導(dǎo)語：如何才能寫好一篇靶向治療，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

1索拉非尼

索拉非尼（sorafenib,商品名Nexavar,多吉美），是德國拜爾公司研發(fā)的小分子化合物，在篩選Raf激酶抑制劑時(shí)被發(fā)現(xiàn)，Raf激酶位于生長因子受體級聯(lián)下游，是絲裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不僅對野生型c-Raf呈現(xiàn)強(qiáng)大的抑制作用，而且對b-RafV600E和其它參與血管和細(xì)胞生長的受體酪氨酸激酶也有強(qiáng)大的抑制作用，例如血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）,VEGFR-3，血小板源生長因子受體（PDGFR），F(xiàn)ms-相關(guān)酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。

非對照的多中心的II期臨床試驗(yàn)對索拉非尼治療進(jìn)展期肝細(xì)胞癌僅做了簡單的討論，設(shè)計(jì)良好的SHARP試驗(yàn)是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（索拉非尼治療肝細(xì)胞癌的隨機(jī)評估草案），選擇標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)病理證實(shí)的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌，至少有一處可測量未經(jīng)處理的病灶，ECOG評分0~2分，肝功能Child-Pugh A級，未經(jīng)過前期系統(tǒng)治療，902例患者中篩選出602例被隨機(jī)分配到索拉非尼400mg 2次/d口服組（n=299）或安慰機(jī)組（n=303），在中期分析中，索拉非尼組中位總生存（OS）10.7個(gè)月，安慰劑組OS 7.9個(gè)月，顯示44%的提升（危險(xiǎn)比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼組進(jìn)展時(shí)間（TTP）5.5個(gè)月，安慰劑組2.8個(gè)月，顯示73%的延長（危險(xiǎn)比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP試驗(yàn)中，索拉非尼2次/d口服治療進(jìn)展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常見的藥物相關(guān)性不良事件（所有級別）是腹瀉，手足皮膚反應(yīng)，厭食，惡心，脫發(fā)，體重減輕，腹痛，嘔吐和出血。索拉非尼組藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件占13%，安慰劑組占9%。索拉非尼組無4級藥物相關(guān)不良事件，安慰劑組4級藥物相關(guān)出血＜1%[5]。

Tao Zhang的META分析了2000年~2008年對比索拉非尼/聯(lián)合化療與安慰劑/聯(lián)合化療治療進(jìn)展期HCC的3個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果的檢驗(yàn)均為雙側(cè)，924例患者被分析，索拉非尼為基礎(chǔ)化療組延長了79%的TPP（危險(xiǎn)比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延長37.3%（危險(xiǎn)比=0.66,95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），盡管索拉非尼聯(lián)合化療組顯著增加了手足綜合癥和腹瀉的頻率，但是其他毒性事件無顯著差異，這項(xiàng)META分析提出索拉非尼為基礎(chǔ)化療組TPP和OS優(yōu)于安慰劑為基礎(chǔ)化療組，無嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加[6]。Ai Shen的META分析包括了Pubmed, Embase,和 Cochrane圖書館資料庫的5個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相對于安慰劑提高了疾病控制率（相對危險(xiǎn)，1.85；95%CI，1.55,2.20；P＜0.001）降低了腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比，0.61；95%CI，0.51,0.73；P＜0.001），降低了致死率（危險(xiǎn)比，0.71；95%CI，0.56,0.89；P＜0.001）。亞組分析表明索拉非尼為基礎(chǔ)的治療不論病因、PS評分、巴塞羅那臨床肝癌分期、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亞組中有前期局部治療的，索拉非尼相對于安慰劑有更高的不良反應(yīng)，包括3~4級的手足皮膚反應(yīng)，皮疹或脫屑，腹瀉和高血壓，這些不良反應(yīng)經(jīng)過治療后可減輕[7]。

索拉非尼經(jīng)過較多臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性及可耐受的不良反應(yīng)，但有學(xué)者近期回顧報(bào)道了[8]220例2007年1月~2012年4月可測量的進(jìn)展期HCC，先前沒有接受系統(tǒng)治療，這些患者中78例接受索拉非尼治療，另外14例接受4w方案的阿霉素、順鉑和卡培他濱方案化療，作為歷史對照組比較，在組間基線特征相似，索拉非尼組中位OS 7.2個(gè)月（95%CI,5.6-8.8），化療組中位OS 11.2個(gè)月（95%CI,8.1-14.2）（P=0.10），中位無進(jìn)展生存（PFS）索拉非尼組3.2個(gè)月（95%CI,2.2-4.3），化療組5.9個(gè)月（95%CI,3.6-8.2）(P=0.07),最常見的不良反應(yīng)在兩組中是肝功能損害和中性粒細(xì)胞減少。結(jié)論示雖然一個(gè)直接的頭對頭對照未能做出，但是一些患者呈現(xiàn)了對系統(tǒng)化療較好的治療反應(yīng)，更進(jìn)一步的評估是有必要的，來研究化療在不能耐受索拉非尼和難治性HCC中所起的作用。

2舒尼替尼

舒尼替尼(sunitinib) 是一種高選擇性多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多種信號通路，具有廣譜的抗腫瘤活性[9]。舒尼替尼被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）和伊馬替尼耐藥或不耐受的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在臨床開發(fā)中治療幾種固體腫瘤，包括肺癌，結(jié)直腸癌和HCC。在臨床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中內(nèi)皮細(xì)胞增殖和管樣結(jié)構(gòu)的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞生長[13]。另外，舒尼替尼也有通過抑制腫瘤細(xì)胞線性表達(dá)它的一些靶點(diǎn)的直接抗腫瘤活性。

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)觀察了歐洲和亞洲人群，舒尼替尼顯示出抗腫瘤活性。37例不可切除的先前未經(jīng)系統(tǒng)治療HCC患者，接受口服舒尼替尼50mg/d 4w，休息2w方案，疾病控制率37.8%，13例患者保持穩(wěn)定（SD）＞3個(gè)月，8例患者保持SD＞6個(gè)月，1例患者被確認(rèn)為PR，中位TTP 4.8個(gè)月，中位OS 10.1個(gè)月[14]。III期臨床試驗(yàn)對比舒尼替尼與索拉非尼治療進(jìn)展期HCC安全性和有效性正在進(jìn)行中。

3貝伐珠單抗

貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種抗VEGF重組人源化單克隆抗體，可識別和中和所有的VEGF亞型，阻止VEGF與相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而阻止腫瘤新生血管生成。腫瘤血管存在VEGF受體增加，通透性增高，VEGF依賴性，因此血管生成抑制劑優(yōu)先作用于腫瘤血管。

II期臨床研究顯示貝伐單抗治療進(jìn)展期HCC呈現(xiàn)輕到中度活性，這與10%~20%的放療反應(yīng)率相關(guān)[15]。另一項(xiàng)II期臨床研究中,吉西他濱與奧沙利鉑(即GEMOX方案)聯(lián)合貝伐單抗的方案治療進(jìn)展期HCC[16]顯示:33例入組的HCC患者中可評價(jià)療效30例,其中24例呈現(xiàn)出不同程度的療效(80%)，AFP下降50%以上者12例(40%),中位總生存時(shí)間9.6個(gè)月,提示化療聯(lián)合貝伐單抗對進(jìn)展期HCC有一定療效。但是，貝伐單抗在肝硬化患者中有潛在嚴(yán)重出血的并發(fā)癥，率達(dá)11%[15]?？偟膩碚f，在臨床中推廣貝伐單抗治療進(jìn)展期HCC之前，總臨床獲益的確認(rèn)仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

針對肝癌的分子靶向治療正在不斷研究進(jìn)展中，Brivanib(BMS一582664)，拉帕替尼，西地尼布，SU5416，埃羅替尼，ABT-869等新開發(fā)的藥物均在不同階段的臨床試驗(yàn)當(dāng)中，相信隨著研究的逐步開展，肝癌治療有望發(fā)生較大突破。

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篇2

【主持人】 當(dāng)今醫(yī)學(xué)界談?wù)撃[瘤治療時(shí)，“靶向治療”是一個(gè)經(jīng)常用到的專業(yè)詞語。這是怎樣一種療法呢，請您談一下。

【何教授】 靶向治療，也叫分子靶向治療，是最近幾年發(fā)展起來的一類全新的治療方法。它是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，理論上說會特異性地選擇致癌位點(diǎn)，與其相結(jié)合，從而發(fā)生藥理作用，致使癌細(xì)胞特異性死亡。與此同時(shí)，它一般不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

“靶向與控制” ，21世紀(jì)的新趨勢

【主持人】 靶向治療與傳統(tǒng)的癌癥療法有何不同呢，臨床應(yīng)用效果如何？

【何教授】 國外有腫瘤專家總結(jié)認(rèn)為：過去在整個(gè)20世紀(jì)，人類應(yīng)對腫瘤的對策就是“尋找與破壞”。這個(gè)以往我們講過多次了，這里不再重復(fù)。進(jìn)入21世紀(jì)后，腫瘤防治新的趨勢是“靶向與控制”?！鞍邢颉本褪侵v究針對性，講究以最小創(chuàng)傷獲得最大效果；既包含著種種從手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)大創(chuàng)傷性治療方法中“異化”而來的各種微創(chuàng)治療手段；也包括誘導(dǎo)分化、誘導(dǎo)凋亡等新興措施。所謂“控制”，即不以原先的徹底殺滅癌細(xì)胞，追求“無癌生存”為唯一目標(biāo)；而是退而求其次，在對治療利弊的綜合評估下，講究對癌癥發(fā)展的有效控制，講究注重患者的生存質(zhì)量。總之，不是漫無目的地濫殺，而是針對性的有效控制。其核心則是以患者整體、長期的最大利益為宗旨，體現(xiàn)了以人為本的真正的醫(yī)學(xué)宗旨。

