導(dǎo)語：新生兒藥學監(jiān)護研究一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:目的:探討臨床藥師在新生兒真菌性肺炎抗感染治療中的作用。方法:回顧性分析臨床藥師參與1例新生兒真菌性肺炎繼發(fā)感染患兒的治療過程。結(jié)果:臨床藥師積極參與臨床治療，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和完善了治療方案，患兒病情好轉(zhuǎn)后出院。結(jié)論:導(dǎo)致新生兒肺炎的原因包括真菌及細菌感染，應(yīng)正確把握用藥時機，明確診斷，抗感染治療時應(yīng)充分衡量獲益和風險。臨床藥師積極發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，參與臨床治療，可促進合理用藥。

關(guān)鍵詞:臨床藥師;真菌性肺炎;藥學監(jiān)護

新生兒肺炎如治療不及時，可導(dǎo)致敗血癥、心力衰竭及呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥。但治療時也需特別注意藥物的選擇及其用法與用量，避免藥物蓄積［1］?，F(xiàn)分析1例新生兒真菌性肺炎的抗感染治療過程，探討臨床藥師的作用，報告如下。

1病例資料

某新生兒，出生后5min即出現(xiàn)呻吟，呼吸不規(guī)則，持續(xù)呼吸急促10min后給予氣管插管，氣管內(nèi)加壓給氧后膚色轉(zhuǎn)紅潤，為進一步檢查治療，于12月7日2:05收入深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院(以下簡稱“我院”)新生兒科。體格檢查:體溫36.5℃，脈搏145次/min，呼吸65次/min，體質(zhì)量1.5kg，心率145次/min;腎功能基本正常(肌酐41.8μmol/L，尿素氮8.45mmol/L)?；純荷裰厩宄?，反應(yīng)尚可，早產(chǎn)兒外貌，胎齡評估29周;全身皮膚發(fā)紺，臀部及四肢皮膚淤青，額部及軀干部皮膚可見散在點狀充血疹;前囟平軟，大小約1.0cm×1.0cm;雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏;口唇發(fā)紺，頸軟，氣管居中，呼吸急促，不規(guī)則，吸氣三凹征(+)，雙肺呼吸音減低，未聞及啰音;心音有力，未聞及雜音;腹軟，肝右肋下1cm，質(zhì)軟緣銳，脾未觸及;四肢肌張力低，毛細血管充盈時間約2s。血常規(guī)檢查:白細胞計數(shù)(WBC)25.34×109/L，紅細胞計數(shù)(RBC)4.71×1012/L，血紅蛋白(HGB)159g/L，中性粒細胞百分比(N%)69.1%，血小板計數(shù)(PLT)282×109/L，血細胞比容(HCT)47.2%，C反應(yīng)蛋白(CRP)1mg/L;血型檢查:B型，RH(D)陽性。凝血功能檢查:未見異常。急查胸部X線:兩肺野透亮度普遍偏低，雙肺野呈毛玻璃樣改變，雙側(cè)肺野見彌漫細小顆粒狀密度增高影，雙下肺野內(nèi)似見樹枝狀支氣管充氣征。入科診斷:早產(chǎn)兒，低出生體質(zhì)量兒，新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS)，新生兒感染?

