導(dǎo)語：阿片肽對(duì)心血管系統(tǒng)的離子調(diào)控機(jī)制一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

對(duì)阿片肽的研究，目前主要集中在心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在心血管系統(tǒng)中，內(nèi)源性阿片肽（EndogenousOpioidPeptide，EOP）主要表現(xiàn)為負(fù)性肌力和舒血管作用［1］，近年有研究表明EOP在缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning，IPC）等病理生理過程中也起到了十分重要的作用［2］。EOP及其受體對(duì)細(xì)胞內(nèi)離子的調(diào)控是其生物學(xué)效應(yīng)的重要組成部分，本文將主要介紹阿片肽及其受體對(duì)心血管系統(tǒng)離子通道的作用。

1內(nèi)源性阿片肽的分類

內(nèi)源性阿片肽是哺乳動(dòng)物體中天然生成的阿片樣活性物質(zhì)，包括最初發(fā)現(xiàn)的腦啡肽，內(nèi)啡肽，強(qiáng)啡肽家族和后來又分離出的許多新的阿片肽，如孤啡肽等。

1.1腦啡肽家族包括甲硫氨酸腦啡肽(Methionine-enkephalin,MENK)和亮氨酸腦啡肽(Leucine-enkephalin,L-ENK)，它們是由5個(gè)氨基酸構(gòu)成的小肽。1975年Hughes最先從豬腦中分離出來這兩種具有很強(qiáng)阿片活性的阿片肽(Hughes,1975)，它們是腦內(nèi)含量最高的阿片肽。

1.2內(nèi)啡肽家族該家族中最主要的成員是含有31個(gè)氨基酸的β內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)，它是1976年李卓浩從下丘腦提取物分離提純得到的第一個(gè)內(nèi)啡肽類的阿片肽(Li,1976)。此外，該家族還包括含16肽的α-內(nèi)啡肽和17肽的β-內(nèi)啡肽。

1.3強(qiáng)啡肽家族主要包括強(qiáng)啡肽A(Dynorphin,Dyn-A，17肽)和強(qiáng)啡肽B(Dyn-B，13肽)。這類阿片肽在1979年由Goldstein發(fā)現(xiàn)。

1.4其它阿片肽除了以上三大家族外，人們還在南美蛙的皮膚中找到一組具有阿片樣活性的肽類，其中包括蛙皮素dermorphin和deltrophin。1995年又發(fā)現(xiàn)一種分子量為1810的17肽，被命名為孤啡肽(orphaninFQ，OFQ)(Reinscheid,1995)。1997年Zadi-na等人發(fā)現(xiàn)了只含有4個(gè)氨基酸的內(nèi)嗎啡肽(endomorphin)-1和(endomorphin)-2(Zadina,1997)。

2阿片受體在心血管系統(tǒng)的分布

心血管系統(tǒng)中存在阿片肽及其受體（SunFY,1983;TaiKK,1991），孫鳳艷等人應(yīng)用放射免疫受體分析法證明在兔的腸系膜動(dòng)脈和主動(dòng)脈均存在有阿片受體，與心血管功能調(diào)節(jié)相關(guān)的受體主要有μ、δ、κ三種，心臟上主要存在κ阿片受體和δ受體［3］。離體灌注實(shí)驗(yàn)表明（CloC，1985），M-Enk及L-Enk呈劑量依賴性地降低心肌張力，且明顯削弱異丙腎上腺素引起的正性肌力作用，而用納洛酮可以阻斷這種作用，提示EOP可通過受體系統(tǒng)直接降低心臟的工作性能。同時(shí)，LendeckelU等人對(duì)κ受體和δ受體在心耳的分布及對(duì)心臟的調(diào)控作用進(jìn)行了研究［4］?？傊?，阿片肽及其受體在心血管系統(tǒng)的廣泛分布成為其對(duì)心血管系統(tǒng)生理調(diào)控作用的基礎(chǔ)。

3阿片肽的離子調(diào)控機(jī)制

已經(jīng)有研究證實(shí)阿片肽及其受體與離子通道存在密切關(guān)系。例如Roumy在某些組織中，發(fā)現(xiàn)阿片受體與Ca2＋通道相偶聯(lián)［5］。并有發(fā)現(xiàn)在豚鼠粘膜下神經(jīng)叢中，激動(dòng)阿片受體可影響離子通道的功能。在離體腦片上，OFQ對(duì)電壓門控性Ca2＋通道有明顯的抑制作用，并呈電壓與濃度依賴關(guān)系［6］。此外嗎啡能夠改變神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤NG180-15、SH-SY5Y等細(xì)胞內(nèi)［Ca2＋］i動(dòng)態(tài)平衡［7］。本文主要介紹阿片肽對(duì)心臟和血管鈣離子和鉀離子的影響。