至于臨床效果，比如肺癌，靶向治療就比較成功。最常見的靶向治療的藥物有易瑞沙和特羅凱。易瑞沙最早是英國人推出來的。在國外，最初的效果并不好，但是在中國人當(dāng)中效果還可以，尤其在中國女性當(dāng)中。因此大家就認(rèn)為易瑞沙適合于亞洲中年女性，特別是不抽煙，并且得了腺癌的女性。而后推出的特羅凱的適用范圍似乎比易瑞沙稍微廣一點(diǎn)。這也說明靶向治療是有針對性的。

靶向治療要因人而異

【主持人】 哦？請您具體談?wù)劙邢蛑委煹尼槍π浴?/p>

【何教授】 靶向治療也要因人而異，不是萬能的。我們的經(jīng)驗(yàn)是，必要時(shí)可以選擇靶向治療。所謂必要，有幾層含義：一是其他療法效果不行，或者受不了；二是年齡偏大，僅靠中醫(yī)藥治療短期效果不明顯；三是靶向配對，針對性比較強(qiáng)，早晚會出現(xiàn)耐藥性，一旦出現(xiàn)耐藥性，后面的治療就很棘手，這一點(diǎn)也要提前有應(yīng)對的準(zhǔn)備。

我原來有個(gè)肺腺癌患者，姓秦，是個(gè)很有錢的女老板。原本化療后在我這里治療，病情很穩(wěn)定，就是有些指標(biāo)稍微高。當(dāng)時(shí)是2002年，靶向治療剛剛開始在國內(nèi)流行，人們普遍認(rèn)為適合于40歲左右的女性患者。她剛好50來歲，就試了，初期效果的確非常好，她就停了所有中藥。當(dāng)時(shí)她被奉為典型，兩年以內(nèi)病情非常穩(wěn)定。當(dāng)時(shí)我和其他人都建議她用中藥配合調(diào)整，可是被她拒絕了。結(jié)果3年后，還是出現(xiàn)了耐藥性，雖然比別人晚得多了，但再想用中藥挽救已經(jīng)來不及了。所以，靶向治療要謹(jǐn)慎，要因人而異。

此外，還有兩個(gè)因素導(dǎo)致靶向治療并不是每個(gè)人都能夠承受的。第一是特別貴。美國前商務(wù)部副部長，現(xiàn)在的西北大學(xué)教授羅伯特?夏皮羅分析指出，10多年前在美國治療腸癌，費(fèi)用大概500美金就夠了，現(xiàn)在需要30萬美金，因?yàn)橛昧税邢蛩幬?。靶向藥物開發(fā)費(fèi)用高，昂貴得離譜，30萬美金可以延長癌癥患者八九個(gè)月的壽命。在中國，靶向藥物簡直是天價(jià)，動(dòng)輒幾十萬，一般人破產(chǎn)了也難以承受。第二是一些靶向藥物，副作用特別大。部分靶向藥物，如索拉非尼，一種治療腎癌（也開始用于肝癌治療）的靶向藥物，副作用就常常使人望而卻步。

配合中醫(yī)藥可防止病情失控

【主持人】 作為一名全國著名的中醫(yī)專家，您對靶向治療持的態(tài)度如何？

篇3

【關(guān)鍵詞】 靶向治療；乳腺癌；靶點(diǎn)；藥物

1 什么是乳腺癌分子靶向治療

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，人們對惡性腫瘤的發(fā)病原因進(jìn)行了深入的研究，基因致癌的機(jī)理慢慢清晰起來，針對致癌基因的高端生物技術(shù)不斷被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床，一種新的治療方法逐漸興起，這就是分子靶向治療。

分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）是一種新的治療方法。所謂分子靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后只會特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，從而抑制或殺死腫瘤細(xì)胞[A]。乳腺癌的分子靶向治療是繼化療和內(nèi)分泌治療后的又一種有效的內(nèi)科治療手段。分子靶向治療的使用是有嚴(yán)格條件的，它所針對的是特定的靶子，就像導(dǎo)彈發(fā)射前需要雷達(dá)和衛(wèi)星幫助尋找并鎖定目標(biāo)一樣，它也需要一些輔助手段。

人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB1(EGFR)和ErbB2(HER2)受體通常過度表達(dá)或發(fā)生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體2(ErbB2、HER2)是目前認(rèn)識較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達(dá)往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差，預(yù)后不佳。

2 乳腺癌分子靶點(diǎn)及治療的藥物

幾年來，先后開發(fā)出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向藥物投放市場，在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效，從而把乳腺癌的治療推向了一個(gè)前所未有的新階段。初步結(jié)果顯示，分子靶向治療藥物的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用、靶向化療或內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高乳腺癌的療效[B]。

2.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶向治療 隨著對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其異常與腫瘤關(guān)系研究的不斷深入，人們越來越認(rèn)識到針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常環(huán)節(jié)進(jìn)行腫瘤治療的重要性及可行性，從而提出了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療(Interference therapy in signal transduction)這一全新的概念。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療，即通過單克隆抗體、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制劑、反義核苷酸、顯性負(fù)性突變體等物質(zhì)，針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)生異常的環(huán)節(jié)來干預(yù)這種不正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)治療達(dá)到了細(xì)胞凋亡的目的。

2.1.1 HER2過度表達(dá)的靶向治療

（1）曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)

隨著對HER2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。在乳腺癌的發(fā)病因素中，表皮生長因子受體2（HER2）的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在著HER2基因的過度表達(dá)，該基因的擴(kuò)增目前已成為臨床醫(yī)學(xué)上評估乳腺癌惡性程度、乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[2]。有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因HER2的過度表達(dá)。這些患者的腫瘤細(xì)胞惡性程度高，容易復(fù)發(fā)并產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療比較困難，將來的預(yù)后也比較差。

赫賽?。═rastuzumab）即人類的抗HER2單克隆抗體，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國大田鼠卵）在含有慶大霉素的營養(yǎng)液中懸浮培養(yǎng)制造而成。赫賽汀（Herceptin）作用于乳腺癌細(xì)胞的HER2Neu表面蛋白，干擾癌細(xì)胞的生物學(xué)進(jìn)程，最終致其死亡。赫賽汀選擇性作用于HER2，具有高度親和力，具有高度靶向性，只對癌細(xì)胞起作用，而對正常細(xì)胞的殺傷較小，是當(dāng)代乳腺癌靶向治療的代表性藥物。

其作用機(jī)制是與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對腫瘤細(xì)胞的抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)。一年一度的美國圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)主席Osborne教授在內(nèi)的眾多專家指出，乳腺癌HER2相關(guān)靶向治療的有效性或耐藥性受Her信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。Her網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)層化系統(tǒng)，其信號輸入層由4個(gè)表面受體及其11個(gè)配體組成，HER基因擴(kuò)增在信號輸入中起關(guān)鍵作用。曲妥珠單抗可與HER2受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而抑制信號傳入該網(wǎng)絡(luò)。

目前有關(guān)赫賽?。℉erceptin）聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)大多數(shù)都在進(jìn)行之中，僅有一項(xiàng)由多個(gè)國家參與的隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)（H0648g試驗(yàn)）已經(jīng)報(bào)告了結(jié)果。共有469例HER2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組了該試驗(yàn)，她們被隨機(jī)的分為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療（阿霉素加環(huán)磷酰胺方案或者紫杉醇）以及化療加赫賽?。℉erceptin）聯(lián)合治療[3]。結(jié)果加用赫賽汀（Herceptin）組的患者總緩解率較對照組緩解率提高23～32%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間延長了3個(gè)月，2年總生存率也有顯著提高。

國外兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（H0649g和H0648g）及曲妥珠單抗單藥治療作為一線治療方案的臨床試驗(yàn)（H0650g）均證明，越早應(yīng)用此藥，患者獲益越大。體內(nèi)外研究均表明，本品聯(lián)合多種化療藥物治療也具有協(xié)同作用或疊加作用。曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇一線治療HER2（＋）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可顯著延長生存期，這是法國學(xué)者M(jìn)ichelMarty在第12屆歐洲臨床腫瘤年會（ECCO）上公布的M77001Ⅱ的結(jié)果。這次研究結(jié)果顯示單藥組的總有效率為36％，而聯(lián)合治療組的總有效率高達(dá)61％。

（2）拉帕替尼（Lapatinib）用于HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌的治療

對于過度表達(dá)HER2的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，標(biāo)準(zhǔn)治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而，表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達(dá)也與患者的不良預(yù)后相關(guān)。在過度表達(dá)HER2的細(xì)胞，同時(shí)抑制EGFR和HER2，有相加作用。

繼赫賽汀后的第2個(gè)乳腺癌分子靶向新藥（葛蘭素史克生產(chǎn)）拉帕替尼（Lapatinib）是一種口服的可逆的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時(shí)作用于EGFR與HER2，在體外試驗(yàn)中對HER2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長抑制作用明顯，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB2)的ATP位點(diǎn)阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號[4]。在HER2過表達(dá)的進(jìn)展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Lapatinib也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)為小分子，與曲妥珠單抗不同，能夠透過血腦屏障，對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

越來越多的證據(jù)表明，與單受體靶位治療相比，使用抗體或小分子抑制劑的多受體靶向治療可能是更有效的治療策略。例如，酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達(dá)的人乳腺癌SKBR3細(xì)胞系和BT474細(xì)胞系凋亡的誘導(dǎo)作用強(qiáng)于單一抑制劑。