2主要治療經(jīng)過

患兒入科時呼吸急促、不規(guī)則，經(jīng)皮血氧飽和度(SpO2)約為70%，給予常壓吸氧后不能緩解，吸氣性三凹征明顯，給予氣管插管，接同步間歇指令通氣呼吸機模式輔助呼吸后SpO2＞90%。臨床醫(yī)師綜合患兒病情，給予豬肺磷脂注射液240mg改善肺順應(yīng)性;注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉0.11g，每12h給藥1次，靜脈滴注抗感染;多巴胺注射液11mg，0.5ml/h微量恒速泵入改善循環(huán);光療退黃及保暖等對癥治療。12月7日22:00時，WBC48.54×109/L，危急值。為加強免疫支持，靜脈滴注人免疫球蛋白32ml，同時完善胃液培養(yǎng)等各項檢查。12月8日7:00，體溫升至37.6℃后自行降至37.2℃，氣管插管內(nèi)吸出淡黃色分泌物，較黏稠，臨床醫(yī)師考慮為新生兒敗血癥，故將原抗感染方案更改為注射用美羅培南0.015g，每12h給藥1次，靜脈滴注。12月9日，胃液培養(yǎng)檢查:大量熱帶假絲酵母菌生長;17:00行胸部X線檢查:雙肺透亮度有所改善，雙肺彌漫細小顆粒影減少，右下肺片狀高密度影;血常規(guī)檢查:WBC54.42×109/L，N%76.1%，CRP＜0.5mg/L;體格檢查:雙肺呼吸音粗，可聞及少許中粗濕性啰音。補充診斷:右下肺炎，并完善痰培養(yǎng)等檢查。12月11日，痰培養(yǎng)檢查:大量熱帶假母絲酵母菌生長，結(jié)合12月9日胃液培養(yǎng)結(jié)果考慮為真菌感染，故停用注射用美羅培南，將抗感染治療方案更改為氟康唑注射液0.009g，每2d用藥1次，靜脈滴注。12月13日，改用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣輔助通氣，拔除氣管導(dǎo)管，取導(dǎo)管末端行真菌及細菌培養(yǎng)，右眼偶可見少許分泌物，亦取之行真菌及細菌培養(yǎng)(未培養(yǎng)出真菌及細菌)。12月15日，血常規(guī)檢查:WBC37.03×109/L，RBC3.85×1012/L，HGB121g/L，N%62.7%，PLT401×109/L，HCT38.0%，CRP＜0.5mg/L，白細胞計數(shù)較前降低，導(dǎo)管末端細菌及真菌培養(yǎng)均呈陰性。12月21日，復(fù)查血常規(guī):WBC26.44×109/L，HGB106g/L，N%48.8%，CRP＜0.5mg/L，不排除合并院內(nèi)細菌感染可能，給予亞胺培南西司他丁0.03g，每8h給藥1次，靜脈滴注，聯(lián)合氟康唑注射液(用法與用量同上)抗感染治療，并完善咽拭子細菌培養(yǎng)。12月22日，患兒發(fā)熱，體溫最高38.3℃，可自行緩解至正常，雙眼可見少許分泌物，眼分泌物培養(yǎng)檢查結(jié)果為金黃色葡萄球菌(12月19日送檢)。12月24日，復(fù)查血常規(guī):WBC14.8×109/L，RBC3.45×1012/L，HGB105g/L，N%31.6%，PLT414×109/L，CRP＜0.5mg/L，基本恢復(fù)正常;咽拭子細菌培養(yǎng)檢查:可見大腸埃希菌生長，對注射用亞胺培南西司他丁鈉敏感。12月25日，停用輔助通氣，后SpO2偶有下降，改箱內(nèi)給氧后緩解。1月3日，復(fù)查血常規(guī)及CRP:HGB112g/L，余均在正常范圍，故停用注射用亞胺培南西司他丁鈉。1月16日，將抗感染治療方案更改為氟康唑注射液0.0125g，1/4膠囊內(nèi)容物與水適量混勻后經(jīng)胃飼管給藥(氟康唑膠囊規(guī)格為0.05g/粒，患兒當日體質(zhì)量約為2.17kg，給藥劑量約為1/4粒膠囊)，繼續(xù)抗真菌治療。1月22日，停用氟康唑注射液。1月28日，患兒一般情況穩(wěn)定，達到臨床出院標準，準予辦理出院。

