導(dǎo)語(yǔ)：病毒藥物及藥學(xué)監(jiān)護(hù)研究一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【提要】自病毒肺炎（簡(jiǎn)稱肺炎）暴發(fā)以來，全國(guó)乃至全球的公共衛(wèi)生事業(yè)均受到了嚴(yán)重的威脅。目前在肺炎的治療中，仍未有特效藥物，藥物治療的有效性和安全性也在不斷的摸索與實(shí)踐中?？共《舅幬锸侵委煼窝椎年P(guān)鍵，藥物的合理使用對(duì)患者病程的轉(zhuǎn)歸以及預(yù)后有重要的作用。本文綜述了自疫情暴發(fā)以來常用的抗病毒藥物，探討了該類藥物的抗病毒機(jī)制、常見的不良反應(yīng)、藥物相互作用以及特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期發(fā)揮臨床藥師在臨床合理用藥方面的作用。

【關(guān)鍵詞】病毒肺炎；抗病毒藥物；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2019年12月，中國(guó)湖北武漢暴發(fā)了病毒肺炎（簡(jiǎn)稱肺炎）疫情，相繼蔓延至全國(guó)其他地區(qū)。截止到2020年3月5日，全國(guó)共報(bào)道超過8萬(wàn)病例確診，超過3000例患者死亡。肺炎被WHO命名為COVID－19，而導(dǎo)致這種疾病的病毒為病毒（SARS－CoV－2）。在《病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［1］（以下簡(jiǎn)稱第七版指南）中指出，SARS－CoV－2作為冠狀病毒的一種，是具有包膜的正鏈單股RNA。疫情進(jìn)展到今，暫無特異性抗病毒治療方法，相關(guān)人員不斷進(jìn)行科學(xué)研究以尋求針對(duì)該病毒有效的藥物。目前運(yùn)用于肺炎的抗病毒藥物包括正在研制的新藥和已上市的有效的藥物。本文將對(duì)該類藥物進(jìn)行梳理和總結(jié)，并對(duì)使用過程中所需的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行歸納，以達(dá)到合理用藥的目的。

一、SARS－CoV－2特點(diǎn)

SARS－CoV－2和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS－CoV）、中東呼吸綜合征（MERS）－CoV同屬可感染人類的β屬冠狀病毒。SARS－CoV－2與SARS－CoV的序列同源性為79．5％，與MERS－CoV約為40．0％［2］。序列差異主要在ORF1a和編碼S－蛋白的spike基因上，這是冠狀病毒與宿主細(xì)胞作用的關(guān)鍵蛋白［3］，且SARS－CoV－2主要通過S－蛋白與人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體相結(jié)合，以此感染人上呼吸道上皮細(xì)胞。目前尚無針對(duì)SARS－CoV－2感染的特異性療法，主要研究在SARS和MERS治療經(jīng)驗(yàn)中的藥物是否有效，以及能否研發(fā)出新型抗病毒藥物。第七版指南中提及了靶向SARS－CoV－2－3CL水解酶的潛在藥物，如洛匹那韋；靶向SARS－CoV－2－PLP蛋白酶的潛在藥物利巴韋林；老藥磷酸氯喹以及IFN等。此外，還有正在進(jìn)行臨床研究的抗病毒藥物瑞德西韋以及新提及的老藥溴己新。下面將一一列舉這些藥物的主要抗病毒作用與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)。

二、常見的抗病毒藥物及其藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1．IFN－α（1）抗病毒機(jī)制：IFN對(duì)RNA和DNA病毒均有抑制作用，屬于廣譜抗病毒藥物，其抗病毒機(jī)制是誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，進(jìn)入抗病毒狀態(tài)，阻斷病毒的mRNA轉(zhuǎn)錄、破壞病毒核酸和蛋白質(zhì)合成，起到阻斷病毒入侵的作用［4］。IFN能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，具有免疫調(diào)節(jié)功能。根據(jù)生物信號(hào)傳遞途徑（受體）的不同，IFN可分為2種類型，包括Ⅰ型IFN（IFN－α、IFN－β、IFN－τ和IFN－ω）和Ⅱ型IFN（IFN－γ）。感染早期，被感染的細(xì)胞可直接激活并轉(zhuǎn)錄Ⅰ型IFN，產(chǎn)生抗病毒作用［5］。（2）臨床應(yīng)用：第七版指南中寫入的是IFN－α，建議的給藥劑量為成人每次500萬(wàn)U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2ml，每日2次霧化吸入。