導(dǎo)語：醫(yī)藥行業(yè)安全管理論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1前言

我們在主編的《醫(yī)藥工業(yè)安全風(fēng)險(xiǎn)評估技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》中也納入了危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)評價(jià)方法。

2危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)簡介

（1）進(jìn)行危害分析(HA)。然后確定這些潛在危害中可能發(fā)生的顯著危害，并對每種顯著危害制訂預(yù)防措施；（2）確定加工中的關(guān)鍵控制點(diǎn)(CCP)。對每個(gè)顯著危害確定適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵控制點(diǎn)；（3）確定關(guān)鍵限值。對確定的關(guān)鍵控制點(diǎn)的每一個(gè)預(yù)防措施確定關(guān)鍵限值；（4）建立HACCP監(jiān)控程序。建立包括監(jiān)控什么、如何監(jiān)控、監(jiān)控頻率和誰來監(jiān)控等內(nèi)容的程序，以確保關(guān)鍵限值得以完全符合；（5）確定當(dāng)發(fā)生關(guān)鍵限值偏離時(shí)，可采取的糾偏行動(dòng)，以確?；謴?fù)對加工的控制，并確保沒有不安全的產(chǎn)品銷售出去；（6）建立驗(yàn)證程序，證明HACCP系統(tǒng)是否正常運(yùn)轉(zhuǎn)；（7）建立有效的記錄保持程序。目前HACCP體系制度接受和推廣較好的國家有：加拿大、英國、法國、澳大利亞、新西蘭、丹麥等國，這些國家大部分頒布了相應(yīng)的法規(guī)，強(qiáng)制性推行HACCP體系制度。我國HACCP的發(fā)展自20世紀(jì)80年代開始，而在我國的全面推廣應(yīng)用是在近幾年展開的。當(dāng)前，在全球HACCP已被越來越多地應(yīng)用于其他行業(yè)，如：汽車工業(yè)、航空和化工等。在我國自2005-07-01起正式施行的《保健食品注冊管理辦法(試行)》[3]中，國家食品藥品監(jiān)督管理局首次將保健食品GMP認(rèn)證制度納入強(qiáng)制性規(guī)定。而專家認(rèn)為，與GMP認(rèn)證緊密相關(guān)、被納入推薦性認(rèn)證范圍的HACCP認(rèn)證不久將被劃入強(qiáng)制性范疇，在《保健食品注冊申請申報(bào)資料項(xiàng)目要求(試行)》第三部分第十一條明確規(guī)定：“其他有助于產(chǎn)品評審的資料，包括生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證體系文件(GMP、HACCP)證明”等。

3HACCP體系的應(yīng)用指導(dǎo)原則

（1）擬應(yīng)用HACCP的部分應(yīng)在按照良好的規(guī)范（即GMP）和遵守相關(guān)法律的原則下運(yùn)轉(zhuǎn)；（2）如要實(shí)施有效的HACCP體系，有必要做出管理承諾；（3）HACCP應(yīng)單獨(dú)地應(yīng)用于各具體操作；（4）在任何參考文件給出的任何例子(包括GMP指南)中所確定的CCPs不一定是對這一特定應(yīng)用中所確定的CCPs或者可能具有不同的特性；（5）當(dāng)對產(chǎn)品、工藝或任一步驟進(jìn)行了改進(jìn)時(shí),應(yīng)對HACCP的應(yīng)用進(jìn)行復(fù)查并做出必要的改變；（6）當(dāng)應(yīng)用HACCP時(shí)，考慮操作的特點(diǎn)和規(guī)模很重要；（7）應(yīng)該有HACCP計(jì)劃。計(jì)劃的格式也許有所不同，但其應(yīng)更好的適用于特定的產(chǎn)品、工藝過程或操作。通用的HACCP計(jì)劃在制定產(chǎn)品和工藝的HACCP計(jì)劃時(shí)提供有用的指導(dǎo)，但是，在制定HACCP計(jì)劃所有組成部分時(shí),考慮各種設(shè)施之內(nèi)的具體情況是很必要的。

