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1臨床資料

患者男性，50歲，體重80kg，身高181cm。2011年7月于我院普外科行“腹腔鏡直腸類癌根治術(shù)（Miles）”，術(shù)后病理診斷（直腸）類癌，Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10％，分級(jí)為NETG2。術(shù)后定期復(fù)查，截止2013年7月未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)征象。2014年6、7月復(fù)查影像學(xué)檢查均提示肝轉(zhuǎn)移、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？紤]該患者病情進(jìn)展，遂予以24周期奧曲肽微球30mgim，q4w治療，治療期間整體病情評(píng)估示緩慢進(jìn)展。2016年7月入院體檢診斷2型糖尿病。2016年10月患者于我院復(fù)查考慮雙肺新發(fā)轉(zhuǎn)移，肝臟轉(zhuǎn)移灶較前有所增大，多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤，評(píng)價(jià)病情進(jìn)展。2016年11月12日給予依維莫司片10mg／d治療，服藥期間血糖升高，空腹12～13mmol／L，餐后15～16mmol／L，患者自訴規(guī)律口服伏格列波糖＋二甲雙胍后，血糖得到控制。2017年5月復(fù)查評(píng)估示病情穩(wěn)定，2017年8月患者發(fā)生酮癥酸中毒急診入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療（尿酮體＋＋＋，隨機(jī)血糖25mmol／L，血?dú)夥治鍪緋H7．13，HCO－39．1mmol／L），患者酮癥酸中毒緩解后，電話告知臨床藥師此事，臨床藥師與臨床醫(yī)師分析后，考慮藥源性可能，建議停用依維莫司（生產(chǎn)廠家：諾華制藥有限公司，批號(hào)：SER16），患者遵囑停用依維莫司，自訴出院時(shí)血糖控制可（具體不詳），出院后未服用降糖藥物，后續(xù)血糖監(jiān)測(cè)示空腹血糖5～6mmol／L，未再出現(xiàn)血糖較大波動(dòng)情況。2017年10月復(fù)查考慮腫瘤復(fù)發(fā)，但患者此段時(shí)間病情情況較差，未予以化療。2018年2月患者自行口服1個(gè)月依維莫司（10mg／d），期間監(jiān)測(cè)空腹血糖在8～9mmol／L。臨床藥師藥學(xué)隨訪后建議患者停用依維莫司，患者遵囑，停用依維莫司后未行降糖治療，后續(xù)暫未出現(xiàn)血糖異常升高情況。2018年3月復(fù)查胸腹部CT示肺部、肝臟病灶進(jìn)展、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤較前增多增大，考慮病情進(jìn)展。鑒于患者體力活動(dòng)狀態(tài)（performancestatus，PS）評(píng)分較差（3分），使用卡培他濱1500mgbid單藥抗腫瘤治療。2018年4月復(fù)查示病情再次進(jìn)展，臨床藥師查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，目前阿帕替尼用于該患者抗腫瘤治療的循證證據(jù)較充分，建議停用卡培他濱，換用阿帕替尼0．5gqd抗腫瘤治療。阿帕替尼使用4個(gè)月后，2018年8月復(fù)查示：雙肺結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)均減少；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，胰腺轉(zhuǎn)移瘤均較前縮??；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，較前變化不大，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（圖1）。2018年10、11月患者連續(xù)兩次影像學(xué)評(píng)估示肺部、肝臟病灶較2018年4月增大，療效評(píng)估病情進(jìn)展，使用阿帕替尼的無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）約6個(gè)月。上述病情評(píng)價(jià)均根據(jù)RECIST1．1標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷淘\療過(guò)程詳見(jiàn)圖2。阿帕替尼治療過(guò)程中，主要的不良反應(yīng)為高血壓（使用后約20d左右出現(xiàn)血壓升高，血壓多在155～170／103～110mmHg左右，2級(jí)，予以氯沙坦鉀100mg／d口服降壓治療，血壓維持在140～145／85～95mmHg）、腹瀉（間斷出現(xiàn)腹瀉，嚴(yán)重時(shí)每日約5次，2級(jí)，予以蒙脫石散等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)）。本文不良反應(yīng)分級(jí)均采用美國(guó)CTC標(biāo)準(zhǔn)［3］。