3藥學監(jiān)護

3.1針對豬肺磷脂注射液、注射用多巴胺等的藥學監(jiān)護患兒入院后考慮為NRDS，故給予豬肺磷脂注射液改善肺順應(yīng)性;注射用多巴胺改善循環(huán)。3.1.1豬肺磷脂注射液:目前多認為添加外源性肺表面活性物質(zhì)對于預(yù)防和治療NRDS療效確切。豬肺磷脂注射液的說明書(2014年11月13日版)及相關(guān)文獻［2-3］推薦首次劑量為100～200mg/kg。但有證據(jù)顯示，200mg/kg豬肺磷脂注射液可能對NRDS患兒有更好的療效。該患兒當時體質(zhì)量1.5kg，推薦給藥劑量為150～300mg，豬肺磷脂注射液的規(guī)格為120mg/瓶，臨床醫(yī)師綜合成本-效果考慮該患兒的首次劑量為240mg，通過氣管插管直接注入。臨床藥師表示理解并同意，并進行用藥宣教:應(yīng)用豬肺磷脂注射液前應(yīng)充分吸痰，清理呼吸道以避免黏液堵塞氣管內(nèi)插管，用藥后6h內(nèi)禁止吸痰;用藥后2h內(nèi)，氧分壓可能會迅速升高，需注意及時下調(diào)吸入氧體積分數(shù)和吸氣峰壓，以免用藥后發(fā)生高氧性損傷和肺容量傷;患兒可能會有心動過緩、低血壓、SpO2下降及暫時性腦電活動減弱等不良反應(yīng)，應(yīng)加強監(jiān)護。用藥后，患兒心電監(jiān)護等各項指標水平波動均在正常范圍內(nèi)。3.1.2注射用多巴胺:該藥對血管刺激性強，新生兒血管細、血管壁薄，更易出現(xiàn)血管缺氧性壞死。臨床藥師查閱文獻后［4］建議，護士應(yīng)建立2條靜脈通道交替使用，每個用藥部位持續(xù)用藥時間≤2h，以減輕對局部血管的不良刺激，并做好預(yù)防局部組織壞死的措施，如皮膚變白、皮溫降低時可予酚妥拉明稀釋液(將注射用甲磺酸酚妥拉明10mg加入至0.9%氯化鈉注射液20ml中)局部濕敷。該患兒用藥過程中曾出現(xiàn)皮膚蒼白、皮溫降低現(xiàn)象，更換輸液部位，對原輸注部位進行酚妥拉明稀釋液濕敷后好轉(zhuǎn)，且更換后的輸注部位預(yù)防性應(yīng)用酚妥拉明稀釋液濕敷，未再出現(xiàn)皮膚刺激癥狀。3.2抗感染治療方案的藥學監(jiān)護新生兒肺炎為較嚴重的呼吸系統(tǒng)疾?。?］。其發(fā)生原因為新生兒呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，氣管及支氣管管腔相對狹窄，其上有豐富的黏膜血管;新生兒喉部較軟，容易發(fā)生變形，纖毛運動差，黏液分泌少;新生兒不能有效地咳嗽，異物清除能力弱等。肺炎發(fā)生后，易致呼吸道阻塞，造成肺不張，甚至危及患兒生命，其主要致病菌包括細菌、病毒、真菌和非典型病原體等。其中，細菌性肺炎最為常見，常見致病菌包括肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌等，多為非流行性;真菌性肺炎的病原體則包括念珠菌、隱球菌、曲霉菌及毛霉菌等。3.2.1注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉:該患兒為早產(chǎn)低體質(zhì)量兒，為新生兒肺炎易感人群;出生后5min即出現(xiàn)氣促、發(fā)紺、呼吸困難且WBC升高(25.34×109/L)，考慮為宮內(nèi)感染引起的肺炎(懷疑為細菌性右下肺炎，但不能確診)。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，抗菌譜基本覆蓋導(dǎo)致宮內(nèi)感染性肺炎的常見致病菌(革蘭陰性菌、陽性菌及厭氧菌)，作為初始抗感染治療方案是合理的。該藥的說明書(2013年12月4日版)對2個月以下兒童的用藥劑量未做推薦，但2～9個月的兒童推薦劑量為(哌拉西林80mg/他唑巴坦10mg)/kg，每8h給藥1次。臨床藥師考慮該患兒為新生兒，對藥物的清除率較2～9個月的兒童慢，故同意臨床醫(yī)師給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉0.11g，每12h給藥1次，靜脈滴注的用藥方案。3.2.2氟康唑注射液:新生兒真菌感染較為少見，多發(fā)于早產(chǎn)兒，與長期使用抗菌藥物、機械通氣、行經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù)及住院時間長等因素有關(guān)。該患兒痰液標本中分離出了熱帶假母絲酵母菌，但根據(jù)《肺真菌病診斷和治療專家共識》［5］的相關(guān)規(guī)定，該指標并不足以作為診斷依據(jù)。該患兒胃液亦培養(yǎng)出大量熱帶假母絲酵母菌生長，廣譜抗感染治療5d后效果仍不理想;且為低出生體質(zhì)量的早產(chǎn)兒，各免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，故臨床醫(yī)師考慮患兒真菌感染的可能性較大。熱帶假絲酵母菌是條件致病菌，當機體免疫功能低下或正常寄居部位的微生態(tài)環(huán)境失調(diào)時，可導(dǎo)致局部或全身感染［6］。調(diào)查結(jié)果顯示，熱帶假絲酵母菌對兩性霉素B和氟胞嘧啶具有較好的敏感性，耐藥率較低，但兩性霉素B的不良反應(yīng)較多，氟胞嘧啶又易產(chǎn)生耐藥性，故兩者均不適宜作為首選治療藥物［7］。近年來，熱帶假絲酵母菌對唑類抗真菌藥的耐藥率升高，雖然與氟康唑和伊曲康唑相比，其對伏立康唑的耐藥率較低，但伏立康唑不在我院的藥品目錄內(nèi)，故排除伏立康唑。