另外，Lapatinib對轉(zhuǎn)化生長因子激活的結(jié)腸癌細(xì)胞顯示出比ErbB1或ErbB2的單一抑制劑更強(qiáng)的抑制作用。這些數(shù)據(jù)表明ErbB1與ErbB2的雙重抑制劑可能較單一抑制劑具有更好的治療效果。

2.1.2 蛋白激酶C（PKC）α抑制劑 蛋白激酶C（PKC）α抑制劑是一類磷脂依賴的絲氨酸/蘇氨酸酶?；罨腜KC（Protein kinase C）使多種信號蛋白磷酸化，對胞漿到細(xì)胞核的信號傳導(dǎo)起重要作用。PKCα是PKC家族的一員，廣泛存在于多種組織中及轉(zhuǎn)化細(xì)胞系中[5]。PKCα在乳腺癌細(xì)胞系MCF7中過度表達(dá)可引起細(xì)胞增殖及促進(jìn)無胸腺小鼠移植后的腫瘤發(fā)生。PKCα與腫瘤的侵襲性有關(guān)，并可調(diào)節(jié)細(xì)胞對細(xì)胞毒性藥物的敏感性。有報(bào)道乳腺癌患者PKCα表達(dá)上升。

2.1.3 選擇性環(huán)氧化酶2（COX2）抑制劑 在乳腺癌（尤其是轉(zhuǎn)移性乳腺癌）中可測到環(huán)氧化酶2（Cyclooxygenase2，COX2）的高表達(dá)。COX2的高表達(dá)與乳腺癌的不同類型有關(guān)。在HER2/neu過度表達(dá)的乳腺癌中，COX2的過度表達(dá)率和表達(dá)水平明顯高于HER2/neu陰性組。因此提出，COX2高表達(dá)可能與HER2/neu過度表達(dá)有關(guān)。

西樂葆（Celecoxib）是一種選擇性COX2抑制劑。在動(dòng)物模型中，與對照組相比，西樂葆對乳腺癌的發(fā)生、多倍體、腫瘤體積的減少分別為68%、86%和81%。COX2抑制劑可用于乳腺癌的化學(xué)預(yù)防和輔助治療。另外，COX2抑制劑與化療及赫賽汀聯(lián)合治療HER2/neu陽性的乳腺癌可能會產(chǎn)生更好的療效。

2.2 表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療

2.2.1 吉非替尼 吉非替尼（易瑞沙）是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。臨床前研究顯示，對內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系EGFR表達(dá)水平上升。吉非替尼可抑制對內(nèi)分泌治療抗拒的MCF7細(xì)胞系生長。

為了評價(jià)EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼（易瑞沙）治療乳腺癌的作用，F(xiàn)inn等對可切除的乳腺癌患者進(jìn)行了術(shù)前臨床研究。研究結(jié)果表明：ER+PR-乳腺癌是生長因子依賴性的，更可能從EGFR抑制劑治療中受益。

酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達(dá)的人乳腺癌SKBR3細(xì)胞系和BT474細(xì)胞系凋亡的誘導(dǎo)作用強(qiáng)于單一抑制劑。

2.2.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，IMC225，艾比特思，愛必妥）是一種IgG1單克隆抗體，它能與表皮生長因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的EGFR信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤的生長。

近來有不少研究機(jī)構(gòu)也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體與西妥昔單抗聯(lián)合，利用西妥昔單抗可以與EGFR特異性結(jié)合的特點(diǎn)，將抗腫瘤藥物直接、特異性的輸送到EGFR高表達(dá)或突變的EGFRⅧ腫瘤細(xì)胞中，經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗腫瘤藥物的半衰期延長（t1/2=21h），瘤體中的藥物濃度上升到15% ID/g。這些結(jié)果提示，西妥昔單抗將來可能應(yīng)用于 EGFR高表達(dá)的乳腺癌的治療中。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的靶向治療 2008年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，羅氏公司舉行了名為“AVASTIN研究者會議”的衛(wèi)星會。會上德國慕尼黑科技大學(xué)的Harbeck教授指出，貝伐單抗聯(lián)合紫杉類一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。E2100研究表明，對于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇的總有效(完全緩解+部分緩解)率顯著優(yōu)于紫杉醇單獨(dú)治療(36.9%對21.2%，P＜0.001)，前者的PFS也優(yōu)于后者(11.4個(gè)月對5.8個(gè)月，HR=0.42)。

ASCO 2008年會上揭曉了Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVADO的最新結(jié)果。該研究共納入705例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)給予多西他賽+安慰劑、多西他賽+貝伐單抗(7.5 mg·kg-1)、多西他賽+貝伐單抗(15 mg·kg-1)一線治療。意向性治療分析顯示，貝伐單抗7.5 mg·kg-1組PFS顯著優(yōu)于安慰劑組(8.7個(gè)月對8.0個(gè)月，HR=0.69，P=0.0035)，貝伐單抗15 mg·kg-1組PFS也優(yōu)于安慰劑組(8.8個(gè)月對8.0個(gè)月，HR=0.61，P＜0.0001)。在可評估疾病的患者中，與安慰劑治療者(44%)相比，貝伐單抗7.5 mg·kg-1(55%，P=0.0295)及15 mg·kg-1(63%，P=0.0001)治療的總有效率均顯著增加。

貝伐單抗聯(lián)合化療可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌無進(jìn)展生存（PFS），且安全性較好。Makhoul等開展的一項(xiàng)研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療可提高預(yù)后不佳乳腺癌患者的病理學(xué)完全緩解率（pCR），且毒副作用易于控制。

2.4 血管生成抑制劑 據(jù)美國《每日科學(xué)》報(bào)道，美國北卡羅來納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員近期發(fā)現(xiàn)了一種癌癥治療新途徑，通過阻礙腫瘤形成過程中血管生成的環(huán)節(jié)來治療癌癥。這一新策略目前已在乳腺癌和結(jié)腸癌的治療上得到應(yīng)用——利用阿瓦斯丁來抑制被稱為VEGF的血管生成蛋白，并取得了顯著效果。血管形成通常只發(fā)生在諸如傷口愈合、女性生產(chǎn)和胎兒生長等情況下，但是在癌癥擴(kuò)散的過程中也存在該現(xiàn)象。他們共檢測了7個(gè)編碼蛋白的基因，發(fā)現(xiàn)其中的4個(gè)———FAP、SFRP2、JAK3和SMPD3不僅增加了基因表達(dá)量，而且增加了在乳腺腫瘤血管中的蛋白表達(dá)量，因此它們有可能成為癌癥新療法的抑制靶標(biāo)蛋白。研究人員仍需要進(jìn)一步研究以精確了解這些蛋白是否導(dǎo)致血管生成，他們將選用新化合物來檢測它們是否真的能夠抑制腫瘤的增長。這種新的治療癌癥的方法，將比以殺滅癌癥細(xì)胞和疑似癌癥細(xì)胞為目的的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法更安全。

2.5 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡方式，與機(jī)體發(fā)育、組織自穩(wěn)定、腫瘤、自免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，是當(dāng)前生命科學(xué)研究中最熱門的領(lǐng)域之一。Bcl2蛋白質(zhì)家族是控制線粒體致凋亡因子釋放的主要調(diào)節(jié)因子。

由第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血管內(nèi)分泌外科和病理科研究完成的國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目證明，抗細(xì)胞凋亡基因bag－1和BCL2可作為早期乳腺癌的診斷指標(biāo)。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中BCL2表達(dá)明顯低于正常組織。由此可以推測，BCL2在乳腺癌的發(fā)生中有一定的作用，它參與了乳腺癌的發(fā)生過程，對乳腺癌發(fā)生過程中細(xì)胞凋亡的調(diào)控起著重要作用。它還可以作為一個(gè)預(yù)兆因子，在乳腺癌的臨床早期診斷及治療中有一定意義。

奧利默森納（Oblimersensodium，G3139，商品名為Genasense）是GENTA公司開發(fā)的一種反義藥物，其成分為18基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對BCL2mRNA開放閱讀框的前六位密碼子。各種細(xì)胞系的臨床研究表明，Genasense能誘導(dǎo)BCL2mRNA核苷酸序列特異性降解，從而抑制BCL2蛋白的表達(dá)。反義藥物是最早出現(xiàn)的一類BCL2基因治療抗癌藥物，它由反義寡核苷酸組成，可封閉BCL2基因的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)增加與之合用的其他抗癌藥物的臨床療效[6]。奧利默森納被世界醫(yī)藥界列為2008年度世界在研100種新藥之一。

組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑可改變幾種不同種類腫瘤的生長。許多這樣的分子已從自然源中分離出來，并顯示出它們所具有的抑制增生（Proliferation），誘導(dǎo)分化（Differentiation），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡（Apoptosis）的能力。組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為不同的種類。對于這類型抑制劑的作用機(jī)制知道得不多，但它們?nèi)允悄壳把芯康臒狳c(diǎn)。目前認(rèn)為，由于每種抑制劑針對的是一個(gè)特異性組蛋白脫乙酰基轉(zhuǎn)移酶，所以它對基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增生、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡具有特異性作用?？茖W(xué)家們也相信這類抑制劑可導(dǎo)致細(xì)胞骨架（Cytoskeleton）改變，從而進(jìn)一步增加其抗腫瘤的活性。其中許多在非常小的劑量下也能有效，它們作用于基因組（Genome）的特異性區(qū)域，改變特異性基因的轉(zhuǎn)錄(Transcription)。組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的確切有效性尚待確定。

