各組移植耳標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查:以移植兔耳內(nèi)側(cè)面畫“十”字定為兔耳正中處,“十”字正中交叉點(diǎn)旁偏內(nèi)側(cè)1 cm處手術(shù)刀切取全層組織, 10%福爾馬林固定,常規(guī)脫水、包埋、切片、HE染色,光鏡下觀察各組標(biāo)本組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞浸潤(rùn)的情況。確定排異反應(yīng)的輕重并分級(jí)。排斥反應(yīng)依據(jù)Muramatsu[2]的分類按輕重程度分為四級(jí):0級(jí),無排斥反應(yīng);1級(jí),輕度排斥反應(yīng);2級(jí),中度排斥反應(yīng);3級(jí),重度排斥反應(yīng)。對(duì)各組30、100天的病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行分級(jí)總結(jié),而后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,確定各組的免疫抑制效果。

1.5.3 細(xì)胞免疫狀態(tài)觀察(CD4+、CD8+測(cè)定):分別在術(shù)前、術(shù)后7、14、30、100天采取靜脈血,用流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)檢測(cè)各組受體血清中T淋巴細(xì)胞亞群CD4+與CD8+的含量,及CD4+/CD8+值。

1.5.4 體液免疫狀態(tài)觀察(IL-2,IL-4,IL-8測(cè)定):分別在術(shù)前、術(shù)后7、14、30、100天采取靜脈血,用ELISA法檢測(cè)各組受體血清中IL-2 ,IL-4,IL-8水平的變化。

1.5.5 術(shù)后并發(fā)癥觀察:術(shù)后觀察手術(shù)傷口有無感染,有無皮癬、肺炎、腸炎等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所有數(shù)據(jù)以x±s表示,并采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。病理分級(jí)結(jié)果采用秩和檢驗(yàn),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與IL-2、IL-4、IL-8用重復(fù)測(cè)量方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P

2結(jié)果

2.1大體觀察:排斥反應(yīng)大體表現(xiàn)為:移植耳皮膚組織質(zhì)地由耳根到全耳逐漸腫脹、變硬,膚色變紅,局部皮溫升高,隨著腫脹逐漸加重,膚色逐漸加深,移植耳內(nèi)外皮膚表面部分區(qū)域出現(xiàn)水皰、組織液滲出、表皮潰爛,及脫毛等癥狀,隨后局部皮膚出現(xiàn)暗紅、青紫色斑塊,組織繼續(xù)加劇腫脹、硬化,皮溫上升,移植耳漸呈紫黑色,至整個(gè)移植耳變黑,溫度明顯下降,100%壞死。

O組:除1例發(fā)生靜脈血栓外,其余均未發(fā)生任何并發(fā)癥,9只原位回植耳均成活良好。

C組:術(shù)后均發(fā)生排斥反應(yīng),移植耳壞死。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物移植耳術(shù)后成活時(shí)間:9～11天,平均成活10.2天(1例超急性排斥反應(yīng),術(shù)后10min發(fā)生血管栓塞,致移植耳壞死)。

T1組:均發(fā)生排斥反應(yīng),移植耳壞死。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物移植耳術(shù)后成活時(shí)間:6～10天,平均成活7.6天(1例術(shù)后第2天發(fā)生血管栓塞)。

T2組、T3組動(dòng)物在移植術(shù)后100天移植耳存活例數(shù)為4例與6例(圖3、4)。急性排斥反應(yīng)共發(fā)生7例T2組4例,T3組3例。發(fā)生時(shí)間分別為:第13、20、40、75天與16、28、67天。經(jīng)抗急性排斥反應(yīng)治療后,成功逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)3例(T2組1例,T3組2例)。

2.2 各組移植耳排斥反應(yīng)情況的病理檢查:從表2、3中T2組與T3組在30天、100天各組病理學(xué)分級(jí)可以看出兩組病理學(xué)分級(jí)有差異,T3組的病理學(xué)分級(jí)明顯低于T2組(圖5～8)。說明三聯(lián)用藥對(duì)同種異體耳移植術(shù)后排斥反應(yīng)的抑制作用明顯優(yōu)于兩聯(lián)用藥。

2.3CD4+、CD8+、CD4+/CD8+檢測(cè)

2.3.1 不同時(shí)間點(diǎn)間CD4+的檢測(cè)結(jié)果:表4中T2組的CD4+術(shù)后均高于T3組,表示了不同時(shí)間段T3組對(duì)免疫排斥反應(yīng)良好的控制。移植術(shù)后7～30天是急性排斥易發(fā)生的時(shí)間段,CD4+呈明顯的升高表現(xiàn),本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)還未出現(xiàn)時(shí),CD4+檢測(cè)值已發(fā)生明顯的增高。結(jié)果提示CD4+為移植后監(jiān)測(cè)急性排斥反應(yīng)的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)間CD4+的流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果:見圖9～12,T2組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在術(shù)后30天、100天CD4+檢測(cè)值有明顯差異,T3組CD4+均低于T2組,表明三聯(lián)用藥組,對(duì)異體排斥反應(yīng)控制較兩聯(lián)理想。

