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1CSH生物材料相關(guān)性能研究

1．1封閉性。CSH生物材料自固化反應(yīng)后材料表面生成羥基磷灰石沉淀，滲透到牙本質(zhì)小管內(nèi)與牙本質(zhì)形成化學(xué)結(jié)合，從而具備較好的根管封閉性能。Nabeel等［2］證實(shí)了CSH生物材料具有較好的封閉性能，在根尖區(qū)表現(xiàn)出高效且持久的封閉能力。Pawar等［3］通過(guò)染料滲入法比較三種材料的根尖微滲漏情況，發(fā)現(xiàn)樹(shù)脂類(lèi)封閉劑的微滲漏明顯大于其它兩類(lèi)封閉劑，CSH封閉劑和甲基丙烯酸酯類(lèi)封閉劑之間沒(méi)有差異。1．2生物相容性。Lee等［4］通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CSH具有較好的生物相容性能，同時(shí)也具備較強(qiáng)抗炎能力，與其它生物材料相比，CSH能夠顯著降低炎癥介質(zhì)的釋放水平。Souza等［5］體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CSH生物材料能夠給牙周膜成纖維細(xì)胞粘附和生長(zhǎng)提供有利的環(huán)境，可以顯著提高成纖維細(xì)胞的存活率。1．3鈣離子釋放。材料中鈣離子長(zhǎng)期釋放有利于增強(qiáng)蓋髓術(shù)的臨床治療效果。Yang等［6］發(fā)現(xiàn)CSH生物材料溶解度較低，鈣離子連續(xù)釋放時(shí)間較長(zhǎng)，能夠增強(qiáng)周?chē)h(huán)境的堿化作用，同時(shí)又能夠誘導(dǎo)磷灰石沉淀物的形成。CSH生物材料浸泡在模擬體液中會(huì)出現(xiàn)鈣離子擴(kuò)散和形成磷灰石前驅(qū)體層，刺激牙髓干細(xì)胞和其它礦化細(xì)胞的遷移和礦物的沉積。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)磷灰石對(duì)牙本質(zhì)－牙髓復(fù)合體修復(fù)具有較強(qiáng)的再生生物活性，牙本質(zhì)和牙髓相關(guān)基因表達(dá)受材料表面連續(xù)鈣離子釋放和磷灰石成核的影響［7］。1．4生物活性。CSH生物材料具有顯著的成骨活性。Costa等［8］評(píng)估了ProRootMTA等CSH生物材料對(duì)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(humanmesenchymalstemcells，hMSCs)和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(humanumbilical-veinendothelialcells，HUVES)粘附、增殖和遷移的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSH顯著增強(qiáng)了hMSCs和HUVES的粘附、增殖和遷移，提示CSH對(duì)骨缺損和血管的修復(fù)有再生作用。CSH不僅具有成骨性，而且還具有成牙本質(zhì)性。有學(xué)者［9］發(fā)現(xiàn)CSH能夠誘導(dǎo)根尖乳頭干細(xì)胞的增殖和分化，高表達(dá)牙本質(zhì)基質(zhì)酸性磷蛋白1、牙本質(zhì)涎磷蛋白、骨鈣蛋白和基質(zhì)細(xì)胞外磷酸糖蛋白等成牙本質(zhì)相關(guān)基因，有利于牙根的生長(zhǎng)和根尖周骨組織的修復(fù)。CSH能夠上調(diào)牙髓干細(xì)胞牙源性標(biāo)記基因和成牙本質(zhì)相關(guān)基因如骨鈣蛋白、堿性磷酸酶和牙本質(zhì)涎蛋白等基因的表達(dá)，顯示促進(jìn)牙髓干細(xì)胞增殖和分化為成牙本質(zhì)樣細(xì)胞的能力［10］。