2.6 熱點(diǎn)靶蛋白 美國Kudoh等報(bào)告，體內(nèi)外研究顯示，Bag1和Bag1L蛋白對于人乳腺癌細(xì)胞的生長及存活有調(diào)節(jié)作用，干預(yù)Bag1或Bag1L功能有可能成為治療乳腺癌的有效方法。Bag家族蛋白能夠通過“BAG”功能域與熱休克蛋白Mr70000(Hsp70)家族蛋白分子結(jié)合。目前認(rèn)為Bag1蛋白與細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡以及應(yīng)激反應(yīng)等一系列活動(dòng)有關(guān)。已有研究證明，Bag1和Bag1L在乳腺癌過度表達(dá)，且Bag1蛋白的表達(dá)與乳腺癌病人的生存期顯著相關(guān)。

SATB1也是08年醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)靶蛋白。SATB1位于3號染色體3p23區(qū)，包含有兩個(gè)CUT基序，它可以通過形成類似PDZ結(jié)構(gòu)的二聚體，以非常高的親和力與MAR序列(Matrix attachment regions)相結(jié)合。MAR序列是一段富含AT，并且具有高度堿基解配對傾向的區(qū)域。SATB1通過與MAR序列的結(jié)合，參與了包括染色體重塑、蛋白乙酰化、甲基化等過程，并與DNaseⅠ超敏感位點(diǎn)(DNaseⅠ hypersensitive site)具有密切的相關(guān)性。有關(guān)SATB1的最新研究成果發(fā)表在近期的《Nature》雜志上，研究人員發(fā)現(xiàn)SATB1能夠改變?nèi)橄侔┘?xì)胞中1000多種基因的表達(dá)水平。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SATB1能轉(zhuǎn)變DNA的空間布局，進(jìn)而改變環(huán)繞在一些基因組片段周圍的蛋白，在這一改變的過程中有效地啟動(dòng)或關(guān)閉了一些基因。研究人員檢測了1300多個(gè)樣本的乳腺癌細(xì)胞中的SATB1情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中SATB1的表達(dá)越豐富，乳腺癌腫瘤的侵略性就越強(qiáng)。

3 乳腺癌分子靶向治療的地位

近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進(jìn)展，是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領(lǐng)域，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治療藥物是一種小分子靶向治療藥物，與之前的一些靶向藥物相比，因?yàn)槠涫切》肿铀幬?，因此更容易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)，更直接作用于癌細(xì)胞，尤其是對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療更為有效[7]。而且它是口服的，比較方便，副作用也比靜脈注射的靶向藥物小，因此在未來的治療領(lǐng)域上應(yīng)用可能會更廣。

在2008年首屆中國女性癌癥高峰論壇日前在北京召開，會議中，約300名國內(nèi)外腫瘤專家一致認(rèn)為，雖然早期乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率顯著降低，然而晚期乳腺癌的治療特別是伴有腦轉(zhuǎn)移和耐藥患者群的治療仍是臨床上有待攻克的難點(diǎn)。但隨著新一類小分子靶向治療藥物的出現(xiàn)，即使是晚期腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其生存率也有望得到很大提高。

從目前臨床治療水平來看，靶向治療還不能替代傳統(tǒng)的化療，但是可以作為治療化療失敗病人的新手段，對老年人、體力狀況差的病人，靶向治療也可以作為首選治療。只要選擇病人很恰當(dāng)，其療效可以突破人們的想象。目前，乳腺癌的主要治療手段仍是手術(shù)切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身體狀態(tài)能耐受手術(shù)，均應(yīng)首選手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)是直接切除病灶，減少局部復(fù)發(fā)，能最有效地提高患者的生存率。隨著輔助治療藥物的發(fā)展，化療反應(yīng)也并不像人們想象中那樣恐怖。而且從療效來看，傳統(tǒng)化療在有效率、中位生存期等指標(biāo)上，均比靶向藥物要好。目前臨床上的共識是“手術(shù)+放療”，靶向治療只是術(shù)后輔助治療的一種重要的手段。

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5 姚月歌，姚楨.乳腺癌的分子靶向治療[J].日本醫(yī)學(xué)介紹，2007，28（4）：15-17.

篇4

胰腺癌藏得很深

在人類所有疾病中，癌癥可以說治療難度最大，被稱為癌中之王的胰腺癌，恰恰又是所有實(shí)體瘤中最難纏的。與國內(nèi)外飆升的發(fā)病率相比，傳統(tǒng)的治療方法卻進(jìn)展緩慢。

胰腺癌太特殊太難治。專家說，胰腺癌藏得很深，早期發(fā)現(xiàn)非常難。很多病人早期表現(xiàn)為消化不良，加上胰腺解剖位置隱藏得非常深，能躲過普通體檢手段，即便是B超有時(shí)都難以發(fā)現(xiàn)，這導(dǎo)致漏診率非常之高。同時(shí)，胰腺的“鄰居”都非常重要而且很脆弱：胰腺與肝、脾、胃、十二指腸等器官相鄰，一不小心就極易“殃及池魚”。

分子靶向治療很“給力”

從治療手段上看，晚期胰腺癌放療雖有一定作用，但對周圍組織的損傷較大，放療范圍及照射劑量都受到限制。此外，化療的效果也很有限。胰腺癌病人的生存率在近30年并無顯著改善，不得不尋找新的方法。目前，新興的分子靶向治療已在乳腺癌、肺癌等領(lǐng)域取得很好的療效，它會更好地帶領(lǐng)胰腺癌患者向“帶瘤善存”邁進(jìn)。

分子靶向治療是在對腫瘤分子生物學(xué)了解的基礎(chǔ)上，以病變細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織的損傷。從國內(nèi)外的研究上也能看出分子靶向治療對胰腺癌的重要性。美國、德國等國家正在進(jìn)行的80多項(xiàng)胰腺癌研究中，大部分包含分子靶向治療藥物。臨床應(yīng)用中，進(jìn)一步證實(shí)了分子靶向治療藥物副作用小。今后，以分子靶向治療為代表的生物治療，與放化療協(xié)同作用使腫瘤綜合治療科學(xué)性更趨完美，治療有效率提高至少20％以上。

高危人群做個(gè)CT

篇5

關(guān)鍵詞 腫瘤 分子靶向治療 藥物

中圖分類號：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)12-0577-05

Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy

Zhan Qiong

（Department of Oncology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai，200040）

Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity，tolerable side effects and higher performance，molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs，MTTD were divided into several classes，including the drugs targeting EGFR，the monoclonal antibodies to HER2/erbB2，the drugs targeting VEGF/VEGFR，the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells，and multi-targeted drugs. In this review，we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.

Key words cancer；molecular targeted therapy；drugs

惡性腫瘤的常規(guī)治療手段包括手術(shù)、化療和放療?；熞卜Q為藥物治療，在腫瘤治療中一直發(fā)揮著重要作用，但治療效果受到其劑量依賴性毒性的影響，特別是傳統(tǒng)化療藥物的治療效果似已進(jìn)入了“平臺期”。近年來，腫瘤分子靶向治療因具有療效高、不良反應(yīng)少且輕等特點(diǎn)而備受矚目，各種新型分子靶向治療藥物成為近年來的研究熱點(diǎn)，并逐步成為臨床腫瘤治療的重要組分。

1 分子靶向治療的特點(diǎn)

腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性或相對特異性的結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)、使用某些能與這些靶分子特異性結(jié)合的抗體或配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活愔委煼椒?。分子靶向藥物因以某些腫瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)，故能更有特異性地作用于特定腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)化療藥物相比，分子靶向藥物可高選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而減少對正常組織的損傷，具有低毒、高效的特點(diǎn)，并且可能從根本上抑制或消滅腫瘤細(xì)胞。

2 主要分子靶向藥物及臨床應(yīng)用

目前對分子靶向治療藥物尚無統(tǒng)一的分類，但根據(jù)分子靶向藥物的性質(zhì)可分為單克隆抗體如曲妥珠單抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根據(jù)作用靶點(diǎn)分為厄洛替尼（erlotinib）等單靶點(diǎn)藥物和索拉非尼（sorafenib）等多靶點(diǎn)藥物。

2.1 作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的藥物

表皮生長因子受體家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4種，與配體結(jié)合后會激活許多下游信號傳導(dǎo)通路，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和腫瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原發(fā)性腎細(xì)胞癌等實(shí)體癌中均有過度表達(dá)。

2.1.1 以EGFR為靶點(diǎn)的藥物

西妥昔單抗（cetuximab）是針對EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人-鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，與細(xì)胞表面上的受體結(jié)合后能夠產(chǎn)生抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成，抑制癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物和電離輻射的抗腫瘤作用。目前，西妥昔單抗已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC和頭頸部腫瘤的治療。Cuningham等[1]報(bào)告的一項(xiàng)歐洲大型、多中心臨床研究評價(jià)了西妥昔單抗單藥或聯(lián)合伊立替康用于對伊立替康耐藥的晚期結(jié)腸直腸癌患者治療的緩解率，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的緩解率明顯高于單藥組（分別為22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）也明顯延長（分別為126和45 d，P＜0.001），但總生存期（overall survival，OS）沒有延長（分別為8.6和6.9個(gè)月，P=0.48）。該研究證實(shí)，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療mCRC可以增強(qiáng)伊立替康的抗腫瘤作用、減少對伊立替康耐藥性的發(fā)生。因此，西妥昔單抗于2004年在美國和歐洲被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)腸直腸癌的二線治療。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療能夠顯著延長K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分別為23.5和20個(gè)月，P=0.009 3）和無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間（分別為9.9和8.4個(gè)月，P=0.001 2），并顯著提高總緩解率（分別為57.3%和39.7%，P＜0.000 1）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗的Ⅱ期臨床研究，所得結(jié)果與CRYSTAL研究相似。西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案已成為K-ras野生型大腸癌患者的一個(gè)新的重要治療選擇。一項(xiàng)薈萃分析[4]入選了4 543例mCRC患者，分析顯示西妥昔單抗可以明顯提高化療、生物治療或最佳支持治療對mCRC患者的緩解率，但會增加3～4級皮疹和腹瀉的發(fā)生率。作用于EGFR的單克隆抗體還有帕尼單抗和尼妥珠單抗等，分別用于治療mCRC和EGFR陽性的晚期鼻咽癌患者。