4HACCP的實(shí)施

HACCP原則的實(shí)施包括下列12個(gè)步驟。（1）組建HACCP小組：制藥企業(yè)應(yīng)確保在建立有效的HACCP方案時(shí)具有足夠的與其產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)和專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，為此最好建立多學(xué)科的HACCP小組，其成員應(yīng)具有所有相關(guān)的學(xué)科知識(shí)，例如：研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、微生物學(xué)、工程學(xué)、銷售等。HACCP小組成員應(yīng)具有關(guān)于藥品及其生產(chǎn)工藝的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，如果現(xiàn)場的小組成員也不具備某方面的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)時(shí)應(yīng)咨詢其他專家的意見。HACCP小組成員應(yīng)該做到以下幾方面：①能夠進(jìn)行危害分析；②能夠確認(rèn)潛在危害；③能夠確認(rèn)應(yīng)控制的危害；④能夠提出關(guān)鍵控制和關(guān)鍵限值；⑤能夠建立監(jiān)控和核查程序；⑥能夠提出在出現(xiàn)偏差時(shí)的糾正措施；⑦能夠?qū)徍薍ACCP方案。應(yīng)明確規(guī)定HACCP計(jì)劃的適用范圍，要具體到整個(gè)過程的每個(gè)階段，并確認(rèn)出現(xiàn)危害的種類。（2）對產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝的說明：應(yīng)對產(chǎn)品及生產(chǎn)過程進(jìn)行完整的描述和說明，包括相關(guān)質(zhì)量信息。例如：組成、物理/化學(xué)性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、pH值、溫度、清潔方法、滅菌方法、烘干、過篩、混合、包裝以及貯藏條件。此外，對銷售及運(yùn)輸方法也應(yīng)進(jìn)行說明，尤其對于熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品更應(yīng)如此。（3）確定產(chǎn)品的預(yù)期用途：產(chǎn)品預(yù)期用途的確定應(yīng)基于最終使用者或消費(fèi)者所期望的用途。在特殊情況下，必須要考慮到弱勢群體，如：老年患者嬰幼兒及免疫缺陷病人。（4）繪制流程圖：流程圖由HACCP小組繪制，流程圖應(yīng)覆蓋工藝過程的所有操作步驟及決策。當(dāng)繪制某一特定的操作時(shí)，其前后步驟均應(yīng)考慮到，通常用矩形圖來繪制流程圖。（5）現(xiàn)場確認(rèn)流程圖：流程圖中列出的每一個(gè)步驟必須在生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行確認(rèn)。HACCP小組必須通過現(xiàn)場觀察操作，來確認(rèn)他們繪制的流程圖與實(shí)際生產(chǎn)是否一致。必要時(shí)可對流程圖進(jìn)行修改，且應(yīng)進(jìn)行記錄。（6）列出和每一生產(chǎn)步驟相關(guān)的潛在危害，進(jìn)行危害分析，考慮各種可以控制危害的措施(原則1)。進(jìn)行危害分析時(shí)，安全方面與質(zhì)量方面必須有所區(qū)分。HACCP小組應(yīng)當(dāng)列出整個(gè)生產(chǎn)、檢驗(yàn)銷售直至使用過程中所有可能出現(xiàn)的危害。然后應(yīng)進(jìn)行危害分析以確認(rèn)HACCP計(jì)劃可將危害消除或?qū)⑵浣档偷娇梢越邮艿某潭取ＲM(jìn)行完整的危害分析以確保有效的控制點(diǎn)，建議采取兩個(gè)階段進(jìn)行危害分析。在第一階段，HACCP小組應(yīng)核查產(chǎn)品的原料、活性、生產(chǎn)設(shè)備、貯藏、銷售以及預(yù)期用途等，應(yīng)列出每一環(huán)節(jié)中可能引入、增加或能夠控制的潛在危害(生物性、物理性和化學(xué)性危害)。在危害分析中，應(yīng)盡可能包括以下幾個(gè)方面：①危害發(fā)生的可能性及其對健康的危害程度；②對存在危害的質(zhì)和/或量的評估；③相關(guān)微生物殘留或微生物繁殖；④毒素類藥品、化學(xué)或物理制劑的生產(chǎn)及保存；⑤導(dǎo)致以上幾方面情況出現(xiàn)的條件。