導(dǎo)語(yǔ)：神經(jīng)生物學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)教學(xué)研究一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:神經(jīng)內(nèi)分泌免疫超系統(tǒng)的相互作用對(duì)于進(jìn)化、生態(tài)學(xué)和疾病易感性有重要意義。首都醫(yī)科大學(xué)開(kāi)設(shè)的神經(jīng)生物學(xué)課程超系統(tǒng)章節(jié)是特色內(nèi)容，國(guó)內(nèi)外教科書(shū)中鮮有系統(tǒng)概述。在概要復(fù)習(xí)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相關(guān)基礎(chǔ)內(nèi)容和超系統(tǒng)概念的基礎(chǔ)上，參考相關(guān)文獻(xiàn)綜述和研究論文，重點(diǎn)講授神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的解剖學(xué)基礎(chǔ)和生物活性物質(zhì)、相互作用以及炎癥和應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫的生理學(xué)改變。

關(guān)鍵詞:神經(jīng)生物學(xué);神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò);教學(xué)方法

神經(jīng)生物學(xué)作為神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)分支，是20世紀(jì)中后期才逐漸形成的一門學(xué)科。首都醫(yī)科大學(xué)是國(guó)內(nèi)較早形成、建立神經(jīng)生物學(xué)學(xué)科的醫(yī)科院校，形成了圍繞神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病、以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為理念指導(dǎo)的神經(jīng)科學(xué)研究特色。本校曾在20世紀(jì)90年代開(kāi)設(shè)了針對(duì)五年制基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)和七年制(現(xiàn)“5+3”模式長(zhǎng)學(xué)制)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的神經(jīng)生物學(xué)課程［1］，主要講授神經(jīng)生理學(xué)為主的相關(guān)內(nèi)容。2007年以來(lái)，在國(guó)家級(jí)教學(xué)名師徐群淵教授的帶領(lǐng)下，主要參考Neuroscience－ExploringtheBrain(現(xiàn)為2016年WoltersKluwer出版社的第四版)對(duì)本門課程的授課內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和完善，形成了涵蓋基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)重要內(nèi)容的醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)課程［2］，其中神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)章(neuroimmuneendo-crinenetwork)節(jié)為本課程的特色內(nèi)容。神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都是作為典型的超系統(tǒng)(supersystem)進(jìn)行發(fā)育和行使功能［3］，其相互作用對(duì)于進(jìn)化、生態(tài)學(xué)和疾病易感性有重要意義［4］。神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)教學(xué)重點(diǎn)講授三個(gè)系統(tǒng)的相互聯(lián)系和相互作用，而這些內(nèi)容在國(guó)內(nèi)外神經(jīng)生物學(xué)或神經(jīng)科學(xué)的著作和教科書(shū)中鮮有系統(tǒng)概述。我們主要是參考相關(guān)文獻(xiàn)綜述和研究論文，再歸納和綜合后講授給學(xué)生進(jìn)行學(xué)習(xí)和理解。

1超系統(tǒng)的概念

超系統(tǒng)是1997年日本學(xué)者Tada創(chuàng)造(coin)的術(shù)語(yǔ)，指高度整合了的生命系統(tǒng)如免疫系統(tǒng)，高等生物的神經(jīng)系統(tǒng)和胚胎發(fā)育也可以被視為超系統(tǒng)［4］。Tada解釋了系統(tǒng)(system)和超系統(tǒng)的區(qū)別，認(rèn)為:系統(tǒng)是由多種不同的組成部分或要素(compo-nentorelement)組成;其各組成部分之間有相互協(xié)調(diào)的關(guān)系，可以作為一個(gè)整體發(fā)揮作用;系統(tǒng)的功能是為了特定的目的(particularpurpose)［4］。超系統(tǒng)則是由單個(gè)先祖細(xì)胞產(chǎn)生的不同組分組成;通過(guò)自適應(yīng)(self－adaptation，即細(xì)胞適應(yīng)其周圍環(huán)境細(xì)胞，若建立聯(lián)系則存活并分化，否則死亡)和共適應(yīng)(co－adaptation，即周圍環(huán)境細(xì)胞也通過(guò)接受或發(fā)出信號(hào)來(lái)適應(yīng)新分化細(xì)胞)而相互聯(lián)系自我組織產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)自我調(diào)節(jié)系統(tǒng);其組分產(chǎn)生和功能運(yùn)行沒(méi)有特定目標(biāo)，是無(wú)目的地(purposelessly)適應(yīng)早先形成的細(xì)胞環(huán)境過(guò)程中形成的［4］。我們給學(xué)生舉例簡(jiǎn)要解釋了系統(tǒng)和超系統(tǒng)的概念。呼吸系統(tǒng)由上皮組織、平滑肌組織、結(jié)締組織和神經(jīng)組織等多種組織組成，這些成分相互協(xié)調(diào)而發(fā)揮作用，主要是吸入氧氣排出二氧化碳這一特定目的。作為超系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源于神經(jīng)干細(xì)胞即胚胎神經(jīng)管上皮細(xì)胞，其在各種誘導(dǎo)因素作用下發(fā)育為各類神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮機(jī)體的感覺(jué)功能和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能以及學(xué)習(xí)記憶、語(yǔ)言和情緒等高級(jí)腦活動(dòng)。