吉非替尼和厄洛替尼均為口服、選擇性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡和抗血管生成作用。一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)、對照研究（IPASS研究）顯示，對于ERFR突變陽性患者，吉非替尼一線治療優(yōu)于化療，1年P(guān)FS率為24.9%，緩解率也優(yōu)于化療（分別為71.25%和47.3%）；但對無EGFR突變患者，吉非替尼治療的緩解率很低（分別為1.1%和23.5%）[5]。在2010年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會上報(bào)告的OPTIMAL研究也顯示，對具有EGFR突變的晚期肺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)兩藥化療相比，厄洛替尼單藥一線治療可顯著改善PFS時(shí)間（分別為13.1和4.6個(gè)月）和提高緩解率（分別為83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線、二線或三線治療，臨床研究顯示以亞洲人、女性、不吸煙和肺腺癌（尤以肺泡細(xì)胞癌）患者受益最大。韓國學(xué)者Uhm等進(jìn)行了一項(xiàng)單中心Ⅱ期隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)以比較吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示吉非替尼和厄洛替尼兩組的緩解率和PFS時(shí)間均無顯著差異。2010年臺灣大學(xué)Wu等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究還顯示，對具突變型或野生型EGFR的NSCLC患者，選用何種EGFR的TKI治療不影響治療效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美國臨床腫瘤學(xué)年會上，張力等報(bào)告了一項(xiàng)使用吉非替尼進(jìn)行維持治療的大型III期、前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究結(jié)果：與安慰劑組相比，吉非替尼治療組的PFS時(shí)間明顯延長（分別為4.8和2.6個(gè)月，P＜0.000 1）、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降58%，緩解率、疾病控制率和生活質(zhì)量也均獲顯著改善（P=0.000 1）[7]。

2.1.2 作用于HER2的單克隆抗體

曲妥珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可特異性地與HER2受體結(jié)合并影響其生長信號的傳遞，促進(jìn)HER2受體蛋白的內(nèi)在化降解，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用攻擊和殺死腫瘤細(xì)胞。此外，曲妥珠單抗還可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生長因子的活性。曲妥珠單抗于1998年9月被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HER2陽性的乳腺癌患者。5項(xiàng)大型臨床研究（NSABP B-31試驗(yàn)、NCCTG N9831試驗(yàn)、HERA試驗(yàn)、BCIRG 006試驗(yàn)和FINher試驗(yàn)）[8～11]共入選超過13 000例患者，比較了使用與不使用曲妥珠單抗輔助治療以及使用曲妥珠單抗輔助治療1年與2年的差別。結(jié)果顯示，使用曲妥珠單抗輔助治療1年可使乳腺癌復(fù)發(fā)相對風(fēng)險(xiǎn)減少46%～52%、死亡相對風(fēng)險(xiǎn)減少約33%。2011年St. Gallen國際乳腺癌大會達(dá)成以下共識：在蒽環(huán)類藥物化療后聯(lián)合使用紫杉烷類藥物和曲妥珠單抗會增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但療效較化療后序貫使用曲妥珠單抗方案好。在新輔助治療方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，與僅用化療的新輔助治療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療能使HER2陽性的乳腺癌患者獲得更高的病理完全緩解率。對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗不僅可改善緩解率和中位PFS時(shí)間，而且可延長OS。曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案：對曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱、紫杉醇或多西他賽、或多西他賽加卡培他濱等的研究[12～15]都證實(shí)，在目前標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加用曲妥珠單抗能夠延長TTP、提高緩解率并改善OS。曲妥珠單抗最需臨床重視的不良反應(yīng)為心臟毒性，原因是心肌細(xì)胞也有HER2表達(dá)，這與蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性機(jī)制不同。曲妥珠單抗的心臟毒性是可逆的，程度也較輕，目前尚無終生累積劑量限制的報(bào)告。

另外，胃癌患者中的HER2表達(dá)率達(dá)22.1%。一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ToGA試驗(yàn)）顯示，化療加曲妥珠單抗治療可顯著改善HER2陽性的進(jìn)展期胃癌患者的緩解率（分別為47.3%和34.5%，P=0.001 7）和OS（分別為13.5和11.1個(gè)月，P=0.004 8）[16]。該試驗(yàn)結(jié)果使HER2高表達(dá)胃癌患者有了更多的治療選擇，將成為胃癌個(gè)體化治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 以白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）為靶點(diǎn)的單克隆抗體

利妥昔單抗（rituximab）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的單克隆抗體，是CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體，通過與B細(xì)胞及B細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20結(jié)合、經(jīng)抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用等發(fā)揮抗腫瘤作用，美國FDA已批準(zhǔn)其用于一線治療CD20陽性的彌漫大B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和濾泡性NHL。一項(xiàng)多中心、開放性、單組臨床研究顯示，利妥昔單抗與CHOP（長春新堿+多柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松）方案聯(lián)合治療彌漫大B細(xì)胞性NHL的緩解率為76%（其中完全緩解率59%）、2年無瘤生存率和總生存率分別為65.5%和68.5%，不良反應(yīng)有Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等[17]。2010年美國血液學(xué)年會上發(fā)表了Mint研究的6年隨訪結(jié)果：中位隨訪70個(gè)月后，在年齡小于60歲的年輕低?；颊咧?，加用利妥昔單抗組的6年無事件生存率較單用化療組提高（分別為74.0%和55.7%，P＜0.000 1），6年無進(jìn)展生存率（分別為79.9%和63.8%，P＜0.001)和總生存率（分別為89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究顯示，在60～80歲的老年患者中，與單用CHOP方案相比，利妥昔單抗治療能明顯改善OS（10年總生存率分別為43.5%和27.6%）和PFS時(shí)間（10年P(guān)FS率分別為36.5%和20%）[18]。

其它以CD為靶點(diǎn)的藥物包括以CD33為靶點(diǎn)的吉妥單抗（gemtuzumab）和以CD52為靶點(diǎn)的阿侖單抗（alemtuzumab），分別用于治療急性髓細(xì)胞白血病和難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病。

2.3 作用于VEGF/VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）的單克隆抗體

腫瘤血管生成是所有實(shí)體瘤的共同特征，是實(shí)體瘤生長和轉(zhuǎn)移的病理學(xué)基礎(chǔ)，與腫瘤的生長、侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系極為密切?，F(xiàn)已證實(shí)，不同實(shí)體瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的生長因子及其受體均有共性，故抗血管生成已經(jīng)成為腫瘤治療的重要策略。貝伐珠單抗是一個(gè)重組的人源化抗VEGF單克隆抗體，可通過封閉VEGF而阻斷其與VEGFR結(jié)合、使VEGFR無法活化而發(fā)揮抗血管生成作用。貝伐珠單抗目前被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌及膠質(zhì)瘤。一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐珠單抗對卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好療效[19]。

2.4 多靶點(diǎn)TKI

索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，具有雙重抗腫瘤作用，既可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，又可通過抑制VEGF和血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻斷腫瘤新生血管形成、間接抑制腫瘤細(xì)胞生長。臨床研究表明，使用索拉非尼治療能夠延長肝癌和腎癌患者的生存時(shí)間，美國FDA已批準(zhǔn)其用于治療不能切除的肝癌和晚期腎癌。索拉非尼的最常見不良反應(yīng)包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發(fā)、瘙癢和惡心/食欲不振。

舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受體TKI，能在阻斷VEGF和PDGFR、抑制腫瘤生長的同時(shí)阻斷向腫瘤細(xì)胞供血，2006年已在歐美獲準(zhǔn)用于治療經(jīng)使用細(xì)胞因子療法治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者以及經(jīng)使用伊馬替尼治療無效的晚期胃腸道間質(zhì)腫瘤患者[20]。該藥最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮膚變色、口炎、虛弱、疲勞和味覺改變，亦有導(dǎo)致甲狀腺功能減退的報(bào)告。

拉帕替尼（lapatinib）是一可同時(shí)抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)直接阻斷表皮生長因子受體的磷酸激酶活性，并能通過血腦屏障，可能對腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療有效。一項(xiàng)國際性多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌的療效。2008年美國國立癌癥網(wǎng)絡(luò)指南已將拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱列為用于治療HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的推薦方案。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，對經(jīng)既往標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的EGFR過表達(dá)的晚期腎小細(xì)胞癌患者，拉帕替尼能阻止腫瘤生長并延長患者的OS[21]。

3 分子靶向藥物的不良反應(yīng)

與化療藥物相比，分子靶向藥物的不良反應(yīng)相對較輕，常見的有惡心、腹瀉、乏力、蛋白尿、高血壓和痤瘡樣皮疹。但也有一些不良反應(yīng)十分嚴(yán)重且難以恢復(fù)，特別是皮膚反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎和心血管不良反應(yīng)。

1）皮膚反應(yīng)。多見于作用于EGFR的藥物，包括表皮生長不良導(dǎo)致的痤瘡樣皮疹、皮膚皴裂、疼痛和色素沉著等，多發(fā)生于顏面、上胸背部和手足皮膚。

2）心血管不良反應(yīng)。主要包括高血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)下降、心肌缺血/梗死、QT間期延長和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易發(fā)生這些不良反應(yīng)，故對這些有心血管高危因素的患者應(yīng)特別慎重并進(jìn)行必要的監(jiān)控，同時(shí)避免與蒽環(huán)類藥物等可影響心血管功能的化療藥物聯(lián)用。