2.3.2 不同時(shí)間點(diǎn)間CD8+的檢測(cè)結(jié)果:各組不同時(shí)間CD8+的檢測(cè)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5),本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示CD8水平的檢測(cè)不能反映移植排斥反應(yīng)情況。

2.3.3 不同時(shí)間點(diǎn)組間CD4+/CD8+值的檢測(cè)結(jié)果:表6中各組不同時(shí)間CD4+/CD8+比值對(duì)比明顯,術(shù)后T3組均低于T2組,表明T3組免疫抑制效果較T2組理想。

2.4 IL-2、IL-4、IL-8水平檢測(cè)

2.4.1 不同時(shí)間點(diǎn)IL-2的檢測(cè)結(jié)果:表7檢測(cè)值中可得到T2組與T3組比較,在不同時(shí)間點(diǎn),T3組Il-2的水平均比較低,說明三聯(lián)用藥組,對(duì)異體排斥反應(yīng)控制良好。

2.4.2不同時(shí)間點(diǎn)IL-4的檢測(cè)結(jié)果:表8中T3組在術(shù)后30、100天時(shí)IL-4水平低于T2組,說明三聯(lián)用藥,對(duì)異體排斥反應(yīng)控制較兩聯(lián)理想。

2.4.3 不同時(shí)間點(diǎn)IL-8的檢測(cè)結(jié)果:各組不同時(shí)間血清IL-8水平的檢測(cè)結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表9),可認(rèn)為T2、T3兩組間IL-8無差異、不同時(shí)間點(diǎn)IL-8的變化無差異。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥:本實(shí)驗(yàn)中所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物手術(shù)切口均I期愈合,未觀察到任何并發(fā)癥發(fā)生。

3討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科的快速發(fā)展,全耳再造技術(shù)日臻成熟,并取得了良好的近期效果,但因再造耳支架缺乏軟骨膜,作為支架材料再造耳后其營(yíng)養(yǎng)問題難以得到充分保障,所以存在軟骨吸收變形等問題,由此影響再造外耳的遠(yuǎn)期效果。于是尋找一種更好的耳再造方法成為學(xué)者們研究的重點(diǎn)。同種異體耳移植為小耳畸形、耳缺損的修復(fù)再造提供了一種全新的手段。但是同種異體耳移植與其它器官移植不同,心、肝、肺、腎等器官移植者往往伴有嚴(yán)重的危及生命的疾病,應(yīng)用器官移植可以挽救患者的生命;但對(duì)于耳缺損、畸形患者來說,手術(shù)治療完全是為了達(dá)到美容目的,但無論是前者還是后者,移植術(shù)后均需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑以預(yù)防排斥反應(yīng),而長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑,除要承受巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外,在目前條件下可能會(huì)帶來毒副作用,因此,就同種異體耳移植來講,存在許多倫理學(xué)問題。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖?通過同種異體耳移植的實(shí)驗(yàn)研究,探討適用于同種異體耳移植的可行性以及篩選適宜的免疫抑制治療方案,為未來的實(shí)驗(yàn)與臨床研究提供初步實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