有文獻(xiàn)研究了IFN－α2b噴霧劑可顯著抑制SARS－CoV對(duì)Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎臟上皮細(xì)胞中分離培養(yǎng)）的攻擊，半數(shù)抑制濃度為11．77IU／mL，治療指數(shù)＞849［6］。有指南提出，對(duì)于新發(fā)病毒（如SARS和MERS）感染性疾病，不建議使用注射劑型，避免IFN－α激活T淋巴細(xì)胞攻擊帶有病毒的肺泡細(xì)胞而發(fā)生肺功能衰竭［7］。（3）不良反應(yīng)：流感樣癥狀是IFN－α最常見的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、乏力、全身肌肉酸痛等，注射初期可同時(shí)口服非甾體抗炎藥緩解癥狀。骨髓抑制也是常見的不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1×109／L，Plt計(jì)數(shù)＜50×109／L，應(yīng)降低劑量，復(fù)查指標(biāo)正常后可逐漸恢復(fù)劑量。若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0．75×109／L，Plt計(jì)數(shù)＜30×109／L，需停藥［8］。此外，可導(dǎo)致或加重神經(jīng)系統(tǒng)方面疾?。ㄈ缫钟?、躁狂）或自身免疫性疾?。ㄑ苎住㈩愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡）。其他可能引起腦卒中、心血管疾病、蕁麻疹等。發(fā)生嚴(yán)重肝損傷（Child－PughB級(jí)和C級(jí)）應(yīng)停用。（4）藥物相互作用：IFN應(yīng)避免與克拉屈濱、卡介苗合并使用，與齊多夫定、華法林、氯氮平、美沙拉嗪、美沙酮、利巴韋林同時(shí)使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)控。（5）特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：有指南推薦兒童霧化吸入的劑量為每次2～4μg／kg（IFN－α1b），或每次20～40萬(wàn)IU／kg（IFN－α2b），推薦劑量不會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等流感樣癥狀。新生兒及2個(gè)月齡以下小兒慎用［7］。對(duì)于孕婦，外源性IFN－α不能穿過胎盤屏障，有指南建議妊娠期間可使用IFN－α治療慢性粒細(xì)胞白血?。?］。對(duì)于哺乳期婦女，IFN－α是母乳內(nèi)源性物質(zhì)，哺乳用藥“L”分級(jí)為L(zhǎng)3級(jí)，目前無母乳喂養(yǎng)相關(guān)對(duì)照研究。2．利巴韋林（1）抗病毒機(jī)制：利巴韋林是一種合成核苷類廣譜抗病毒藥物，磷酸化的產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒合成酶，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復(fù)制與傳播受抑。利巴韋林并不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導(dǎo)IFN的產(chǎn)生。有報(bào)道，針對(duì)SARS－CoV－2，利巴韋林的半數(shù)有效濃度（EC50）為109．5μmol／L，半數(shù)細(xì)胞毒性濃度＞400μmol／L，選擇指數(shù)（SI）＞3．65［10］。一項(xiàng)針對(duì)SARS－CoV的體外試驗(yàn)表明，利巴韋林未能顯示出良好的抗病毒活性，同時(shí)因其體外活性較低，臨床建議與IFN聯(lián)合使用［11］。有研究闡述了利巴韋林耐藥性的原因，SARS－CoV中存在核酸糾錯(cuò)酶ExoN，可將利巴韋林切除，保護(hù)了病毒［12］。（2）臨床應(yīng)用：第七版指南中建議利巴韋林成人每次500mg，每日2～3次靜脈輸注，療程不超過10d，建議與IFN聯(lián)合使用或與洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）聯(lián)合使用。而在《軍隊(duì)支援湖北醫(yī)療隊(duì)病毒感染疾病診療方案（試行第一版）》［13］中，則刪除了利巴韋林的治療方案。（3）不良反應(yīng)：利巴韋林主要臨床毒性為溶血性貧血，使用期間需監(jiān)測(cè)RBC及Hb變化。有報(bào)道SARS－CoV治療期間，36％～61％患者出現(xiàn)溶血性貧血，但不能排除疾病本身誘發(fā)的可能性［14］。有心臟病史的患者不應(yīng)使用利巴韋林，有呼吸道疾病患者（如慢性阻塞性肺部疾?。┦褂美晚f林會(huì)引起胸痛或呼吸困難。