2藥學(xué)監(jiān)護(hù)與討論

2．1依維莫司致高血糖?；颊叱霈F(xiàn)高血糖主要考慮兩方面，一是疾病因素：患者既往患有2型糖尿病，但未服用依維莫司前自訴血糖水平較低，波動(dòng)較小，故疾病因素可能性較小。二是藥源性因素：根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，①患者使用依維莫司與其出現(xiàn)高血糖存在時(shí)間相關(guān)性；②高血糖反應(yīng)符合依維莫司已知的不良反應(yīng)；③住院期間停用依維莫司后，未服用降糖藥，而患者血糖恢復(fù)正常。故推斷該患者是依維莫司引起的不良反應(yīng)。依維莫司致高血糖的機(jī)制與其抗腫瘤作用有關(guān)，依維莫司是mTOR抑制劑，mTOR通路抑制可引起胰島細(xì)胞功能障礙，胰島素分泌受損，同時(shí)影響葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致高血糖［4］。然而，前期患者使用依維莫司化療效果尚可，多次評(píng)估均為病情穩(wěn)定，是否停用依維莫司或者不停藥而選擇減量等方式繼續(xù)服用該藥？臨床藥師查閱文獻(xiàn)后給出會(huì)診意見(jiàn)建議停藥：①高血糖發(fā)生率較高：相關(guān)大樣本Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究［5－6］顯示，依維莫司致高血糖在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的發(fā)生率為10％～22％（其中3～4級(jí)高血糖發(fā)生率為5％～10％），在糖尿病患者中發(fā)生率更高。②目前依維莫司在抗腫瘤治療中致高血糖與其劑量相關(guān)性仍不明確。有研究［7］顯示依維莫司致高血糖的發(fā)生率與劑量相關(guān)，但該研究中高低劑量組依維莫司致嚴(yán)重高血糖的發(fā)生率無(wú)顯著性差異，故推測(cè)減量使用也可能無(wú)法降低該患者的高血糖風(fēng)險(xiǎn)。③該患者發(fā)生高血糖所致的酮癥酸中毒并發(fā)癥，雖然根據(jù)隨機(jī)血糖值（25mmol／L）屬3級(jí)不良反應(yīng)，但其已危及患者生命，應(yīng)歸為4級(jí)不良反應(yīng)。依維莫司相關(guān)用藥建議［8］中，對(duì)于4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停止使用依維莫司。綜上，不建議繼續(xù)使用依維莫司。囑患者停用依維莫司，院外每日監(jiān)測(cè)血糖，當(dāng)空腹血糖高于7mmol／L，建議行口服二甲雙胍治療，并及時(shí)就醫(yī)。2018年2月患者再次自行服用依維莫司，臨床藥師通過(guò)全程化藥學(xué)服務(wù)，及時(shí)電話隨訪建議停用依維莫司，避免血糖異常不良反應(yīng)的再次發(fā)生。2．2阿帕替尼用于晚期轉(zhuǎn)移性直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。該患者屬于無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，先后使用長(zhǎng)效奧曲肽、依維莫司、卡培他濱治療后未能抑制進(jìn)展。目前多線治療失敗患者的后線化療藥物選擇仍是一大難題，且此時(shí)患者一般情況較差（PS評(píng)分3分），迫切需要有效的藥物來(lái)改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，而神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬富血管腫瘤，遂考慮抗腫瘤血管生成制劑種類眾多，臨床藥師查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，目前無(wú)大樣本臨床試驗(yàn)討論晚期直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤如何選用抗腫瘤血管生成制劑，主要參考胃或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，以及其他富血管腫瘤。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）均為腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。目前以VEGF為靶點(diǎn)的藥物主要分為抗體類VEGF抑制劑和小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）。抗體類VEGF抑制劑以貝伐珠單抗為代表，相關(guān)臨床研究顯示貝伐珠單抗與卡培他濱［9］、奧曲肽［10］等聯(lián)用，用于G1／G2進(jìn)展期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤均有較好的疾病控制率，但目前暫無(wú)貝伐珠單抗單藥方案的研究。VEGF主要通過(guò)VEGFR的結(jié)合和活化顯示出促血管生成功能，尤其是VEGFR－2。貝伐珠單抗僅通過(guò)靶向外源性相關(guān)途徑以阻止其與VEGFR－2結(jié)合，分析可能是貝伐珠單抗作用靶點(diǎn)單一，而不推薦其單藥用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療。近年來(lái)小分子多靶點(diǎn)TKI在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診治中的臨床研究較多。舒尼替尼是FDA唯一批準(zhǔn)用于進(jìn)展期高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreaticneuro－endo－crinetumor，pNET）的抗腫瘤血管生成制劑。該患者目前屬于快速進(jìn)展期，而相關(guān)研究顯示舒尼替尼對(duì)于慢進(jìn)展型療效優(yōu)于快進(jìn)展型［11］。索拉非尼同屬口服多靶點(diǎn)TKI，但相關(guān)II期研究結(jié)果顯示［12］，索拉非尼用于高分化的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床療效欠佳。帕唑帕尼是國(guó)外近年來(lái)批準(zhǔn)用于腎癌和軟組織肉瘤等富血管腫瘤的小分子TKI，Grande的研究結(jié)果顯示［13］，帕唑帕尼單藥在晚期轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中均有較好的疾病控制率，但既往使用過(guò)mTOR抑制劑（依維莫司等）或其他TKI藥物的患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著降低。結(jié)合患者既往化療史（既往使用過(guò)依維莫司）和病情狀態(tài)（目前處于快速進(jìn)展期），上述藥物均不適用。阿帕替尼是新一代的小分子TKI，作用靶點(diǎn)與上述幾種小分子TKI類似，但主要區(qū)別是其對(duì)VEGFR－2具有高度選擇性從而發(fā)揮強(qiáng)效的抗血管作用。2014年被批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌的治療，目前在肝癌、軟組織肉瘤等富血管實(shí)體瘤中均有II／Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。最新的一項(xiàng)阿帕替尼用于晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的真實(shí)世界研究［14］中，阿帕替尼作為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的后線治療具有較好的疾病控制率，且阿帕替尼屬我國(guó)自主研發(fā)新藥，臨床研究人群主要以亞洲人為主，藥物獲得性高，且藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本相對(duì)較低。綜上，結(jié)合患者病情、前期化療史及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，目前阿帕替尼可能是最佳選擇。因此，臨床藥師與臨床醫(yī)師匯總文獻(xiàn)研究結(jié)果后，建議選用阿帕替尼靶向治療。本案例中患者使用阿帕替尼后評(píng)估示病情緩解，共獲得約6個(gè)月的PFS，雖在阿帕替尼治療中，患者出現(xiàn)了高血壓和腹瀉（2級(jí)），但通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)等均得到緩解。

3結(jié)語(yǔ)

本案例是一例腫瘤專科臨床藥師拓展臨床藥學(xué)服務(wù)，參與晚期直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)的案例。尤其在患者出現(xiàn)藥源性不良反應(yīng)以及抗腫瘤藥物后線選擇循證證據(jù)缺乏的情況下，臨床藥師結(jié)合患者病情，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，發(fā)揮了應(yīng)有的作用。

作者:趙全鳳 龔玉竹 謝贛豐 夏培元 唐敏 單位:陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院