2超系統(tǒng)的解剖學(xué)基礎(chǔ)和生物活性物質(zhì)

神經(jīng)系統(tǒng)(nervoussystem)包括中樞的腦和脊髓以及外周的神經(jīng)纖維組成。神經(jīng)組織細(xì)胞有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，后者合成神經(jīng)遞質(zhì)(neurotrans-mitter)和神經(jīng)肽(neuropeptide)通過(guò)動(dòng)作電位傳遞信息。免疫系統(tǒng)(immunesystem)包括胸腺、脾、骨髓和淋巴結(jié)等組織，其內(nèi)的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(CD4和CD8細(xì)胞)、B淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞等。這些游走細(xì)胞(travelingcell)主要通過(guò)細(xì)胞因子(cytokine)來(lái)傳遞信息。內(nèi)分泌系統(tǒng)(endocrineimmune)包括下丘腦、垂體、腎上腺、甲狀腺、胸腺和性腺等器官和組織，通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌釋放激素(hormone)，對(duì)同類細(xì)胞、鄰近細(xì)胞或進(jìn)入血液對(duì)遠(yuǎn)隔部位靶細(xì)胞發(fā)揮作用。不僅如此，這三個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)及其受體分別在免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)組織中共存。如:某些免疫細(xì)胞上具有激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體如胰島素(insulin)、催乳素(prolactin)、皮質(zhì)類固醇(corticosteroids)、雌二醇(estradiol)、睪酮(testos-terone)、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、內(nèi)啡肽(en-dorphin)、腦啡肽(enkephalin)、P物質(zhì)(substanceP，SP)、生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SOM)和血管活性腸肽(VIP)等受體;而且免疫淋巴組織中也合成神經(jīng)和內(nèi)分泌物質(zhì)，如ACTH、β－內(nèi)啡肽、催乳素、生長(zhǎng)激素(growthhormone)、兒茶酚胺(catecholamine)、Ach、VIP和SP等。內(nèi)分泌細(xì)胞有細(xì)胞因子受體，如垂體有白細(xì)胞介素－1(IL－1)和IL－2受體;內(nèi)分泌系統(tǒng)合成某些細(xì)胞因子，如大和小鼠垂體前葉細(xì)胞合成IL－6。神經(jīng)系統(tǒng)腦內(nèi)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞有細(xì)胞因子受體如IL－1、IL－2、IL－4、IL－6、腫瘤壞死因子－α(TNFα)、干擾素－γ(IFNγ)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M－CSF)等受體，而且這些細(xì)胞也能合成諸多細(xì)胞因子［5，6］。