利巴韋林還可導(dǎo)致肝酶升高、電解質(zhì)紊亂、高氨血癥、胰腺炎等。一項(xiàng)研究顯示，SARS－CoV治療期間有超過29％的患者存在ALT升高，其中75％患者使用了利巴韋林［15］。（4）藥物相互作用：利巴韋林與齊多夫定同時(shí)存在拮抗；與硫唑嘌呤、克拉屈濱聯(lián)用，后者血藥濃度增高；與華法林合用，降低華法林效果。（5）特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：利巴韋林有較強(qiáng)的致畸作用，禁用于孕婦和備孕婦女（利巴韋林停藥后4周亦不能完全清除）。有生育要求的男女停藥后6個(gè)月內(nèi)避免妊娠。兒童推薦注射劑量為10～15mg／kg，分2次給藥。不推薦老年人使用。腎功能不全者肌酐清除率＜50mL／min應(yīng)禁用。肝功能不全Child－PughB級(jí)或C級(jí)患者禁用。3．磷酸氯喹（1）抗病毒機(jī)制：磷酸氯喹具有直接抗病毒作用，一方面可改變內(nèi)吞體的pH值，抑制病毒pH依賴性的內(nèi)吞過程，另一方面可緩解自身過度免疫反應(yīng)，抑制腫瘤壞死因子α和IL－6的產(chǎn)生和釋放，減弱細(xì)胞因子風(fēng)暴［16］。有研究評(píng)價(jià)了磷酸氯喹、瑞德西韋等藥物對(duì)臨床分離的SARS－CoV－2的抗病毒效力，磷酸氯喹SI超過了88．5，僅次于瑞德西韋［10］。（2）臨床應(yīng)用：第七版指南修改了磷酸氯喹給藥劑量：18～65歲成人，體重超過50kg，每次500mg，每日2次，療程7d；體重小于50kg，第1、2天每次500mg，每日2次，第3～7天每次500mg，每日1次。（3）不良反應(yīng)：低劑量使用時(shí)，常見的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、消化道癥狀、皮膚不適等，大多反應(yīng)較輕，停藥后可消失。大劑量長(zhǎng)期使用時(shí)，考慮治療濃度范圍極其狹窄，可監(jiān)測(cè)血藥濃度。有研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者每天口服250mg持續(xù)2個(gè)月，血藥濃度多維持在200～400ng／mL，約15％患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后消失。血藥濃度超過800ng／mL時(shí)，80％患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。建議全年總劑量低于75g［17］。長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生視網(wǎng)膜毒性及聽力損害，有心臟疾病患者禁用磷酸氯喹。建議治療期間隔天復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)及心肌酶等，治療前及治療后第5、10天復(fù)查心電圖［18］。（4）藥物相互作用：磷酸氯喹通過肝藥酶代謝，避免與肝藥酶抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑等）以及肝藥酶誘導(dǎo)劑（如苯妥英、利福平等）聯(lián)用，必要時(shí)可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。利托那韋為細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）酶的強(qiáng)抑制劑，而磷酸氯喹為該酶的底物，不建議聯(lián)用進(jìn)行肺炎治療。避免與可引起Q－T間期延長(zhǎng)的藥物聯(lián)合使用（如莫西沙星）。此外，與抗酸藥、環(huán)孢素、肝素、單胺氧化酶抑制劑等聯(lián)合使用時(shí)均需謹(jǐn)慎。（5）特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：磷酸氯喹可通過胎盤，目前無孕婦明確使用證據(jù)。在乳汁中有一定程度分布但量較少，必要時(shí)可選擇比較低的藥物劑量?；加携懠驳膬和鹗紕┝拷ㄗh為5mg／kg，且最大劑量不超過300mg；老年人用藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝、腎功能，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率＜10mL／min）時(shí)，劑量減半。4．阿比多爾（1）抗病毒機(jī)制：阿比多爾是一種具有免疫增強(qiáng)作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，對(duì)多種病毒具有抑制作用［19］。作為一種血凝素（病毒包膜上的刺突樣糖蛋白）抑制劑，通過抑制病毒在宿主細(xì)胞表面的吸附內(nèi)吞、融合，將病毒攔截在宿主細(xì)胞外，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，對(duì)RNA病毒的作用較DNA病毒更顯著［20］。