2CSH生物材料在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中研究進(jìn)展

2．1根管充填。CSH生物材料作為根管倒充材料的第一個(gè)前瞻性臨床研究是由Chong等提出［11］。Abusrewil等［12］回顧了長(zhǎng)達(dá)10年的臨床研究后發(fā)現(xiàn)，MTA填充材料的成功率為86．4%～95．6%(1～5年)，明顯高于汞合金，與IRM(intermediaterestorativematerial)和SuperEBA(superethoxybenzoicacid)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異;MTA結(jié)合使用顯微鏡、放大鏡、超聲波等現(xiàn)代尖端外科技術(shù)進(jìn)行根尖手術(shù)后根管倒充填取得了較高的臨床成功率。傳統(tǒng)的根管充填術(shù)將牙膠尖和新鮮混合的根管封閉劑充填到根管內(nèi)從而封閉根管。根管治療的最終目是修復(fù)損傷的根尖牙周膜從而使周?chē)墙M織完全再生。但是在填充過(guò)程中，根管封閉劑不可避免會(huì)被擠壓到根尖孔外而滯留在根尖區(qū)域，從而影響根尖區(qū)骨組織的修復(fù)。理想的根管封閉材料需具備較好的根管封閉性、抗菌活性、生物相容性和骨傳導(dǎo)性。CSH作為根管封閉劑的基本原理是這些材料在潮濕環(huán)境下能夠凝固并誘導(dǎo)骨形成。鑒于CSH的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，Gandolfi等［13］開(kāi)創(chuàng)性地將CSH作為根管封閉劑使用。Lv等［14］發(fā)現(xiàn)CSH類(lèi)根管封閉材料iRootFS具有較好的生物相容性，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖而不引起細(xì)胞凋亡，是一種具有較大發(fā)展前景的根管封閉材料。BioRootRCS是一種新型硅酸三鈣基CSH生物材料，可用作根管封閉劑，這類(lèi)材料比氧化鋅丁香酚封閉劑表現(xiàn)出更小的細(xì)胞毒性和更強(qiáng)的誘導(dǎo)血管生成、成骨生長(zhǎng)因子分泌能力，能夠提供更合適的環(huán)境來(lái)誘導(dǎo)干細(xì)胞，有利于細(xì)胞向成牙或成骨方向分化［15］。2．2根尖誘導(dǎo)成形。根尖誘導(dǎo)成形術(shù)是指牙根未完全形成之前發(fā)生牙髓嚴(yán)重病變或根尖周炎癥的年輕恒牙，在控制感染的基礎(chǔ)上，用藥物及手術(shù)方法保存根尖部的牙髓或使根尖周沉積硬組織，促使牙根繼續(xù)發(fā)育和根尖形成的治療方法。Pace等［16］在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的臨床研究中發(fā)現(xiàn)17例壞死性牙髓炎的年輕恒牙，經(jīng)過(guò)MTA根尖誘導(dǎo)后成功率為94%(僅1例失敗)，由此證明MTA適用于根尖孔未閉合和根尖周病變年輕恒牙的牙根根尖誘導(dǎo)成形。Linsuwanont等［17］在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，與氫氧化鈣相比，MTA介導(dǎo)的根尖誘導(dǎo)成形后的年輕恒牙牙根的抗折裂能力較強(qiáng)，不容易出現(xiàn)根折。2．3牙髓血運(yùn)重建。牙髓血運(yùn)重建是通過(guò)充分的根管消毒，使壞死牙髓組織成為無(wú)菌基質(zhì)，然后刺激根尖出血，在根管內(nèi)形成血凝塊后進(jìn)行良好的冠方封閉，以促進(jìn)根管內(nèi)新的牙髓樣組織的形成，促進(jìn)牙根繼續(xù)發(fā)育。Chisini等［18］發(fā)現(xiàn)MTA介導(dǎo)的根尖誘導(dǎo)成形和牙髓血運(yùn)重建的臨床成功率相似，但是X線(xiàn)片卻顯示MTA根尖誘導(dǎo)成形后的根管牙本質(zhì)壁薄于牙髓血運(yùn)重建后的根管牙本質(zhì)壁。St等［19］調(diào)查口腔專(zhuān)科醫(yī)生選擇根尖誘導(dǎo)成形術(shù)或牙髓血運(yùn)重建的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)89%的受訪(fǎng)者認(rèn)為牙髓血運(yùn)重建是根管治療首選的治療方法，但是考慮到患者的依從性、復(fù)診次數(shù)以及術(shù)后的牙體變色，半數(shù)受訪(fǎng)者選擇根尖誘導(dǎo)成形術(shù)。Fang等［20］總結(jié)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，根尖孔直徑為0．5～1．0mm的年輕恒牙牙髓血運(yùn)重建治療臨床成功率最高，但是可能與其它潛在因素:包括患者年齡、牙髓壞死病因、術(shù)前根尖區(qū)情況、手術(shù)細(xì)節(jié)、隨訪(fǎng)期和樣本量有關(guān)。Silujjai等［21］將牙髓壞死的年輕恒牙通過(guò)MTA介導(dǎo)根尖誘導(dǎo)成形或牙髓血運(yùn)重建3～4年后發(fā)現(xiàn)，MTA介導(dǎo)的根尖誘導(dǎo)成形術(shù)和牙髓血運(yùn)重建的成功率分別為80．77%和76．47%，功能保留率分別為82．76%和88．24%;牙髓血運(yùn)重建組牙根部寬度變化百分比為13．75%，根尖誘導(dǎo)成形術(shù)組為3．30%;牙髓血運(yùn)重建組牙根長(zhǎng)度增加的平均百分比為9.51%，根尖誘導(dǎo)成形術(shù)組為8．55%。