在第二階段，進(jìn)行危害評估，即應(yīng)對潛在危害的嚴(yán)重性及其發(fā)生的可能性進(jìn)行評估。而且，HACCP小組應(yīng)確定哪些潛在危害要列入HACCP計(jì)劃中以及對于每個(gè)危害的監(jiān)控措施。一種危害可能需要多種控制措施，一種控制措施也可以控制多種危害。至少應(yīng)考慮到下列幾個(gè)方面相關(guān)的潛在危害：①物料和有效成分；②物理性質(zhì)及產(chǎn)品組成；③生產(chǎn)工藝；④微生物限度(如適用)；⑤設(shè)施；⑥設(shè)備；⑦包裝；⑧衛(wèi)生；⑨人員；⑩易燃易爆危險(xiǎn)性；混和。（7）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)(原則2)：應(yīng)用邏輯方法的決策樹可以更容易的確定HACCP系統(tǒng)中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。決策樹方法[4]的使用視生產(chǎn)、包裝、再加工、貯藏、銷售等領(lǐng)域的操作而定。如果為確保安全，有必要對某一步驟進(jìn)行監(jiān)控卻沒有相應(yīng)的監(jiān)控措施而確認(rèn)在此步驟存在危害時(shí)，則應(yīng)對該步驟的產(chǎn)品或工藝過程進(jìn)行調(diào)整，或在其前后的步驟中建立相應(yīng)的監(jiān)控措施。（8）對每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)CCP建立關(guān)鍵限值(原則3)：必須盡可能對每一個(gè)CCP的關(guān)鍵限值進(jìn)行規(guī)定并經(jīng)過驗(yàn)證。有時(shí)，有的特定步驟可能有多個(gè)關(guān)鍵限值。常用的參數(shù)包括對溫度、時(shí)間、濕度、pH值以及外觀參數(shù)的測量，關(guān)鍵限值的規(guī)定應(yīng)建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上。目前，HACCP方法已應(yīng)用于注射劑車間、危險(xiǎn)化學(xué)品倉儲(chǔ)及生物制劑等的安全評價(jià)等，如將配液時(shí)的pH值、滅菌溫度、危險(xiǎn)化學(xué)品的貨損率、作業(yè)準(zhǔn)確率、潔凈車間的換氣次數(shù)等作為關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)。（9）對每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)(CCP)建立監(jiān)測系統(tǒng)(原則4)：監(jiān)測是按照預(yù)定的計(jì)劃進(jìn)行測量或觀察來判定一個(gè)CCP是否在其關(guān)鍵限值之內(nèi)，并應(yīng)準(zhǔn)確記錄。監(jiān)測程序必須能夠及時(shí)檢測出CCP的失控之處，并及時(shí)準(zhǔn)確的獲得該信息以對其進(jìn)行調(diào)整，以保證對工藝過程的控制并防止超越關(guān)鍵限值。當(dāng)監(jiān)控結(jié)果顯示一個(gè)CCP有失控傾向時(shí)，應(yīng)在偏差發(fā)生前對生產(chǎn)過程進(jìn)行調(diào)整。監(jiān)測結(jié)果的評價(jià)須指定專人負(fù)責(zé)，該人員應(yīng)有能力和權(quán)力根據(jù)監(jiān)測結(jié)果采取糾正措施。如果監(jiān)測是非連續(xù)性的，那么，監(jiān)測的數(shù)量和頻率必須足以保證對關(guān)鍵控制點(diǎn)CCP的控制。大多數(shù)CCPs監(jiān)控程序與在線生產(chǎn)緊密相關(guān)，因而沒有時(shí)間滿足長時(shí)間的分析檢驗(yàn)，這些程序需要能夠快速實(shí)施。故微生物學(xué)檢驗(yàn)通常使用快捷的物理、化學(xué)方法。進(jìn)行CCPs監(jiān)測及實(shí)施監(jiān)控措施的人員應(yīng)為從事生產(chǎn)的人員(如：生產(chǎn)線上的監(jiān)督員，維修人員)，也可以是質(zhì)量控制人員。如有可能進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控，需確定可靠的監(jiān)控程序及監(jiān)控周期，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理進(jìn)行數(shù)據(jù)收集或抽樣體系的設(shè)計(jì)。所有有關(guān)CCPs監(jiān)測的記錄及文件均須由實(shí)施監(jiān)測的人員和公司的核查負(fù)責(zé)人簽名，并注明日期。