導(dǎo)語：大鼠血流動(dòng)力學(xué)影響論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要】目的研究N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物(FB8~FB11、FB13)對(duì)麻醉大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響,并分析構(gòu)效關(guān)系。方法麻醉正常血壓SD大鼠,經(jīng)右頸總動(dòng)脈插管至左心室,右股動(dòng)脈插管后,分別靜脈注射不同目的化合物,BL420型生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)記錄觀察血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。結(jié)果與給藥前相比,FB9和FB11組平均動(dòng)脈壓明顯下降(P<0.01);FB13組降低(P<0.05)的同時(shí),心率、左心室收縮壓和左心室壓變化速率最大值顯著降低。結(jié)論FB9和FB11具有較強(qiáng)的降壓作用,對(duì)大鼠心功能無影響;FB13可使大鼠血壓降低,并可能具有心臟抑制效應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】氟哌啶醇;氫化物;血流動(dòng)力學(xué);構(gòu)效關(guān)系

Abstract:ObjectiveTostudytheeffectsofnsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridesonhemodynamicsinratsandanalyzestructure-activityrelationship.MethodsCatheterswereinsertedintotherightfemoralarteryandtheleftventriclethroughrightcommoncarotidartery.Afterivadministrationofdifferentcompoundsinanaesthetizedrats,hemodynamicindexeswereanalyzedwithBL420biologyengineryexperimentsystem.ResultsComparedwithcorrespondingpretreatmentperiods,theMAPatthe1~5minsignificantlydecreasedinFB9andFB11group(P<0.01).FB13grouphastheeffectofdecreasingMAP(P<0.05),HR,LVSP和±dp/dtmaxonanesthetizedrats.ConclusionPharmacologicalstudiesinvivosuggestedthatFB9andFB11significantlydecreasedbloodpressureandhardlyinhibitedthemyocardialsystolicanddiastolicfunctions,FB13hasahypotensiveeffectandchrontropiceffectontheheartofrats.

Keywords:haloperidol;hydride;hemodynamics;structureactivityrelationship

氟哌啶醇(haloperidol,Hal)為經(jīng)典丁酰苯類抗精神病藥物,石剛剛[1,2]等在基礎(chǔ)藥理研究中發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的活性,此作用與多巴胺受體無關(guān),而可能與鈣離子通道有關(guān)。前期研究中,本課題組選擇以N芐基氟哌啶醇氯化物F7為先導(dǎo)物(見圖1),設(shè)計(jì)并合成多種不同的N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物[3-5]。本文選擇從整體水平上考察目的化合物對(duì)SD大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響,進(jìn)一步分析此類化合物在心血管活性方面的構(gòu)效關(guān)系。

1材料與方法

1.1動(dòng)物SD大鼠,體質(zhì)量250~300g,♂,廣州第一軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,動(dòng)物合格證號(hào):粵檢證字2003A054號(hào)。

1.2試劑和儀器目的化合物由汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥物研究室提供,結(jié)構(gòu)由中國(guó)藥科大學(xué)分析測(cè)試中心鑒定,實(shí)驗(yàn)前用體積分?jǐn)?shù)為0.35%的聚乙二醇400(PEG400,化學(xué)純,上?；瘜W(xué)試劑公司生產(chǎn))溶解配成所需濃度;肝素鈉注射液(上海第一生化藥業(yè)公司上海生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn));烏拉坦(美國(guó)Sigma公司)。BL420型生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(四川成都泰盟科技有限公司);YH3型壓力傳感器(北京三友卓越科技有限公司);FA2104型電子天平(上海天平儀器廠)。

1.3方法

1.3.1目的化合物合成以N芐基氟哌啶醇氯化物F7為先導(dǎo)物,利用氫化硼鈉還原氟哌啶醇為氫化氟哌啶醇,再與不同取代氯芐化合物在回流下反應(yīng)得到5個(gè)目的化合物N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物FB8~FB11、FB13,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1N取代芐基氫化氟哌啶醇氯化物FB8~FB11、FB13化學(xué)結(jié)構(gòu)(略)