但是也有學(xué)者認(rèn)為，如果牙髓血運(yùn)重建后失敗，通過(guò)富含血小板纖維蛋白基質(zhì)結(jié)合MTA作為根尖屏障材料使用，仍可以取得較好的臨床療效［22］。2．4蓋髓劑。蓋髓術(shù)是指將材料覆蓋在暴露的牙髓上方，保持牙髓的活力和功能，并誘導(dǎo)新的牙本質(zhì)橋或牙本質(zhì)樣組織形成以保護(hù)牙本質(zhì)牙髓復(fù)合體。氫氧化鈣和以氫氧化鈣為基礎(chǔ)的蓋髓材料被用作直接或間接蓋髓已經(jīng)有五十多年的歷史［23］。蓋髓材料能夠釋放鈣離子從而增加局部環(huán)境pH值，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而誘導(dǎo)新的牙本質(zhì)形成。CSH細(xì)胞毒性較小，許多體外研究證實(shí)CSH生物材料可以作為蓋髓劑使用。Giraud等［24］發(fā)現(xiàn)基于硅酸三鈣的蓋髓材料能夠調(diào)節(jié)牙髓的抗炎效果和再生能力。Brignardello－Petersen等［25］總27個(gè)研究結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，MTA直接蓋髓后牙髓炎癥較少發(fā)生，且修復(fù)性牙本質(zhì)橋更容易形成。最近一種新型光固化含有硅酸鹽水泥的甲基丙烯酸樹(shù)脂基蓋髓材料研發(fā)并在臨床應(yīng)用，該復(fù)合材料能夠釋放鈣離子并在光固化幾秒鐘內(nèi)發(fā)生凝固，極大減少了臨床操作時(shí)間。Petrou等［26］研究表明，CSH在深齲的間接蓋髓治療方面具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。間接蓋髓治療6個(gè)月后，WMTA和醫(yī)用硅酸鹽水門(mén)汀均能誘導(dǎo)修復(fù)性牙本質(zhì)的形成，能夠抑制根管內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，防止根尖周炎的再次發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)雖然在深齲間接蓋髓治療過(guò)程中CSH組比氫氧化鈣組剩余更多的軟化牙本質(zhì)，但是CSH組仍可以獲得較高的治療成功率(90．3%)。2．5根穿孔修復(fù)。根穿孔好發(fā)于髓腔的底部、根管的冠部、中部或根尖三分之一處，與根管的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)和醫(yī)源性因素有關(guān)。汞合金、IRM、氫氧化鈣和玻璃離子水門(mén)汀等常見(jiàn)材料由于不具備成骨性、成牙骨質(zhì)性，不能?chē)?yán)密封閉根穿孔處，不符合理想根穿孔修復(fù)材料的要求。有學(xué)者等建立比格犬磨牙根分叉穿孔模型，比較了Biodentine和MTA兩種CSH生物材料根穿孔的修復(fù)性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種材料不會(huì)誘導(dǎo)穿孔周?chē)装Y反應(yīng)的發(fā)生，能夠較好的修復(fù)磨牙根穿孔［27］。Alsulaimani等［28］使用CSH修復(fù)比格犬前磨牙根分叉兩種穿孔形態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小穿孔(直徑0．6mm)的MTA即刻修復(fù)和延遲修復(fù)(30d)與陰性對(duì)照無(wú)顯著差異，大穿孔(直徑1．8mm)延遲修復(fù)組牙周韌帶平均厚度顯著大于小穿孔延遲修復(fù)組，未行修復(fù)的陽(yáng)性對(duì)照組組織愈合面積顯著大于大穿孔延遲修復(fù)組，以上結(jié)果提示MTA修復(fù)根分叉小穿孔的效果最佳，但是隨著穿孔范圍的增大，修復(fù)時(shí)間變得更為關(guān)鍵。2．6牙本質(zhì)過(guò)敏。有學(xué)者［29］創(chuàng)新性地提出通過(guò)使用CSH生物材料堵塞牙本質(zhì)小管從而降低牙本質(zhì)小管滲透性?；静襟E是在暴露的牙本質(zhì)表面涂布CSH生物材料，這些材料在潮濕的環(huán)境中能夠發(fā)生凝固反應(yīng)，從而沉積閉塞牙本質(zhì)小管。Choung等［30］建立比格犬牙齒牙本質(zhì)部分缺失的模型，并在暴露的敏感牙本質(zhì)表面覆蓋CSH生物材料后發(fā)現(xiàn)其下方出現(xiàn)不規(guī)則特征的修復(fù)性牙本質(zhì)，同時(shí)牙本質(zhì)小管周?chē)辣举|(zhì)沉積而堵塞牙本質(zhì)小管，從而改善了牙本質(zhì)過(guò)敏癥狀。牙本質(zhì)小管內(nèi)生成的磷灰石是一種主要由磷灰石沉積物和磷酸鈣前驅(qū)體沉積物組成的“新型管內(nèi)牙本質(zhì)”，該沉積物比較穩(wěn)定，不溶解且不會(huì)被唾液或酸性軟飲料沖刷掉。2．7牙本質(zhì)再礦化。CSH能夠促進(jìn)軟化或齲壞脫礦牙本質(zhì)再礦化，顯著提高再礦化牙本質(zhì)的密度，具有較大的生物活性潛力［31］。Osorio等［32］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CSH生物材料能夠誘導(dǎo)生物活性晶體(碳酸鈣和鈣礬石)沉淀到感染牙本質(zhì)上，提高了雜化層結(jié)晶度，促進(jìn)了牙本質(zhì)再礦化。Pratiwi等［33］建立感染牙本質(zhì)部分去除和感染牙本質(zhì)全部去除兩組深齲模型，將MTA覆蓋在感染或正常牙本質(zhì)表面，4周后發(fā)現(xiàn)兩組牙本質(zhì)再礦化水平無(wú)顯著差異。以上結(jié)果提示了CSH生物材料的出現(xiàn)在一定程度上改變了臨床的操作方式，采用微創(chuàng)治療可以減少病人疼痛感，從而增強(qiáng)患者的依從性。