臨床藥師考慮我院為婦幼?？漆t(yī)院，抗真菌藥使用率低，且氟康唑的全身作用較好，故仍推薦將氟康唑注射液作為抗真菌治療的初始方案。氟康唑主要以原形經(jīng)腎臟排出，最低抑菌濃度為0.5μg/ml，血漿半衰期長。調(diào)查結(jié)果顯示，氟康唑在新生兒體內(nèi)的分布較廣，血漿半衰期達30～180h，用藥間隔時間隨胎齡而異［8］?！睹绹律鷥核幬镏委熓謨浴吠扑]用法為:首劑12mg/kg，后改為1次6mg/kg;早產(chǎn)兒胎齡≤29周，出生14d以內(nèi)，每隔2d給藥1次，14d以上者每隔1d給藥1次［9］。氟康唑膠囊的說明書(2015年12月1日版)對系統(tǒng)性念珠菌感染的日推薦劑量為6～12mg/kg，≤2周的患兒每72h給藥1次?！秲和忠u性肺部真菌感染診治指南(2009年版)》［10］建議給藥時間持續(xù)6～12周，不宜過短。因此，臨床藥師建議將氟康唑注射液的首次劑量定為0.009g，靜脈滴注(30min滴注完畢)，每隔2d給藥1次，療程持續(xù)至癥狀消失，或合格痰標本真菌培養(yǎng)連續(xù)2次陰性，且至少持續(xù)4周。臨床醫(yī)師采納。臨床藥師同時進行用藥宣教:氟康唑注射液可致肝損傷，原則上不推薦用于6個月以下患兒［11］，但該患兒情況較為特殊，故建議治療過程中嚴密監(jiān)測肝功能及生命體征。臨床醫(yī)師采納。該患兒用藥前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平均正常;新生兒總膽紅素生理性異常，12月17日開始亦基本恢復(fù)正常。3.2.3注射用亞胺培南西司他丁鈉與注射用美羅培南:患兒給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后癥狀繼續(xù)惡化，出現(xiàn)體溫升高，氣管插管內(nèi)吸出黏稠的淡黃色分泌物，全身散在出血點，伴腫脹，WBC48.54×109/L(危急值)。臨床醫(yī)師考慮不能排除耐藥革蘭陰性菌感染的可能性，故將抗感染藥改為注射用美羅培南(0.03g，每8h給藥1次，靜脈滴注)。其為廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，主要經(jīng)腎臟排泄，是治療重度和混合性細菌感染的首選藥物之一。研究結(jié)果顯示，美羅培南對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌及銅綠假單胞菌的敏感率均高于第3代頭孢菌素［12］。注射用美羅培南的說明書(2016年7月18日版)指出，其在2歲以下兒童中的血漿半衰期為1.5～2.3h，藥動學參數(shù)在劑量10～40mg/kg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系;3個月～12歲兒童推薦劑量為1次10～20mg/kg，每8h給藥1次。該案例中，臨床醫(yī)師給予注射用美羅培南0.03g，1日1次，靜脈滴注，但臨床藥師綜合患兒病情(日齡2d，體質(zhì)量約1.5kg;腎功能基本正常，1日1次給藥，在腎功能正常的條件下會導(dǎo)致無法維持有效血藥濃度)，為保證療效、避免藥物蓄積，建議給予注射用美羅培南0.015g，每12h給藥1次，靜脈滴注。臨床醫(yī)師采納。后結(jié)合12月11日檢查結(jié)果，考慮患兒可能同時存在真菌感染。由于雙重感染常發(fā)生于營養(yǎng)和免疫功能低下或長期應(yīng)用抗菌藥物的患者，且常為耐多藥菌感染并合并多種基礎(chǔ)性疾病、涉及多個部位。該患兒為低體質(zhì)量早產(chǎn)兒，自出生后未給予母乳喂養(yǎng)，故雙重感染的發(fā)生概率較高［13］。給予患兒氟康唑注射液抗真菌治療后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，12月21日，患兒再次發(fā)熱，細菌培養(yǎng)結(jié)果可見金黃色葡萄球菌。由于患兒曾應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及注射用美羅培南等，為保證抗感染治療效果，臨床藥師仍建議給予注射用美羅培南，但我院注射用美羅培南為進口藥，臨床醫(yī)師從療效及經(jīng)濟角度綜合考慮，并與患兒家屬商量后，給予國產(chǎn)注射用亞胺培南西司他丁鈉。亞胺培南西司他丁鈉與美羅培南同屬碳青霉烯類抗菌藥物，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌和脆弱擬桿菌等感染的效果均較好。該藥的說明書(2014年12月31日版)建議用法與用量為0.03g，每8h給藥1次，靜脈滴注(體質(zhì)量＜40kg者給予15mg/kg，每6h給藥1次)。臨床藥師認為用藥合理;同時給予用藥宣教:注射用亞胺培南西司他丁鈉與注射用美羅培南可能導(dǎo)致驚厥等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)加強用藥監(jiān)護;控制滴注速度，以免發(fā)生血栓性靜脈炎;可引起氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素或堿性磷酸酶升高，用藥時應(yīng)監(jiān)測肝功能;可引起血肌酐和血尿素氮升高，用藥時應(yīng)監(jiān)測腎功能。用藥過程中及治療后，該患兒未見明顯不良反應(yīng)。