Fig.1ChemicalstructuresofthetitlecompoundsFB8~FB11、FB13

1.3.2血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)SD大鼠稱重,質(zhì)量濃度為400g/L烏拉坦2.5mL/kg腹腔注射麻醉,仰臥位固定,肝素化后導(dǎo)管行右股動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)記錄血壓(BP)、經(jīng)右側(cè)頸總動(dòng)脈插管至左心室監(jiān)測(cè)左室壓(LVP),將BP和LVP信號(hào)分別經(jīng)YH3型壓力傳感器輸入BL420信號(hào)記錄分析系統(tǒng),自動(dòng)測(cè)取、顯示左室壓力和動(dòng)脈血壓微分圖及血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo):心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、左心室收縮壓(LVSP)、左室舒張末期壓(LVEDP)、左心室壓變化速率最大值(±dp/dtmax)等指標(biāo)。并同步監(jiān)測(cè)肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖。受試動(dòng)物隨機(jī)分為3組,每組10只:①生理鹽水組;②溶劑組:用體積分?jǐn)?shù)為0.35的PEG4005mg/kg代替生理鹽水;③實(shí)驗(yàn)組:目的化合物分別以5mg/kg舌下靜脈推注給予,持續(xù)觀察60min。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用±s表示,采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析,P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1目的化合物對(duì)大鼠MAP的影響生理鹽水組和溶劑組在靜脈推注前后各時(shí)間點(diǎn)MAP均無顯著變化。靜注不同目的化合物時(shí),多數(shù)化合物在給藥即刻降低血壓作用最強(qiáng),以最低點(diǎn)MAP下降的百分比值ΔMAP(%)為降壓強(qiáng)度,依據(jù)進(jìn)行各個(gè)目的化合物降壓作用組間比較。FB9和FB11在給藥即刻血壓明顯下降,分別為35.74%和36.49%(P<0.01),持續(xù)時(shí)間短,均在5min內(nèi)基本恢復(fù)。FB13和FB10降壓作用較弱,分別為18.08%、12.77%(P<0.05);FB8雖能輕微降壓,但差異無顯著性,見表1。

2.2目的化合物對(duì)大鼠HR的影響生理鹽水組、溶劑組、FB9和FB11組內(nèi)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的HR均無統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。FB13組給藥后,HR明顯下降且恢復(fù)很慢,甚至不能恢復(fù),與給藥前HR相比,差異有顯著性(P<0.05),見表2。

2.3目的化合物對(duì)大鼠LVSP和LVEDP的影響生理鹽水組和溶劑組各時(shí)間點(diǎn)LVSP和LVEDP均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而FB9在給藥即刻明顯下降(P<0.05)、FB11和FB13在給藥即刻及5min時(shí)與給藥前相比,LVSP下降顯著,差異有極顯著性(P<001)。各組LVEDP的標(biāo)準(zhǔn)差較大,且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例數(shù)較少,與給藥前相比,除FB13外(P<0.01),各組LVEDP值差異無顯著性,見表3。

2.4目的化合物對(duì)大鼠±dp/dtmax的影響生理鹽水組、溶劑對(duì)照組和FB9組各時(shí)間點(diǎn)±dp/dtmax均無顯著變化。在所觀察的60min內(nèi),與給藥前+dp/dtmax相比,FB11差異無顯著性,而dp/dtmax顯著下降(P<0.05)。FB13在給藥后各時(shí)間點(diǎn)±dp/dtmax均下降明顯,差異有顯著性(P<0.05或P<0.01),見表4。

表1目的化合物對(duì)大鼠MAP的影響(略)

Tab.1ChangesofMAPduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:▲P<0.05,▲▲P<0.01;與生理鹽水組比較:△△P<0.01

表2目的化合物對(duì)大鼠心率HR的影響(略)

Tab.2ChangesofHRduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:▲P<0.05

表3目的化合物對(duì)大鼠LVSP和LVEDP的影響(略)

Tab.3ChangesofLVSPandLVEDPduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:◆P<0.05,◆◆P<0.01

3討論

通常認(rèn)為,血壓主要受到以下因素的影響:每搏量、外周阻力、大動(dòng)脈彈性、血容量及血液黏滯度,其中,心臟的每搏量和外周阻力是影響血壓的主要因素[6,7]。與給藥前比較,FB9和FB11靜脈給藥即刻表現(xiàn)強(qiáng)的降血壓活性,持續(xù)時(shí)間短,ΔMAP(%)下降達(dá)到近40%;同時(shí),血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn):DP下降幅度明顯大于SP,雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但其趨勢(shì)預(yù)示此類化合物降壓作用可能主要是由外周阻力下降所致。靜注FB13后,大鼠血壓下降,心率明顯減慢且恢復(fù)慢,由于血壓下降本應(yīng)該反射性引起心率加快,間接提示FB13對(duì)竇房結(jié)可能有抑制作用,繼而這種負(fù)性頻率作用可能又被血壓下降引起的反射性心率加快所抵消。其直接證據(jù)有待進(jìn)一步研究。