免疫抑制劑的應(yīng)用是控制同種異體器官移植排斥反應(yīng),保證手術(shù)成功的重點(diǎn)。尋找低毒無害的免疫抑制方案也一直是目前研究的熱點(diǎn)。為了有效的抑制急性排異反應(yīng),在異體移植后應(yīng)用CsA(環(huán)孢素A)或FK506、Aza(硫唑嘌呤)或MMF、強(qiáng)的松等組成的三聯(lián)免疫移植劑是一個(gè)傳統(tǒng)方案,相比較CsA,AZA和強(qiáng)的松等組成的三聯(lián)抑制方案,FK506、MMF和強(qiáng)的松等組成的三聯(lián)抑制方案,在器官移植中顯示了更加良好的效果。復(fù)合組織同種異體移植包括了多種組織成分,皮膚又是抗原性最強(qiáng)的免疫器官,是機(jī)體主要的免疫攻擊對(duì)象。皮膚的免疫排斥比肌肉、骨骼、軟骨、肌腱發(fā)生早且嚴(yán)重,在進(jìn)行世界首例的手移植之前,Jones等[3]用豬同種異體肢體移植模型為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,通過各種實(shí)驗(yàn)方案的對(duì)比,確定了FK506、MMF、和強(qiáng)的松的三聯(lián)免疫抑制方案的可行性,隨后世界各地進(jìn)行的30余例手移植中基本上都采用以FK506、MMF、和強(qiáng)的松為基礎(chǔ)免疫抑制方案,并獲得了成功[4]。世界首例與我國(guó)首例同種異體顏面移植均應(yīng)用了FK560、驍悉、強(qiáng)的松為免疫抑制劑的抗排斥方案[5-6]。吳衛(wèi)真等[7] 對(duì)比免疫抑制劑在兒童腎移植中的應(yīng)用效果后,強(qiáng)烈推薦應(yīng)用MMF、FK506和強(qiáng)的松三聯(lián)用藥,因?yàn)楹推渌庖咭浦卜桨副容^,該方案療效好,而毒副作用方面沒有增加。為了研究同種異體耳移植的免疫抑制方案和手術(shù)策略,本實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究了FK506+MMF+強(qiáng)的松, FK506+強(qiáng)的松和單一FK506的免疫抑制效果,結(jié)果顯示,FK506組術(shù)后均發(fā)生排斥反應(yīng),移植耳在6～10天內(nèi)死亡;而二聯(lián)與三聯(lián)用藥組均存活了100天以上;術(shù)后30天和100天病理分級(jí)對(duì)比發(fā)現(xiàn)三聯(lián)用藥組免疫排斥反應(yīng)低于二聯(lián)用藥組;代表機(jī)體免疫排斥程度的血清IL-2、IL-4水平、CD4+含量與CD4+/CD8+也顯示了相同的結(jié)果,由此證明三聯(lián)免疫抑制方案在同種異體耳移植中可以獲得良好的免疫抑制效果。研究證實(shí),免疫抑制劑的使用必須是聯(lián)合用藥,在各種藥物協(xié)同發(fā)揮作用,減少藥物劑量的同時(shí),降低了各種藥物的劑量,亦有效的降低了個(gè)別藥物的毒性,可以達(dá)到增效減毒的效果。通過本實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),與二聯(lián)用藥組比較,三聯(lián)用藥組并沒有在術(shù)后并發(fā)癥等方面存在差別。也就是說,從藥物的毒副方面考慮,三聯(lián)用藥并不強(qiáng)于兩聯(lián)、單一用藥。

器官移植后發(fā)生排斥反應(yīng)是導(dǎo)致受者死亡的最重要原因之一。器官移植后排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)有許多細(xì)胞因子(Cytokine)參與這一復(fù)雜過程,其中白細(xì)胞介素(Interleuking)與移植排斥反應(yīng)密切相關(guān),如IL-2,IL-4,IL-8,IL-10,IL-15等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,器官移植后IL-2,IL-4表現(xiàn)為升高[8]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示同種異體耳移植術(shù)后IL-2,IL-4水平較術(shù)前明顯增高,而IL-8在監(jiān)測(cè)過程中無明顯變化規(guī)律。

有學(xué)者認(rèn)為CD4和CD8在移植排斥反應(yīng)中起重要作用[9],臨床上人們常把CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞改變看作免疫功能異常的指標(biāo)。CD4+/CD8+的比值代表了整體的免疫平穩(wěn),所測(cè)指標(biāo)可較好的檢測(cè)排斥反應(yīng)的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:CD4+為移植后監(jiān)測(cè)急性排斥反應(yīng)的一項(xiàng)敏感指標(biāo),CD8+則不能體現(xiàn)移植排斥反應(yīng)的情況;二聯(lián)用藥組與三聯(lián)用藥組各組不同時(shí)間CD4+/CD8+比值對(duì)比明顯,三聯(lián)用藥組均低于二聯(lián)用藥組,表明CD4+/CD8+比值可以檢測(cè)免疫抑制的效果。

Tobin GR[10]在同種異體復(fù)合組織移植的進(jìn)展與現(xiàn)狀中總結(jié)認(rèn)為:“免疫配型、良好的免疫抑制方案、術(shù)前精心的患者及其家人生理與心理準(zhǔn)備及術(shù)后強(qiáng)有力的免疫抑制劑支持與排斥反應(yīng)監(jiān)測(cè),是保證同種異體復(fù)合組織移植成功的關(guān)鍵。在所有同種異體復(fù)合組織移植失敗原因報(bào)告中均由以上因素的過失所引起。這些寶貴的早期經(jīng)驗(yàn)使同種異體復(fù)合組織移植成為臨床常規(guī)的治療手段變得十分可能”。對(duì)于同種異體耳移植來講,除了前述因素外也存在著諸如異體耳來源問題、醫(yī)學(xué)倫理問題以及同種異體耳移植后必須承擔(dān)長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題,所有這些問題都是在同種異體耳移植應(yīng)用于臨床前臨床醫(yī)師必須認(rèn)真思考并妥善解決的問題。

綜上所述,同種異體耳移植單純從技術(shù)層面上講是可行的,FK506、MMF和強(qiáng)的松結(jié)合的三聯(lián)免疫抑制治療方案,可明顯減輕同種異體兔耳移植后的排斥反應(yīng),是預(yù)防和治療同種異體兔耳移植排斥反應(yīng)的一個(gè)有效的治療方案。

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