3）肺間質(zhì)性疾病。多發(fā)生于EGFR TKI治療患者，利妥昔單抗等也可引起。一旦發(fā)生，需及早停用并積極應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。

4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性。最近發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用利妥昔單抗等靶向藥物可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，雖不常見，但一旦發(fā)生通常較嚴(yán)重，具體包括多灶性腦白質(zhì)病變以及進(jìn)展性和可逆性后腦白質(zhì)病變綜合征等，主要發(fā)生于既往接受過化療的患者中。

5）腎損傷。貝伐珠單抗有腎毒性，最常見表現(xiàn)是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期臨床試驗(yàn)中，19例（41%）患者出現(xiàn)了蛋白尿。在舒尼替尼治療腎癌的II/III期臨床試驗(yàn)中，盡管蛋白尿報(bào)告例較少，但分別有9例（14%）和66例（17.6%）患者出現(xiàn)肌酐水平升高。蛋白尿的出現(xiàn)意味著腎小球?yàn)V過屏障的結(jié)構(gòu)遭到破壞，其程度決定所需采取的治療措施，其中對中度（1 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h）或嚴(yán)重（尿蛋白＞3 g/24 h）蛋白尿患者需要請相關(guān)專家會診以決定是否應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等藥物治療、是否可繼續(xù)使用抗血管生成藥物治療。如果出現(xiàn)了腎損傷或腎病綜合征，必須停用抗血管生成藥物，同時(shí)進(jìn)行積極的對癥治療。

4 分子靶向治療的問題及展望

隨著分子靶向藥物的臨床應(yīng)用越來越廣泛，逐漸出現(xiàn)了一些非常值得重視的問題，包括：如何更好地選擇療效預(yù)測指標(biāo)，使靶向藥物治療更加個(gè)體化？靶向藥物應(yīng)何時(shí)開始使用，與常規(guī)化療方案如何聯(lián)合才能取得更好的療效？腫瘤是一種多因素疾病，聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)靶向藥物是否更有利于控制腫瘤？這一系列問題都需進(jìn)行大量的、堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)和臨床研究方能回答。

分子靶向治療盡管臨床應(yīng)用時(shí)間較為短暫，但已成為21世紀(jì)腫瘤治療的主要方向。如能將分子靶向治療和其它治療手段更好地結(jié)合起來，必可進(jìn)一步提高腫瘤的治療效果和改善患者的生存質(zhì)量。

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篇6

臨床上重要的耐藥革蘭陽性球菌有青霉素耐藥肺炎鏈球菌[PRSP,若包括中介則通稱青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)]、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌以及萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),導(dǎo)致肺部感染者以肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌最常見,其中MRSA肺炎治療困難,最具挑戰(zhàn)性。

強(qiáng)調(diào)和堅(jiān)持靶向治療在理論上完全正確,但在實(shí)踐中因臨床微生物檢測技術(shù)發(fā)展滯后,目前仍然主要依賴培養(yǎng)分離進(jìn)行細(xì)菌學(xué)診斷,需要2～3天,而且敏感度和特異度不高,指導(dǎo)臨床選擇藥物的價(jià)值受到限制。

20世紀(jì)90年代西方國家的大量研究結(jié)果表明,等待微生物檢測結(jié)果再針對使用抗菌藥物靶向治療的作法顯著影響患者的預(yù)后,從而提出降階梯或“流線型治療”策略。降階梯策略基本出發(fā)點(diǎn)是廣譜抗菌治療改善預(yù)后與避免廣譜抗菌藥物過度使用兩者之間取得的妥協(xié)和平衡,降階梯策略在我國也已逐漸被接受。MRSA菌血癥初始治療不恰當(dāng)或有效治療延誤,可致細(xì)菌清除率顯著降低,病死率顯著增高。對包括MRSA在內(nèi)的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)的研究結(jié)果同樣證明,初始治療不恰當(dāng)或延誤顯著增加病死率。所以,在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)內(nèi)常見的晚發(fā)性VAP和菌血癥(包括靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染)都要求初始經(jīng)驗(yàn)性治療采用覆蓋MRSA和MRSE在內(nèi)的廣譜聯(lián)合治療方案。

降階梯策略的關(guān)鍵之一是病原學(xué)診斷。痰標(biāo)本和經(jīng)氣管吸引標(biāo)本(TTA)分離到的MRSA菌株特異性不高,需要采用定量或半定量培養(yǎng),為提高病原學(xué)診斷的特異性,推薦用纖維支氣管鏡采集肺泡灌洗液(BALF)。但最新研究結(jié)果表明,TTA常規(guī)培養(yǎng)與BALF定量培養(yǎng)比較,在抗菌藥物使用針對性和病死率方面并無明顯差異。由此可見,采樣技術(shù)的選擇可以根據(jù)臨床病情和操作者的技術(shù)熟練程度而定,結(jié)果的判斷必須結(jié)合臨床,包括影像學(xué)等綜合分析。MRSE血培養(yǎng)污染率高達(dá)60%~80%,目前主張同時(shí)從兩處周圍靜脈采血,當(dāng)兩套標(biāo)本均陽性時(shí)才提示MRSE菌血癥。MRSE和VRE所致肺炎極少,只有BALF定量培養(yǎng)達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),可以提示診斷,如果血培養(yǎng)陽性則可進(jìn)一步支持診斷。肺炎鏈球菌培養(yǎng)困難,膿性痰標(biāo)本圖片和尿抗原檢測有助于診斷。應(yīng)用成色原理的MRSA的快速篩選技術(shù),對初始經(jīng)驗(yàn)性治療非常有幫助。因此,經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向治療應(yīng)當(dāng)是統(tǒng)一的,而不是對立的。從目前病原學(xué)診斷水平來看,經(jīng)驗(yàn)性治療是必須的,但決不應(yīng)該停留在經(jīng)驗(yàn)性治療,需要及時(shí)將經(jīng)驗(yàn)性治療轉(zhuǎn)化為靶向治療。

從臨床實(shí)踐結(jié)果看,降階梯治療策略適用于各類重癥感染,主要是MRSA和多耐藥革蘭陰性菌感染。MRSE和VRE肺炎應(yīng)選擇靶向治療。PRSP或PNSP肺炎不強(qiáng)調(diào)降階梯策略,而是根據(jù)耐藥危險(xiǎn)因素(如近3個(gè)月內(nèi)住院≥2次、接受過抗菌治療、存在多種基礎(chǔ)疾病等),初始經(jīng)驗(yàn)性治療即應(yīng)選擇氟喹諾酮或頭孢曲松/頭孢噻肟聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物,只在治療無反應(yīng)并考慮存在上述藥物未能覆蓋的病原體時(shí)(如金黃色葡萄球菌、銅綠甲單胞菌),才更換治療藥物。

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關(guān)鍵詞：乳腺癌；分子分類；靶向治療

    浸潤性乳腺癌是常見的惡性腫瘤，有較高的異質(zhì)性[1]。基因芯片的開發(fā)與利用和2004年公布的完整人類基因圖，推動(dòng)了乳腺癌的分子分類的研究和靶向治療的發(fā)展?；仡櫺苑治?26例進(jìn)行乳腺癌分子分類與靶向治療患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。 1 資料與方法

1.1  一般資料：選取腫瘤科浸潤性乳腺癌患者126例，均為我院2007年3月～2010年3月進(jìn)行分子分類與靶向治療者，均為女性，年齡在23～76歲。其中左側(cè)66例，右側(cè)60例。對其臨床資料進(jìn)行研究分析。

1.2  分子分類與靶向治療：管腔型癌的激素受體陽性患者，適合進(jìn)行內(nèi)分泌治療；Her-2型適合應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療；目前仍未發(fā)現(xiàn)對基底細(xì)胞樣型有效的治療靶點(diǎn)。Her2-neu是與乳腺癌相關(guān)的主要致病基因表達(dá)產(chǎn)物，抑制其過度表達(dá)可改善患者的中位生存期。Herceptin針對Her-2靶點(diǎn)，作用于Her-2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，用于乳腺癌早期的輔助治療及乳腺癌晚期的解救治療，可與紫杉醇聯(lián)用。Lapatinib可抑制Her-2的酪氨酸磷酸化、蛋白激酶 B（AKT）磷酸化、ErK1/2磷酸化、cyclin D及表皮生長因子受體，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，它的小分子結(jié)構(gòu)可以透過血腦屏障治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移[2］。Gefitinib（ZD1839）可通過競爭酪氨酸激酶腺苷三磷酸的結(jié)合位點(diǎn)，來抑制EGFR磷酸化，阻斷該通道對癌細(xì)胞的增生、轉(zhuǎn)移及抗凋亡等功能。Cetux-imab是抗 EGFR 的分子靶向藥物，可有效抑制乳腺癌的細(xì)胞增殖與生長[3]。Bevacizum-ab是通過抑制配體VEGF來阻斷它與內(nèi)皮細(xì)胞的受體相結(jié)合，破壞腫瘤的血管形成，用于晚期乳腺癌的治療。單抗Vitaxin能夠阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的表面整合素，使新生血管的形成破壞，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡。Neovastat有抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用。

2 結(jié)果

    分子分類：本組126例乳腺癌患者中，有管腔A型40例（32.1%），管腔B型17例（13.6%），Her-2過表達(dá)型24例（19.3%），三陰性型（包括基底細(xì)胞樣型）23例（18.6%），其余的22例均未確定分類。本組患者中，經(jīng)過靶向治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的有16例，復(fù)發(fā)率為12.6%。