同時(shí)，阿比多爾可誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生、激活巨噬細(xì)胞及調(diào)節(jié)炎癥因子水平［21］。（2）臨床應(yīng)用：阿比多爾用于SARS－CoV－2感染的治療尚無充足的臨床研究證據(jù)，第七版指南建議的用法為成人200mg，每日3次，療程不超過10d。（3）不良反應(yīng)：阿比多爾常見的不良反應(yīng)有消化道癥狀、頭暈，停藥后好轉(zhuǎn)。有報(bào)道，急性呼吸道疾病患者分別給予安慰劑和阿比多爾（200～800mg），療程10d，不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯區(qū)別［22］。其余可致血清轉(zhuǎn)氨酶升高、心動(dòng)過緩。（4）藥物相互作用：阿比多爾血漿蛋白結(jié)合率為89．2％～91．6％［23］，應(yīng)避免與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（如多塞平、地西泮等）聯(lián)用，避免藥物濃度升高，出現(xiàn)不良反應(yīng)。阿比多爾主要通過CYP3A4酶代謝，與CYP3A4酶抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用可存在藥物相互作用。（5）特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：孕婦及哺乳期婦女安全性尚不明確。在俄羅斯可用于2歲以上兒童的流感。一項(xiàng)俄羅斯開展流感病毒治療的臨床試驗(yàn)中，兒童給予每日10mg／kg劑量，分4次給藥，連續(xù)使用5d，治療有效且無不良反應(yīng)［24］。嚴(yán)重腎功能不全者慎用。5．瑞德西韋（1）抗病毒機(jī)制：瑞德西韋（GS－5734）是一種廣譜核苷類抗病毒前藥，能夠抑制RNA依賴的RNA聚合酶，對(duì)多種RNA病毒（如埃博拉病毒、馬爾堡病毒、MERS－CoV、SARS－CoV）具有強(qiáng)大的體外抗病毒活性［25］。該藥物已經(jīng)完成了治療埃博拉病毒的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［26］。武漢病毒研究所針對(duì)SARS－CoV－2的體外試驗(yàn)中，瑞德西韋SI超過了129．87［10］。有報(bào)道，美國(guó)第1例SARS－CoV－2患者接受瑞德西韋治療之后，發(fā)燒等癥狀消失，咳嗽減輕，病情好轉(zhuǎn)［27］。（2）臨床應(yīng)用：瑞德西韋用于SARS－CoV－2感染的治療尚無充足的臨床研究證據(jù)。參考埃博拉病毒治療，成人和青少年（體重≥40kg）的推薦給藥方案為：第1天首次靜脈輸注200mg（維持30min以上），之后每天100mg維持9～13d，推薦療程為10d。但若第10天病毒檢測(cè)陽(yáng)性，則可繼續(xù)給藥4d，劑量仍為每天100mg［28］。瑞德西韋代謝物GS－443902具有活性，半衰期長(zhǎng)達(dá)35h以上，為避免藥物蓄積，首劑給藥200mg，維持劑量調(diào)整為100mg。（3）不良反應(yīng)：臨床前安全性試驗(yàn)顯示，瑞德西韋對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)很低。每天瑞德西韋150mg給藥7～14d的研究中，僅有幾例患者表現(xiàn)為ALT或AST升高。在多劑量研究中顯示對(duì)腎功能沒有任何影響［29］。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)共入組681例埃博拉病毒患者，與瑞德西韋相關(guān)的嚴(yán)重不良事件僅1例，該患者出現(xiàn)低血壓，并因心臟驟停而死亡，但不能完全排除疾病迅速惡化導(dǎo)致的死亡［30］。（4）藥物相互作用及特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：藥物使用更多安全性評(píng)價(jià)以及特殊人群使用資料有待后期更多臨床使用證據(jù)。6．LPV／r（1）抗病毒機(jī)制：洛匹那韋和利托那韋均為HIV的蛋白酶抑制劑，阻止Gag－Pol多聚蛋白的裂解，進(jìn)而產(chǎn)生不成熟、沒有感染性的病毒顆粒。洛匹那韋可以抑制冠狀病毒的3C樣蛋白酶從而發(fā)揮抗病毒效果；利托那韋可抑制細(xì)胞色素P3A酶介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而提高洛匹那韋的濃度［31］。LPV／r抗病毒作用主要取決于洛匹那韋［32］。一項(xiàng)針對(duì)SARS－CoV的抗病毒研究顯示，LPV／r的EC50為6μg／mL，SI為8．