3.1鈣離子激動(dòng)心臟的阿片受體(如激動(dòng)心肌細(xì)胞的κ受體)可以耗竭細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣，使細(xì)胞內(nèi)游離鈣短暫升高后降低，從而產(chǎn)生短暫的正性肌力作用和隨之而來的心肌收縮性減弱。當(dāng)竇房結(jié)發(fā)出沖動(dòng)到達(dá)心肌細(xì)胞，使心肌細(xì)胞膜除極，產(chǎn)生動(dòng)作電位，此時(shí)心肌細(xì)胞膜上的電壓依賴型Ca2＋通道打開，外Ca2＋內(nèi)流，同時(shí)，又由于外Ca2＋內(nèi)流導(dǎo)致內(nèi)Ca2＋釋放（CICR）機(jī)制使肌漿網(wǎng)(SR)中的Ca2＋大量釋放，產(chǎn)生鈣瞬變。在豚鼠，U50488H可降低細(xì)胞內(nèi)ICa，因此，在激動(dòng)阿片受體后，可以產(chǎn)生負(fù)性肌力作用［8］。Ventura等在1992年采用熒光指示劑Fura-2觀察了特異性κ-阿片受體激動(dòng)劑Dyn和U50488H對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)游離［Ca2＋］i的影響，發(fā)現(xiàn)5～200μmol/L的U50488H呈濃度依賴性的升高心肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣，之后游離鈣濃度降低，其作用可被100μmol/L的Mr2266所阻斷，提示該作用是通過激動(dòng)心肌細(xì)胞膜上的κ-阿片受體介導(dǎo)的。κ-阿片受體激動(dòng)劑升高［Ca2＋］i，主要來自于細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2＋的釋放。因?yàn)棣?阿片受體激動(dòng)劑升高［Ca2＋］i的作用在用ryanodine耗竭細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2＋后,幾乎完全被阻斷，而去除細(xì)胞外Ca2＋，或用Ca2＋通道阻滯劑硝苯吡啶(nifedipine)則無任何影響（TaiKK，1992）。此外，經(jīng)ryanodine或κ-阿片受體激動(dòng)劑預(yù)處理后的心肌細(xì)胞，咖啡因也失去升高［Ca2＋］i的作用（Ventura,1992）。提示κ-阿片受體激動(dòng)劑與ryanodine具有類似的作用，即耗竭細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2＋。

在單個(gè)心室肌細(xì)胞，采用合適的電場(chǎng)刺激，可以引起細(xì)胞收縮和［Ca2＋］i的快速升降。電刺激引起［Ca2＋］i的升高主要來自于細(xì)胞膜除極所引起的Ca2＋內(nèi)流，以及通過外Ca2＋內(nèi)流導(dǎo)致內(nèi)Ca2＋釋放機(jī)制引起的儲(chǔ)存Ca2＋的釋放。U50,488H在3×10-6到3×10-5mol/L濃度范圍內(nèi)，濃度和時(shí)間依賴性地降低電刺激引起的［Ca2＋］i瞬變，其抑制作用可被10-6mol/L的Mr2266所阻斷（ShengJZ，1995）。Ventura用10-7mol/L的ryanodine同樣觀察到能抑制電刺激引起的［Ca2＋］i瞬變。此結(jié)果與前面提到的κ-阿片受體激動(dòng)劑可耗竭細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2＋的研究一致。激動(dòng)κ-阿片受體使心肌細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2＋耗竭，導(dǎo)致電刺激所引起Ca2＋釋放量的減少，從而使［Ca2＋］i瞬變的幅度明顯降低。因此,刺激κ阿片受體在靜息心肌細(xì)胞可引起細(xì)胞［Ca2＋］i的暫時(shí)升高和儲(chǔ)存Ca2＋的耗竭，而在電刺激的心肌細(xì)胞則使［Ca2＋］i瞬變的幅度降低，從而導(dǎo)致負(fù)性變力作用。此外，有證據(jù)表明，激動(dòng)阿片受體還可以抑制電壓門控鈣通道，抑制鈣內(nèi)流，導(dǎo)致［Ca2＋］i瞬變降低［8］。對(duì)δ受體的研究也得出了類似的結(jié)論。