3 討論

    Perou等首先提出了乳腺癌的分子分類，經(jīng)過Nielsen等的不斷完善，將其分為5型，即管腔A型、管腔B型、Her-2過表達(dá)型、BLBC、正常乳腺樣型。早年的文獻(xiàn)將管腔A型和B型統(tǒng)稱為管腔型，占乳腺癌的50%～70%，與國內(nèi)報(bào)道相似[4]。分子分型對指導(dǎo)乳腺癌治療非常重要。

    通俗地說，靶向治療就是瞄準(zhǔn)靶心、有的放矢。乳腺癌的靶心是表皮生長因子受體，其靶向治療主要針對Her-2陽性者。目前，靶向治療中最大的挑戰(zhàn)是基底細(xì)胞樣型乳腺癌的靶點(diǎn)確定；可能的靶點(diǎn)包括EGFR與血管內(nèi)皮生長因子，盡管有1/3基底細(xì)胞樣型c-kit過表達(dá)，但是c-kit并不是適合的靶點(diǎn)，因其缺乏激活的突變，后者又預(yù)示了乳腺癌對于甲磺酸伊馬替尼的敏感性。研究提示，乳腺癌的亞型不同，盡管化療制劑相同其作用機(jī)制也可能不同。Goldstein等的研究顯示，在不同的亞型間，存在著不同的化療反應(yīng)，Her-2型與基底細(xì)胞樣型對新的輔助化療最為敏感，管腔A型最有耐藥性，管腔B型則居中。也有研究表明，ERPRHer-2均為陰性者，對傳統(tǒng)治療或者曲妥珠單抗治療不依從，基底細(xì)胞樣型對于化療的敏感性則高于其他的表型，因此該型治療以化療為主，這又使不良反應(yīng)不可避免的增加。綜上所述，靶向治療的藥物毒性小，患者耐受性好，復(fù)發(fā)率低，對延長乳腺癌患者的生存期起到了重要的作用。

    乳腺癌分子分類，并進(jìn)行靶向治療直接關(guān)系到患者的預(yù)后，其藥物毒性小，腫瘤的復(fù)發(fā)率低，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

4 參考文獻(xiàn)

[1] 劉德純,吳禮高,趙云霞,等.乳腺癌分子分類臨床病理745例分析[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,36(1):1.

[2] Geyer CE,Forster J,Lindquist D,et al.Lapatinib Plus capecit-abine for HER2 Positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2006,355(26):2733.

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靶向療法的推出，使肺癌患者“帶瘤生存”成為可能。但是，此病患者在長期使用靶向療法的過程中也可能會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。下面就介紹一下肺癌患者進(jìn)行靶向治療時(shí)最易出現(xiàn)的兩種不良反應(yīng)及應(yīng)對辦法：

皮疹

肺癌患者在服用靶向藥物7～10天后可能會出現(xiàn)不同程度的皮疹。其表現(xiàn)是：患者的口唇、面頰、后背及臀部出現(xiàn)米粒大小的皰疹，甚至出現(xiàn)發(fā)炎、化膿及難以忍耐的瘙癢癥狀。這種皮疹可能會自行消失、反復(fù)發(fā)作或在進(jìn)行對癥治療后不再出現(xiàn)。一般來說，進(jìn)行靶向治療的肺癌患者若出現(xiàn)了輕度的皮疹，可在患處涂一些皮質(zhì)激素類軟膏進(jìn)行對癥治療；如果出現(xiàn)了中重度的皮疹，可在患處涂抹氯霉素、潔霉素、百多邦進(jìn)行治療；如果未能見效，也可加用潤膚劑、乳酸或抗組胺藥進(jìn)行治療。在出現(xiàn)皮疹期間，患者應(yīng)避免受到陽光的曝曬，在洗澡時(shí)應(yīng)使用一些對皮膚刺激性小的肥皂或沐浴液。事實(shí)上，肺癌患者在服用靶向藥物后出現(xiàn)皮疹，往往預(yù)示著其病情正在向好的方面發(fā)展。臨床實(shí)踐證實(shí)，出現(xiàn)皮疹的此類患者，其生存期要明顯長于未出現(xiàn)皮疹的患者。

腹瀉

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氬氦刀是“冷熱結(jié)合”、“靶向摧毀”腫瘤微創(chuàng)手術(shù)的新技術(shù)，給中晚期肺癌患者帶來新的希望；是目前世界上唯一具有超低溫冷凍、介入治療和免疫治療、多重功效的醫(yī)療系統(tǒng)〖1〗。其高純氬氣的快速制冷系統(tǒng)、電腦的溫控系統(tǒng)和高純氦氣的快速加熱系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)微創(chuàng)、靶向和一次性徹底摧毀腫瘤，并最大限度地保存正常組織，使肺癌有了突破性進(jìn)展。我院2009年引進(jìn)Cryo-HIT低溫冷凍系統(tǒng)（簡稱氬氦刀），現(xiàn)已成功完成肺癌氬氦刀手術(shù)30例。本文將通過循證護(hù)理的方法檢索文獻(xiàn)結(jié)合近年來手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)的問題將肺癌氬氦靶向冷凍治療的護(hù)理體會總結(jié)如下：

1 資料和方法

1.1 臨床資料:2009年5月至2011年4月我院采用氬氦刀冷凍治療肺部腫瘤30例，其中男16例，女14例，年齡44-84歲，平均年齡67.42歲。均經(jīng)影象學(xué)及組織活檢確診，其中腺癌12例，鱗癌9例，周圍型肺癌3例，中央型肺癌4例，轉(zhuǎn)移癌3例。

1.2 治療方法:根據(jù)腫瘤部位不同,采取合適的（平臥位，俯臥位或側(cè)臥位）。經(jīng)CT掃描病灶部位確定氬氦刀插入角度、深度及氬氦刀的種類和數(shù)量,術(shù)野常規(guī)消毒，5%的利多卡因注射液局部麻醉后切開穿刺點(diǎn)的皮膚，選用尖頭刀片行直徑為2mm的切口。護(hù)士協(xié)作配合儀器操作，打開氣源開關(guān)及壓力表開關(guān)，調(diào)好壓力，啟動(dòng)氬氦刀檢測系統(tǒng)，檢查氬氦刀是否完好，如檢測未通過，提示氬氦刀有損壞不能使用。檢測通過后，術(shù)者將選定好數(shù)目、型號的超導(dǎo)刀逐一穿刺至經(jīng)CT掃描后的腫瘤靶點(diǎn)，再次掃描確定超導(dǎo)刀是否到達(dá)預(yù)定位置。在電腦顯示屏上啟動(dòng)冷凍系統(tǒng)（氬氣），氬氣在刀尖急速膨脹產(chǎn)生制冷作用，溫度在15秒鐘內(nèi)將病變組織冷凍至零下140-160度，持續(xù)15-20分鐘后，關(guān)閉氬氣，啟動(dòng)復(fù)溫系統(tǒng)（氦氣），氦氣在刀尖急速膨脹，又使病變組織從零下的溫度上升至零上20-40度，持續(xù)5分鐘后，再重復(fù)一次以上治療，全部過程為兩個(gè)循環(huán)。在啟動(dòng)冷凍系統(tǒng)時(shí)，注意對穿刺周圍部位皮膚的保暖，避免皮膚凍傷。術(shù)畢后拔除氬氦刀，用醫(yī)用止血凝膠注入穿刺點(diǎn)，并用無菌紗布覆蓋，壓迫5分鐘，術(shù)后常規(guī)掃描進(jìn)一步了解冷凍效果有無氣胸及出血，治療結(jié)束。

2 術(shù)前護(hù)理

2.1 術(shù)前教育和心理護(hù)理:氬氦刀治療是一項(xiàng)新型技術(shù)，病人及家屬對其治療方法不了解，心理負(fù)擔(dān)大，既抱有希望，又有緊張、恐懼的心理〖2〗，不利于手術(shù)進(jìn)行及術(shù)后恢復(fù)。醫(yī)護(hù)人員要消除患者的不良心理因素，對患者進(jìn)行術(shù)前教育非常重要。可采取組織播放各種錄像片，介紹成功病例，個(gè)別講解等形式讓患者了解手術(shù)前須知，術(shù)前各項(xiàng)檢查的意義、手術(shù)的基本過程、術(shù)后注意事項(xiàng)等。通過觀看與講解減輕患者及家屬的緊張、恐懼心理，加深患者對治療過程的認(rèn)識，以利于治療的順利進(jìn)行，取得患者的密切配合，同時(shí)合理安排術(shù)前飲食護(hù)理，并給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素、低脂肪普通飲食。術(shù)前檢查病人心、肝、腎、肺等臟器功能，抽血化驗(yàn)電解質(zhì)、出凝血時(shí)間；指導(dǎo)病人進(jìn)行有效咳嗽（手壓下胸腹部，深吸氣后用力自肺深部咳出）和呼吸功能鍛煉（縮唇呼吸及腹式呼吸鍛煉）〖3，4〗，有利于肺功能的恢復(fù)和肺部分泌物的排出。

2.2 手術(shù)儀器及器械

①氬氦刀冷凍治療系統(tǒng): 氬氦刀主機(jī)連接電源,檢查設(shè)備是否處于良好備用狀態(tài), 檢查壓力表壓力是否在正常范圍。

② 根據(jù)腫瘤大小、形狀選擇不同直徑相應(yīng)數(shù)目的超導(dǎo)刀，備足氣源，避免冷凍不能徹底，影響療效。

③氬氦刀器械包的準(zhǔn)備：根據(jù)術(shù)中要求備齊手術(shù)器械、治療巾、中單及洞巾等。嚴(yán)格無菌操作，確保手術(shù)順利進(jìn)行。