3CSH生物材料未來(lái)發(fā)展

截至目前，CSH仍存在操作性差、牙齒變色、抗菌性不佳和固化時(shí)間較長(zhǎng)等方面的缺點(diǎn)。許多學(xué)者通過(guò)改善CSH缺點(diǎn)而陸續(xù)開(kāi)發(fā)出一些創(chuàng)新材料。Marciano等［34］通過(guò)摻雜氟化鋁抑制了MTA牙齒變色的缺陷，氟化鋁可以防止氧化鉍的不穩(wěn)定性，從而防止牙齒變黑，這種現(xiàn)象在WMTA臨床使用過(guò)程中已經(jīng)得到證實(shí)。摻雜生物活性離子的CSH生物材料作為新型材料在未來(lái)可能會(huì)被研發(fā)出來(lái)。Zhang等［35］將微量元素鋅或銅摻雜到硅酸二鈣材料體系內(nèi)，從而構(gòu)建出具有組分梯度變化的可注射自固化生物活性材料。該改性CSH在抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、促進(jìn)根尖周組織再生礦化方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。大面積的頜骨組織缺損修復(fù)重建需要研發(fā)骨組織再生支架，這種支架有助于促進(jìn)快速骨形成和骨整合。Shao等［36］通過(guò)Micro-CT采集下頜骨缺損區(qū)數(shù)據(jù)并利用軟件重建出下頜骨缺損的三維模型，通過(guò)3D打印機(jī)實(shí)時(shí)打印CSH支架，并將支架植入下頜骨缺損區(qū)。該支架與骨缺損區(qū)適應(yīng)性較好，在支架內(nèi)部和周邊發(fā)現(xiàn)較多新骨形成。

4結(jié)論

水化性硅酸鈣類(lèi)生物材料在未來(lái)口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)?huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，其應(yīng)用也被不斷的挖掘和開(kāi)發(fā)。雖然，CSH生物材料的理化性能和生物學(xué)特性已經(jīng)被很多實(shí)驗(yàn)所證實(shí)并為臨床醫(yī)生所熟知，一些臨床實(shí)驗(yàn)也支持CSH生物材料在臨床上的應(yīng)用。但是，還是需要更多更精準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或大型臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。CSH生物材料在取代傳統(tǒng)材料的同時(shí)簡(jiǎn)化了臨床操作步驟。例如，CSH生物材料在臨床上的出現(xiàn)使得齲齒可以通過(guò)微創(chuàng)的方式僅去除部分齲壞牙本質(zhì)，保留部分感染牙本質(zhì)，減少了患者的病痛?？傊?，對(duì)CSH生物材料的不斷改性，使得CSH在臨床治療中發(fā)揮更大更多的作用。可以想象，新的再生齒科將以水化性硅酸鈣類(lèi)生物材料的不斷演變而不斷創(chuàng)新。

作者:張峰 顧新華 單位:浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院口腔科