（10）建立糾正措施(原則5)：HACCP體系中，應(yīng)針對每一個(gè)CCP建立特定的糾正措施，以處理偏差的發(fā)生。這些措施應(yīng)當(dāng)確保CCP處于受控狀態(tài)之下。糾正措施至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：①確定和糾正引起偏差的原因；②確定如何處理在偏離期間生產(chǎn)的產(chǎn)品；③記錄實(shí)施的糾正措施。應(yīng)事先建立針對每一個(gè)CCP的糾正措施并將其列入到HACCP計(jì)劃中，HACCP計(jì)劃至少應(yīng)詳細(xì)說明偏差發(fā)生時(shí)應(yīng)如何糾正、由誰來負(fù)責(zé)實(shí)施糾正措施，并且糾正措施的實(shí)施應(yīng)當(dāng)詳盡記錄并保存。指派能夠完全熟悉生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品以及HACCP計(jì)劃的人員負(fù)責(zé)對糾正措施的監(jiān)督。可以通過咨詢專家對監(jiān)控信息進(jìn)行評估以幫助確定如何處理偏離期間生產(chǎn)的產(chǎn)品，同時(shí)，也要包括處理這些產(chǎn)品所采取的措施。偏差和產(chǎn)品處置的程序應(yīng)制訂文件并列入到HACCP記錄中。（11）建立校驗(yàn)程序(原則6)：應(yīng)建立校驗(yàn)程序。對方法、程序和試驗(yàn)進(jìn)行校驗(yàn)和審核，包括隨機(jī)抽樣和分析，可以用來確認(rèn)HACCP體系是否正常運(yùn)行。校驗(yàn)的頻率應(yīng)足以確保HACCP體系的正常功能。校驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①HACCP體系及其記錄的審查；②偏差以及產(chǎn)品處置的審查；③確認(rèn)CCP處于受控狀態(tài)之下。HACCP計(jì)劃的首次校驗(yàn)對于確認(rèn)其是否具有科學(xué)性和技術(shù)性十分重要，此時(shí)可以確認(rèn)全部危害，而且，如果HACCP計(jì)劃能夠正確執(zhí)行，這些危害就可以被有效的控制。對HACCP計(jì)劃進(jìn)行校驗(yàn)時(shí)需要審查的資料應(yīng)包括：①專家意見及科學(xué)研究的資料；②在生產(chǎn)中進(jìn)行觀察、檢測和評估的資料。例如，對無菌注射劑的濕熱滅菌工藝的校驗(yàn)應(yīng)包括：為達(dá)到適當(dāng)殺死病原微生物(如：腸道病原體)對加熱時(shí)間、壓力和溫度的科學(xué)認(rèn)證和可保證全部樣品在所需時(shí)間下維持所需溫度的滅菌條件的確證研究。根據(jù)需要，后續(xù)的校驗(yàn)需要由HACCP小組或其他獨(dú)立的專家來執(zhí)行并記錄。例如：當(dāng)出現(xiàn)無法解釋的系統(tǒng)故障，產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝或包裝發(fā)生顯著改變，或者出現(xiàn)新危害時(shí)進(jìn)行的校驗(yàn)。另外，由公正、獨(dú)立的第三方定期對HACCP體系進(jìn)行全面的評估是很有好處的，應(yīng)包括危害分析的技術(shù)評估，HACCP計(jì)劃的每一個(gè)環(huán)節(jié)、整個(gè)流程圖的現(xiàn)場審核以及計(jì)劃實(shí)施的完整記錄。這種完整的校驗(yàn)必須獨(dú)立于其他校驗(yàn)程序而實(shí)施，以保證通過HACCP計(jì)劃而使危害得以控制。如果校驗(yàn)結(jié)果證明HACCP體系存在缺陷，那么HACCP計(jì)劃小組應(yīng)當(dāng)對HACCP進(jìn)行必要的調(diào)整。實(shí)施校驗(yàn)的人員應(yīng)具有履行這一職責(zé)所必須的專業(yè)知識(shí)。如有可能，校驗(yàn)過程應(yīng)包括對HACCP計(jì)劃的所有環(huán)節(jié)的有效性的確證。（12）建立文件并保存記錄(原則7)：正確、有效的文件和記錄保存對于HACCP體系的應(yīng)用是必須的，文件和記錄的要求應(yīng)適應(yīng)于操作的特性和規(guī)模。例如，要求建立文件的活動(dòng)應(yīng)包括：①危害分析；②CCP的確定；③HACCP計(jì)劃；④關(guān)鍵限值確定。要求保存記錄的活動(dòng)應(yīng)包括：①CCP監(jiān)測活動(dòng)；②工藝步驟；③相關(guān)危害；④關(guān)鍵限值；⑤校驗(yàn)程序和時(shí)間表；⑥偏離；⑦相關(guān)的糾正措施；⑧HACCP體系的調(diào)整。