前期離體生物檢定實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:當(dāng)芐基苯環(huán)上被氯取代時(shí),對(duì)位取代者FB8具有強(qiáng)于FB9和FB10的舒張胸主動(dòng)脈活性,但在本文的整體實(shí)驗(yàn)研究中,FB8降壓效果輕微,FB9卻處于優(yōu)勢(shì)。離體實(shí)驗(yàn)雖能排除神經(jīng)、體液、激素及反射等干擾,但整體實(shí)驗(yàn)更接近生理狀態(tài),有利于客觀評(píng)價(jià)目的化合物生物活性。

表4目的化合物對(duì)大鼠+dp/dtmax和-dp/dtmax的影響(略)

Tab.4Changesof+dp/dtmaxand–dp/dtmaxduringthecourseofexperiment

與給藥前比較:◆P<0.05,◆◆P<0.01

左心室壓力最大變化速率(±dp/dtmax)在一定程度上反映心室壁張力的最大變化速率,其中+dp/dtmax是評(píng)價(jià)心肌收縮性能常用指標(biāo),一般認(rèn)為其變化與心率、前后負(fù)荷呈正相關(guān),當(dāng)心率、前后負(fù)荷不變或降低時(shí),+dp/dtmax上升或不變,表示心肌收縮力增強(qiáng)。-dp/dtmax是反映心肌舒張功能重要指標(biāo),如動(dòng)脈壓不變或降低,則-dp/dtmax增加表示左心室舒張功能的改善[8]。本文結(jié)果顯示,FB13組顯著降低LVSP和±dp/dtmax各個(gè)指標(biāo),LVEDP的升高表明大鼠回心血量減少,提示FB13組可能具心臟抑制效應(yīng),可使心臟排血量減少,最終引起血壓降低。而FB9和FB11對(duì)于LVSP、LVEDP和±dp/dtmax則均影響不大。提示因芐基苯環(huán)上取代基的不同,此類化合物心血管活性可能具有一定的組織選擇性,啟示我們可進(jìn)一步通過結(jié)構(gòu)修飾得到舒張外周血管活性和作用心功能相分離的化合物。

本課題前期研究表明N取代芐基氟哌啶醇氯化物確具有鈣通道阻滯作用,其擴(kuò)冠機(jī)制是通過阻斷細(xì)胞膜鈣通道而影響冠脈血管的收縮[9],根據(jù)本研究構(gòu)效關(guān)系分析:FB11更適合作為本課題組進(jìn)一步研究與開發(fā)心血管藥物的理想先導(dǎo)物。

【參考文獻(xiàn)】

[1]石剛剛,鄭錦鴻,陳少剛.氟哌啶醇治療不穩(wěn)定型心絞痛5例分析[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1997,10(2):33-34.

[2]石剛剛,馬希賢,陳錦香.氟哌啶醇對(duì)豬冠狀動(dòng)脈條的研究[J].中國(guó)藥學(xué)學(xué)報(bào),1996,31(3):142-144.

[3]ZHENGJH,SHIGG,PANY,etal.Preparationofquaternaryammoniumsaltderivativesofhaloperidolandtheiractivitiesoncoronaryartery[J].JournalofChinaPharmaceuticalUniversity,2003,34(6):487-490.

[4]王錦芝,鄭錦鴻,石剛剛.N取代芐基氟哌啶醇氯化物的合成及擴(kuò)血管活性[J].中國(guó)新藥雜志,2005,14(4):447-451.

[5]鄭錦鴻,王錦芝,石剛剛.氟哌啶醇季銨鹽衍生物的合成及擴(kuò)血管活性[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2005,40(12):947-951.

[6]StuartIraFox.HumanPhysiology[M].6thEd.BostonMA:McGrawHillCompaniesInc,1999:408-429.

[7]朱妙章,袁文俊,黎海蒂,等.大學(xué)生理學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2002:171-218.

[8]徐叔云,卞如濂,陳修.藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1982:668-669.

[9]韋日升,石剛剛.氟哌啶醇季銨鹽衍生物對(duì)豬冠狀動(dòng)脈螺旋條作用機(jī)制的探討[J].中國(guó)新藥雜志,2000,9(11):761-763.