3超系統(tǒng)間的相互作用

如上所述，生物活性物質(zhì)(神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞因子和激素)及其受體分別在免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)組織中共存，這也是其相互作用的分子基礎(chǔ)。我們逐一講授了某類活性物質(zhì)(如炎癥和應(yīng)激狀態(tài)下)對(duì)其余兩類組織和細(xì)胞的作用，免疫產(chǎn)物作用于神經(jīng)系統(tǒng)的傳入和傳出途徑［5，7］。炎癥早期，迷走神經(jīng)通過(guò)副交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)的IL－1等促炎細(xì)胞因子受體向腦傳遞外周組織發(fā)生炎癥的信號(hào)［7］，刺激下丘腦室旁核(PVN)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)，垂體前葉嗜堿細(xì)胞釋放ACTH致腎上腺釋放類固醇激素，即激活下丘腦垂體腎上腺(hypothalamicpituitaryadrenal，HPA)軸［7］。類固醇激素通過(guò)抑制IL－1、IL－12、IFNγ和TNF－β等Th1促炎(pro－inflammatory)細(xì)胞因子以及促進(jìn)IL－4、IL－10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF－β)等Th2抗炎(anti－inflammatory)細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎、抑制細(xì)胞免疫(cellularimmune)和促進(jìn)體液免疫(humoralimmune)的作用［7］。也就是說(shuō)，炎癥早期IL－1等促炎細(xì)胞因子的釋放，通過(guò)HPA軸反過(guò)來(lái)抑制IL－1等促炎細(xì)胞因子并促使抗炎細(xì)胞因子釋放，在免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)之間進(jìn)行反向反饋調(diào)節(jié)，從而使炎癥得到痊愈。應(yīng)激(stress)狀態(tài)可以引起中樞及周圍的對(duì)抗或躲避(fightorflight)反應(yīng)，下丘腦PVN神經(jīng)元?jiǎng)t是各種警戒反應(yīng)通路中周圍刺激到達(dá)的地方。一方面，PVN分泌CRF通過(guò)HPA軸起到抗炎作用［7］。另一方面，PVN激活藍(lán)斑(腦干中50%去甲腎上腺素能神經(jīng)元)和交感腎上腺素系統(tǒng)(sympatheticad-renalmedullasystem，SAS)［7］，通過(guò)β－腎上腺素受體(β－ARs)，抑制IL－1、IL－12、IFNγ和TNF－α等促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)IL－4、IL－10和TGF－β等抗炎細(xì)胞因子的釋放，從而抗炎抑制免疫反應(yīng)［8］。因此，免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、迷走神經(jīng)、HPA軸、SAS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行平衡調(diào)節(jié)，在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活中發(fā)揮重要作用［7］。兩類細(xì)胞因子即促炎細(xì)胞因子(IL－1、IL－12和TNF－α)和抗炎細(xì)胞因子(IL－4和IL－10)之間存在抑制性交互調(diào)節(jié)，即間接抑制彼此的合成，從而在神經(jīng)變性和神經(jīng)保護(hù)的效應(yīng)上進(jìn)行平衡的微調(diào)［6］。在“正?！钡慕】的X(“normal”healthybrain)，促炎細(xì)胞因子表達(dá)較低，且通過(guò)抗炎細(xì)胞因子的反向調(diào)節(jié)以及神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素和多巴胺)及胰島素樣生長(zhǎng)因子－1和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等調(diào)控事件啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，激活磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)、增加胞內(nèi)cAMP水平和CREB磷酸化，激活抗凋亡BCL－2基因家族，而起到保護(hù)和促細(xì)胞存活作用［6］。而在炎癥、缺血或其他腦損傷等病理情況下，促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸和乙酰膽堿)促使應(yīng)激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK)、凋亡蛋白Caspase8和神經(jīng)鞘磷脂酶(sphingomyelinase)增加、轉(zhuǎn)錄因子NF－κB降低，導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡［6］。神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫相互作用涉及內(nèi)外多種因素介導(dǎo)的多向交互聯(lián)系(multi－directionalcrosstalk):第一層次(first－order)的相互作用包括:①神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用(如免疫組織的交感神經(jīng)支配，細(xì)胞因子激活腦中小膠質(zhì)細(xì)胞或特定神經(jīng)核)。②內(nèi)分泌－免疫的相互作用(如免疫的激素調(diào)節(jié)，內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞因子/趨化因子激活)。③經(jīng)典的神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用(如HPA軸的激活和調(diào)節(jié)，激素的神經(jīng)調(diào)節(jié));第二層次(second－order)的相互作用是指神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫(NEI)這三個(gè)系統(tǒng)的相互作用以產(chǎn)生生理效應(yīng)［9］。通過(guò)本次教學(xué)，力圖讓同學(xué)們充分理解這些持久的相互作用高度協(xié)調(diào)起來(lái)可以產(chǎn)生復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫表型，并在介導(dǎo)機(jī)體對(duì)疾病的易感性、抗病性和耐病性(susceptibility，resistanceandtolerancetodisease)方面發(fā)揮著重要作用。

作者：段德義 單位：首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系