00～32．12［33］。另一項(xiàng)研究顯示，LPV／r降低了SARS患者的死亡率和插管率［34］。對(duì)于肺炎治療，有報(bào)道4例患者使用包括LPV／r在內(nèi)的抗病毒治療，3例患者肺炎相關(guān)癥狀明顯改善，其中2例已出院，另1例第1次核酸檢測(cè)為陰性［35］。（2）臨床應(yīng)用：第七版指南推薦LPV／r（每粒200mg／50mg）使用方法為成人每次2粒，每日2次，療程不超過10d。（3）不良反應(yīng)：腹瀉、惡心和無力是LPV／r最常見的不良反應(yīng)，還可導(dǎo)致P－R間期延長(zhǎng)，Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯?？偰懠t素、TG、ALT、AST水平升高也有報(bào)道［31］。有研究顯示，MERS治療中最常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、貧血、WBC減少和高膽紅素血癥，停藥后基本可恢復(fù)正常［36］。（4）藥物相互作用：LPV／r與西地那非、他達(dá)拉非等藥物合用可導(dǎo)致其體內(nèi)藥物濃度增加，引起藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。（5）特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：LPV／r口服液含有乙醇和丙二醇，兒童使用應(yīng)避免過量，片劑由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，不推薦2歲以下兒童服用。孕婦及哺乳期婦女方面，目前沒有足夠的人體數(shù)據(jù)。LPV／r主要通過肝臟排泄，輕、中度肝功能不全患者需謹(jǐn)慎使用。7．溴己新（1）抗病毒機(jī)制：有研究顯示，SARS－CoV－2主要依賴跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）進(jìn)入細(xì)胞，因此TMPRSS2抑制劑可用于阻斷SARS－CoV－2感染［37］。而早在2014年，已有研究團(tuán)隊(duì)篩選出溴己新為對(duì)TMPRSS2抑制作用最強(qiáng)的藥物［38］。建議在使用磷酸氯喹抑制病毒溶酶體途徑的同時(shí)，配伍TMPRSS2抑制劑溴己新阻斷肺部病毒感染。而肺炎死亡患者尸體解剖肺部切面可見大量黏稠的分泌物［39］，溴己新可降低痰液黏度，促進(jìn)肺部通氣排痰，去除病毒殘留。（2）臨床應(yīng)用：溴己新靜脈用藥：成人每天1～2次，每次4～8mg，應(yīng)注意溴己新與多種堿性藥物有配伍反應(yīng)，臨床應(yīng)單獨(dú)給藥?？诜盟帲撼扇嗣看?～16mg，每天3次。（3）不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)包括皮疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、呼吸困難、瘙癢等過敏樣反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克。14歲以下兒童可能出現(xiàn)高熱、呼吸困難、紫紺、皮膚過敏性癥狀、嘔吐等［40］。（4）藥物相互作用：溴己新與四環(huán)素類抗菌藥物聯(lián)合使用，可使后者的支氣管分泌濃度增加，增加抗菌效果。（5）特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)：懷孕期間的用藥安全性尚未確定，權(quán)衡利弊后慎用。兒童慎用，尤其不推薦嬰幼兒使用。老年人的各項(xiàng)生理功能下降，注意減少用量。

三、總結(jié)

第七版指南中明確提及在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評(píng)價(jià)目前所試用藥物的療效，不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上的抗病毒藥物。目前，對(duì)于SARS－CoV－2仍無特效抗病毒藥物，藥物選擇都來源于既往治療SARS、MERS或其他病毒感染的經(jīng)驗(yàn)。藥物的使用是一把雙刃劍，我們既希望能有效地對(duì)抗病毒，又希望能在使用過程中最大程度地減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生，避免出現(xiàn)長(zhǎng)期或者不可逆的不良反應(yīng)。因此，臨床實(shí)際中應(yīng)結(jié)合藥物自身特點(diǎn)，聯(lián)系臨床藥物治療實(shí)踐，綜合患者病理生理多方面考慮，從而保證治療藥物的安全性和有效性。

作者:李潔 祝德秋 單位:上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院藥劑科