2.3 術(shù)前物品及藥品準(zhǔn)備

①備好急救藥品，預(yù)防術(shù)中緊急情況發(fā)生。病人由于緊張、冷凍開始會導(dǎo)致血壓升高，可舌下含服硝本地平片；避免術(shù)中出血，備用醫(yī)用止血凝膠及止血藥品；術(shù)前30分鐘口服可待因片，避免術(shù)中咳嗽保證進(jìn)針的準(zhǔn)確性和預(yù)防氣胸的發(fā)生。

②急救物品的準(zhǔn)備。避免術(shù)中出現(xiàn)意外進(jìn)行急救，備用胸腔穿刺包、喉鏡、氣管插管、簡易呼吸器、負(fù)壓吸引裝置等。

3 術(shù)后護(hù)理

3.1 病情觀察:協(xié)助病人取平臥位，遵醫(yī)囑持續(xù)吸氧，2 L／min，床邊行心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)護(hù)，密切觀察生命體征變化及呼吸情況，臥床6 h后可下床活動(dòng)。

3.2 傷口護(hù)理:術(shù)后應(yīng)用醫(yī)用止血凝膠塞入針道內(nèi)止血，穿刺處用無菌紗布覆蓋，保持傷口敷料清潔固定，防止傷口感染。

3.3 飲食指導(dǎo):術(shù)后1 h后可進(jìn)流質(zhì)飲食，指導(dǎo)病人進(jìn)食高熱量、低脂肪、高維生素、易消化飲食，禁止進(jìn)刺激性、堅(jiān)硬食品。食欲差者適當(dāng)給予靜脈營養(yǎng)支持，以后根據(jù)病情增加營養(yǎng)，逐步過渡到普食。

4 并發(fā)癥護(hù)理

4.1 發(fā)熱:病人手術(shù)當(dāng)日出現(xiàn)寒戰(zhàn)、 發(fā)熱， 其原因與腫瘤冷凍的物理作用及細(xì)胞壞死吸收有關(guān)。體溫一般在37.0℃～38.0℃， 在手術(shù)當(dāng)日或次日出現(xiàn)， 持續(xù)3 d～5 d，可給予物理降溫.如乙醇擦浴.冰袋降溫，或遵醫(yī)囑肌肉注射柴胡注射液等。監(jiān)測病人的體溫，如體溫持續(xù)較高（>38.5℃），血常規(guī)示白細(xì)胞升高應(yīng)密切觀察有無繼發(fā)感染，遵醫(yī)囑給予抗生素、退熱等藥物治療；出汗較多時(shí)，及時(shí)更換床單、衣褲，保持皮膚清潔干燥。對于年老體弱者。應(yīng)嚴(yán)格控制用藥劑量。并鼓勵(lì)病人多飲水，注意保暖，及時(shí)更換衣被，以保持皮膚干燥，舒適。

4.2 氣胸:氣胸和胸腔滲液是氬氦刀手術(shù)治療后最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為10%〖2〗，肺腫瘤較大且靠近肺表面者，冷凍后可出現(xiàn)不同程度的胸腔滲液，滲液較少者多無明顯不適，可自行吸收，無須處理。大量積液可出現(xiàn)胸悶、氣急，經(jīng)胸片定位后可行胸腔引流術(shù)，持續(xù)高流量給氧，密切觀察病人有無氣促、胸部壓迫感等癥狀。

4.3 咳嗽、咳血或痰中帶血:查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)咳嗽主要因穿刺及消融區(qū)損傷細(xì)支氣管所致，利于壞死物質(zhì)排出，但劇烈咳嗽易引起咳血及氣胸，可給予止咳、化痰、解痙等治療。一般于術(shù)后3 d消失，咳血或痰中帶血的發(fā)生主要是反復(fù)穿刺并冷凍細(xì)支氣管黏膜所致，給予靜脈止血治療即可，一般于術(shù)后3 d～5 d消失。向病人做好心理護(hù)理，鼓勵(lì)病人進(jìn)行有效咳嗽，保持氣道通暢，但避免用力、劇烈咳嗽。

4.4 皮膚凍傷

4.4.1 循證支持:氬氦刀治療過程中超低溫導(dǎo)致刀道局部凍傷，分為I度、Ⅱ度凍傷〖5〗。I度局部皮膚呈褐色，少量滲出。Ⅱ度紅腫明顯，可有水皰，疼痛。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用溫水手套袋對周圍組織采取 保溫措施，可較好解決皮膚凍傷問題。護(hù)理時(shí)注意局部消毒，定期換藥。

4.4.2 護(hù)理干預(yù):對于可能出現(xiàn)周同組織凍傷的病人，術(shù)中用溫開水手套袋保護(hù)皮膚或用干紗布隔離皮膚 ；I度凍傷：安爾碘消毒，給予舒康博敷料貼敷；Ⅱ度凍傷：在無菌操作下用注射器抽出水皰液，安爾碘消毒，給予舒康博敷料貼敷。

4.5 腫瘤溶解綜合征

4.5.1 循證支持:由于消融靶區(qū)腫瘤細(xì)胞大量壞死崩解，代謝產(chǎn)物釋放入血，引起腫瘤溶解綜合征 。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥及高磷酸血癥，嚴(yán)重者甚至并發(fā)急性腎衰竭〖6〗。檢索大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)中晚期癌癥病人在術(shù)后出現(xiàn)醬油色尿，術(shù)后密切觀察病人的尿量、色澤，及時(shí)復(fù)查肝腎功、尿常規(guī)，應(yīng)給予足量輸液、利尿劑、堿化尿液等治療.可預(yù)防腎功能嚴(yán)重受損情況的發(fā)生。

4.5.2 護(hù)理干預(yù):術(shù)后1 d-3 d密切觀察病人的尿量及顏色，監(jiān)測尿液比重、pH值等，尿量≥ 3 0ml ／h，2 4 h尿量保持在2000 ml以上；定期復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、尿常?guī)，了解腎功能狀態(tài)；鼓勵(lì)病人多飲水、足 量補(bǔ)液、堿化尿液，并常規(guī)使用利尿劑〖7〗，促進(jìn)尿酸沉淀物排出，減少腎損害。通過采取以上護(hù)理干預(yù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后l例肌紅蛋白尿，經(jīng)積極對癥處理，未發(fā)生腎功能嚴(yán)重受損情況。

5 康復(fù)指導(dǎo)

向病人及家屬做好出院后的健康教育，平時(shí)要注意保暖，防止感冒，少去公共場所，減少感染機(jī)會，預(yù)防肺部感染〖8〗。一旦出現(xiàn)肺部感染，及早就醫(yī)，控制病情；加強(qiáng)肺功能鍛煉及增加營養(yǎng)，提高機(jī)體抵抗力。

氬氦刀治療肺癌局部創(chuàng)傷小，但出現(xiàn)少量并發(fā)癥咳血、氣液胸、發(fā)熱等可直接影響病人的治療效果。本科通過查閱文獻(xiàn)，用循證護(hù)理的方法并結(jié)合手術(shù)中出現(xiàn)的常見問題對可能發(fā)生的并發(fā)癥采取了前瞻性、針對性的護(hù)理干預(yù)，使病人從內(nèi)心主動(dòng)適從，以積極的態(tài)度，自覺進(jìn)行術(shù)后康復(fù)過程，取得了良好的效果，指導(dǎo)肺癌氬氦刀治療術(shù)后并發(fā)癥的護(hù)理，可提高臨床療效及肺癌病人的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

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[6] 曹玉華，袁芝，蕭雪英.應(yīng)用氬氦刀靶向治療肝癌的臨床護(hù)理體會.全科護(hù)理，2O10，8（7C）：1937-1938

篇10

卡壓性頸枕神經(jīng)痛多是由頸枕部軟組織的無菌性炎癥、急性損傷、慢性勞損均可引起頸項(xiàng)肌肉、韌帶、筋膜痙攣，致使枕神經(jīng)長期受到牽拉及堅(jiān)硬腱膜孔的擠壓，神經(jīng)受損后導(dǎo)致的疤痕組織的形成，包裹及粘連等因素所致枕大、小神經(jīng)。耳大神經(jīng)受損所引起的枕區(qū)和頸部疼痛。絕大多數(shù)為繼發(fā)性疼痛。原發(fā)性極為少見。

2　診斷要點(diǎn)

2、1具有典型枕神經(jīng)痛的癥狀，即一側(cè)枕下及乳突針刺樣或刀割樣劇痛，并向神經(jīng)分布區(qū)放射，枕大神經(jīng)痛向枕上頂放射。枕小神經(jīng)痛向耳后，甚至前額及眼眶區(qū)放射。耳大神經(jīng)痛較少見，一側(cè)枕下向耳部放射的陣發(fā)性刺痛或燒灼樣疼痛。往往以耳垂及耳輪較重。

2、2枕神經(jīng)痛每次發(fā)作持續(xù)數(shù)秒鐘。疼痛多因轉(zhuǎn)頭(尤其向?qū)?cè)轉(zhuǎn)頭)而誘發(fā)或自發(fā)。頭部其它活動(dòng)或打噴嚏、咳嗽、梳頭等亦可誘發(fā)或加劇疼痛。疼痛間歇期多呈鈍痛。往往伴有頸部癥狀，如頸項(xiàng)硬，活動(dòng)受限或頸椎病癥狀。

2、3查體：頸部及枕大神經(jīng)出口處。乳突后緣及胸鎖乳突肌中1/3外緣處有壓痛點(diǎn)。痛性結(jié)節(jié)、肌筋膜索或肌筋膜緊張，觸壓時(shí)，部分患者疼痛向頭部放射。

2、4頸椎X線片：部分患者有頸椎病改變。

2、5排除其它病變引起枕神經(jīng)痛。

3　藥刀療法