5可能成為HACCP計(jì)劃一部分的主要工業(yè)危險(xiǎn)物質(zhì)示例

（一）醫(yī)藥工業(yè)的生產(chǎn)、控制、分配相關(guān)的主要有害物質(zhì)

1、爆炸與火災(zāi)

爆炸會(huì)導(dǎo)致建筑物的破壞，人員的傷亡和產(chǎn)品的損壞。應(yīng)考慮爆炸的類型，包括爆然，氣體爆炸和粉塵爆炸，有限的和無限的氣云爆炸。因?yàn)楸ㄅc火災(zāi)的可能性，要求工業(yè)上采取控制措施以阻止此類危害。因此，應(yīng)在每一個(gè)危險(xiǎn)物質(zhì)點(diǎn)使用恰當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)控制系統(tǒng)。

2.工作人員的安全

3.外部環(huán)境

3.1有害廢棄物

3.2溢出物

（二）一般失效示例應(yīng)鑒別一般失效模式和運(yùn)用適當(dāng)?shù)目刂品椒ā?/p>

1.部件失效

此類失效的原因包括：差的設(shè)計(jì)，壓力，腐蝕性介質(zhì)，高溫，泵、風(fēng)機(jī)和攪拌器的機(jī)械失效，控制系統(tǒng)的失效（如：傳感器），焊接和法蘭的失效，以及安全系統(tǒng)（如：閥門）的失效。

2.常規(guī)運(yùn)行狀態(tài)的偏差

常規(guī)運(yùn)行狀態(tài)的偏差包括：關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控失效（如：壓力、溫度），公用工程的失效，如：蒸汽、冷卻介質(zhì)、電氣和壓縮空氣，工藝過程的開啟、關(guān)閉的失效，副產(chǎn)物的形成，殘留和雜質(zhì)。

3.人員與組織的錯(cuò)誤

操作人員可能會(huì)犯各種錯(cuò)誤。常見的錯(cuò)誤包括：操作人員錯(cuò)誤，錯(cuò)誤啟動(dòng)按鍵，警報(bào)器斷連接，物質(zhì)錯(cuò)混，交流錯(cuò)誤和不正確的維護(hù)和維修。4.自然因素自然因素由自然力量引起，如：風(fēng)、水、陽光和光照。

6結(jié)論

綜上所述，危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)方法適用于安全驗(yàn)收評價(jià)及安全現(xiàn)狀評價(jià)階段。藥品生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)用危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)方法，可以對生產(chǎn)過程各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)了然于胸，更好地實(shí)現(xiàn)工藝的控制，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。并充分評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，真正地對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，同時(shí)，可以不斷改進(jìn)，將有助于提高風(fēng)險(xiǎn)管理水平，保障人民群眾的用藥安全。

本文作者:潘曉勤工作單位:中國醫(yī)藥集團(tuán)重慶醫(yī)藥設(shè)計(jì)院