在缺血/再灌注損傷過程中，激動(dòng)阿片受體可以對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用［9］。其可能的保護(hù)作用的機(jī)制有以下三點(diǎn)與鈣離子相關(guān)：(1)鈣超載是導(dǎo)致缺血/再灌注損傷的重要原因，有研究發(fā)現(xiàn)（Miyawaki,1997），在預(yù)處理過程中使細(xì)胞的［Ca2＋］i快速而短暫的升高可模擬IPC的心臟保護(hù)作用，而激動(dòng)心肌細(xì)胞上的阿片受體可以使細(xì)胞的［Ca2＋］i快速而短暫的升高，因此，阿片受體可以產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。(2)抑制交感神經(jīng)的作用。抑制交感神經(jīng)，可降低心肌細(xì)胞新陳代謝，從而減小耗氧量及代謝毒物的產(chǎn)生，保護(hù)心肌細(xì)胞。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，刺激κ阿片受體可抑制心臟交感神經(jīng)活動(dòng)［10］。這種抑制作用有阿片肽的離子調(diào)控機(jī)制參與，當(dāng)κ受體被強(qiáng)啡肽激活后，可抑制Ca2＋通道，減少Ca2＋內(nèi)流，使［Ca2＋］i瞬變的幅度降低，從而抑制細(xì)胞活性［11］，也可通過影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋動(dòng)員影響細(xì)胞活性［12］。另外，在神經(jīng)系統(tǒng)，鈣內(nèi)流減少可以使神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，間接抑制神經(jīng)電活動(dòng)。阿片受體可以影響細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，而細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的改變不僅產(chǎn)生了膜電位的變化，還影響了細(xì)胞內(nèi)作“信使”Ca2＋的數(shù)量。Llinas等1977年用電壓鉗技術(shù)在用TTX和TEA處理過的突觸前膜證明，Ca2＋內(nèi)流的數(shù)量(即Ca2＋電流的大小)與突觸前膜去極化的大小程度成比例。目前已經(jīng)公認(rèn)去極化使聚集存在于活性帶處膜結(jié)構(gòu)中的電壓門控式Ca2＋通道開放，使一定量的細(xì)胞外Ca2＋進(jìn)入突觸前膜，而這些Ca2＋不僅僅是一種電荷攜帶者，它本身還是一種起信使作用的物質(zhì)(它的作用不能被兩個(gè)攜帶同樣正電荷的其它離子所替代)。當(dāng)激動(dòng)阿片受體時(shí)，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2＋離子的減少，導(dǎo)致作為“信使”的Ca2＋離子減少，必然會(huì)使神經(jīng)興奮性減弱，從而產(chǎn)生交感神經(jīng)抑制。(3)最近還有報(bào)道指出激動(dòng)κ受體和δ受體引起迷走神經(jīng)的興奮，從而使心率減慢，而這種作用也是通過調(diào)控Ca2＋通道來實(shí)現(xiàn)的［13］。

3.2鉀離子在神經(jīng)細(xì)胞，刺激δ受體可激活鉀外流。同時(shí)還有研究表明，OFQ可以激活K＋通道，增強(qiáng)K＋電導(dǎo)［14］。在心肌細(xì)胞，U50,488H也有類似的作用，使動(dòng)作電位時(shí)程縮短。動(dòng)作電位時(shí)程縮短將會(huì)使通過L型Ca2＋通道內(nèi)流的Ca2＋減少，并導(dǎo)致SR對(duì)鈣的回?cái)z降低，使［Ca2＋］i瞬變幅度下降，心肌收縮力降低。Champion等認(rèn)為內(nèi)嗎啡肽通過增加細(xì)胞膜上鉀離子通透性，使鉀離子大量外流或抑制鈣離子內(nèi)流使血管平滑肌超極化等方式，來降低血管收縮活性。在大鼠的腦干神經(jīng)元中，δ阿片受體拮抗劑可抑制G蛋白偶聯(lián)K＋通道的活性［15］。

以上結(jié)果證實(shí)，激動(dòng)阿片受體可以通過對(duì)［K＋］的影響，改變膜電位，進(jìn)而產(chǎn)生抑制作用。

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激動(dòng)δ受體還可以導(dǎo)致線粒體KATP激活，進(jìn)而產(chǎn)生KATP在缺血預(yù)處理中介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用［16］。Aitchison的研究工作進(jìn)一步證明了激動(dòng)δ1受體導(dǎo)致KATP的激活［17］。KATP通道在一般情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，在缺血預(yù)處理過程中，刺激阿片受體，使KATP通道激活，則鉀離子大量外流，產(chǎn)生了超極化，并引起動(dòng)作電位時(shí)程縮短，從而減小心肌的收縮性，這種能量節(jié)約效應(yīng)，可以延遲因缺少能量而造成的細(xì)胞損傷。

阿片樣物質(zhì)在延遲IPC中也有同樣的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用同樣可以被KATP的非選擇性拮抗劑優(yōu)降糖和線粒體KATP非選擇性拮抗劑5-HD所阻斷，這表明延遲IPC中激活阿片受體可產(chǎn)生KATP介導(dǎo)的心臟保護(hù)作用。

Shaker和Armstead證實(shí)了激活阿片受體可以產(chǎn)生由KATP介導(dǎo)的血管舒張作用，Armstead于1999年又發(fā)現(xiàn)了孤啡肽的血管舒張現(xiàn)象也是由KATP介導(dǎo)的。

4結(jié)語

綜上所述，內(nèi)源性阿片肽及阿片樣物質(zhì)可以通過影響膜離子通道和細(xì)胞內(nèi)離子濃度產(chǎn)生對(duì)心血管系統(tǒng)的抑制效應(yīng)。對(duì)EOP離子機(jī)制的研究有助于理解EOP在心血管系統(tǒng)的生理和病理學(xué)作用，并為缺血再灌注損傷等疾病的防治提供新的思路［18］。

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