4問題與對策

4.1真菌感染性肺炎的診斷不及時，用藥時機的把握不恰當新生兒真菌感染性肺炎較為少見，由于該患兒感染初期無特異性表現(xiàn)，早期病原學檢查結(jié)果未得到重視，故早期抗感染治療效果不明顯，患兒癥狀逐漸加重。該患兒為低體質(zhì)量早產(chǎn)兒，有高危因素，胃液培養(yǎng)可見熱帶假絲酵母菌，美羅培南抗感染效果不理想時即應(yīng)考慮熱帶假絲酵母菌感染的可能性，及時給予氟康唑抗真菌治療。4.2對新生兒用藥劑量、頻次、療程的掌握有所欠缺新生兒的藥動學特征及對藥物的反應(yīng)與其他人群差別較大，相關(guān)藥品說明書的推薦可能不詳細，常無關(guān)于新生兒用藥劑量及頻次、療程的內(nèi)容。另外，臨床藥師的藥學監(jiān)護多集中于長期醫(yī)囑的藥物應(yīng)用，多巴胺注射液、豬肺磷脂注射液等臨時醫(yī)囑的用藥時間較短，故易被忽略。因此建議:(1)臨床藥師應(yīng)積極參與臨床用藥方案的制訂，協(xié)助臨床醫(yī)師及護士規(guī)避用藥風險，保證用藥安全。(2)臨床藥師應(yīng)加強對臨時醫(yī)囑中高危藥品的關(guān)注，較為全面地進行合理用藥監(jiān)護。

總之，醫(yī)院藥學已全面進入以“合理用藥”為核心的臨床藥學服務(wù)階段，臨床藥師應(yīng)積極發(fā)揮自身優(yōu)勢，促進合理用藥。

作者:祁兢晶 邱雙鳳 羅德鳳 單位:深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院藥劑科