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【關(guān)鍵詞】肝腎綜合征防治進(jìn)展

肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome,HRS)出現(xiàn)在嚴(yán)重肝病尤其是肝硬化病程后期，主要表現(xiàn)為少尿、血漿尿素氮和肌酐升高等腎功能衰竭征象。目前HRS發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，可能與腎血流量減少、腎皮質(zhì)血液灌注減少，腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerularfiltrationrate,GFR)降低有關(guān)，腎臟本身并無(wú)組織學(xué)改變。目前主要針對(duì)嚴(yán)重肝功能衰竭、有效循環(huán)血容量減少、腎內(nèi)血循環(huán)改變、內(nèi)毒素血癥等環(huán)節(jié)進(jìn)行治療，大多僅能部分改善腎功能，最終過(guò)渡到肝移植治療。該征出現(xiàn)后,病情發(fā)展較快,患者病死率高達(dá)80%～100%,故早期診斷與及時(shí)有效治療是挽救患者生命,提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵，作者就近年來(lái)肝腎綜合征的防治方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1治療

1.1一般治療密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征、液體攝入量、體重、血液生物化學(xué)指標(biāo)及尿量。中心靜脈壓的監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)價(jià)血容量狀態(tài)十分有意義，尤其對(duì)排除由于血容量不足導(dǎo)致的腎功能衰竭意義重大。保證營(yíng)養(yǎng)攝入(包括低鹽飲食)，尤其對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者十分必要。對(duì)于存在嚴(yán)重稀釋性低鈉血癥的患者，水分?jǐn)z入應(yīng)限制在＜1L/d［1］。由于大部分患者有腹水，必須排除自發(fā)性腹膜炎。有緊張性腹水的患者，治療性放腹水每次5L，同時(shí)輸白蛋白6～8g/L。

1.2擴(kuò)充血容量有效循環(huán)血容量不足可能是HRS的始動(dòng)因素。HRS早期，可行擴(kuò)容治療。劉建軍等［2］應(yīng)用高滲(3%)鹽水治療15例HRS患者,共補(bǔ)充12900ml,平均每例補(bǔ)充860ml,收到了顯著效果,無(wú)1例死亡，尿鈉排泄及尿量增加,尿素氮、肌酐下降,表情淡漠、乏力、嗜睡、不思飲食緩解。

1.3藥物(1)多巴胺:用小劑量［3～5μg/（kg·min)］可直接興奮腎小球多巴胺受體,擴(kuò)張腎血管,增加腎血流灌注,使尿量增多,單獨(dú)應(yīng)用并不能使腎小球?yàn)V過(guò)率顯著改善,與白蛋白和縮血管藥物合用可使腎功能明顯改善。(2)8-鳥(niǎo)氨酸加壓素(ornipression):是系統(tǒng)循環(huán)較強(qiáng)的縮血管藥物,但對(duì)腎動(dòng)脈和心冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯收縮作用,它能改善外周血管阻力降低及封閉動(dòng)靜脈分流,從而改善系統(tǒng)循環(huán)和腎血流動(dòng)力變化及腎功能異常。Guevara等［3］用鳥(niǎo)氨酸加壓素和白蛋白聯(lián)合治療16例HRS患者,腎功能顯著改善,血肌酐恢復(fù)正常,腎血流和GFR顯著上升,。延長(zhǎng)的聯(lián)合治療能逆轉(zhuǎn)HRS,但由于缺血并發(fā)癥的發(fā)生在臨床工作中應(yīng)引起注意。(3)特利加壓素(terlipressin):為加壓素的衍生物,具有很強(qiáng)的血管收縮作用,無(wú)明顯鳥(niǎo)氨酸加壓素樣不良反應(yīng),使內(nèi)臟血流轉(zhuǎn)向體循環(huán),血壓升高,進(jìn)而使腎灌注增加,內(nèi)源性縮血管系統(tǒng)活性下降,腎血流量和GFR增加。Moreau等［4］用特利加壓素治療99例I型HRS患者,58%的患者腎功能改善。Ortega等［5］用特利加壓素治療21例HRS患者,其中13例聯(lián)合用白蛋白,結(jié)果聯(lián)合治療組有77%的完全反應(yīng)率,而單用組僅25%;聯(lián)合白蛋白治療有助于提高特利加壓素的療效,可明顯降低血清肌酐水平、升高血壓和抑制血管緊張素系統(tǒng)。多項(xiàng)研究顯示,特利加壓素對(duì)HRS可在相當(dāng)程度上改善腎功能和系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué),延長(zhǎng)生存時(shí)間。(4)奧曲肽(octreotide)+甲氧胺福林(midodrine):奧曲肽:是人工合成的生長(zhǎng)抑制素類似物,半衰期相對(duì)較長(zhǎng)(90～120min),它選擇性作用于內(nèi)臟血管平滑肌,具有血管收縮作用,它還能抑制某些舒血管物質(zhì)如胰高血糖素、P物質(zhì)、鈣調(diào)素基因相關(guān)肽等的活性,拮抗其舒血管作用,除具有減少內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)、降低門脈高壓作用外,還能增加外周血管阻力,改善腎臟血流(EABV)［6］;甲氧胺福林:是一種新型α-受體激動(dòng)劑,與去甲腎上腺素的縮血管作用相似,增加外周血管阻力,具有升壓作用。有報(bào)道認(rèn)為,在擴(kuò)容基礎(chǔ)上(20%白蛋白50～100ml/d),聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽和甲氧胺福林,能明顯改善患者的肌酐清除率(RPF)、GFR及尿鈉排泄量,血漿腎素活性、血管加壓素和胰高血糖素含量則明顯減少,且較少有副作用。(5)乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein,NAC)NAC是一種含巰基(-SH)的氨基酸,能促進(jìn)還原型谷胱甘肽(GSH)的合成,具有清除自由基、抗氧化性應(yīng)急反應(yīng)的作用。開(kāi)始劑量:150mg/kg,靜脈滴注,于2h滴完,繼以維持量:100mg/(kg·d),持續(xù)靜脈滴注,連用5d。有報(bào)道認(rèn)為NAC療法早期HRS,在提高生存率方面,優(yōu)于現(xiàn)已報(bào)道的其他藥物治療。有作者認(rèn)為該療法至少可作為HRS肝移植前的過(guò)渡治療［7］。(6)去甲腎上腺素(noradrenalin,NA)一般認(rèn)為,NA在任何情況下均是強(qiáng)烈的縮腎血管物質(zhì),但有作者認(rèn)為,只有直接將NA注射腎動(dòng)脈或以可產(chǎn)生動(dòng)脈壓升高的劑量注射機(jī)體后,NA才表現(xiàn)縮腎血管效應(yīng)。Duvoux等［8］對(duì)12例型HRS患者聯(lián)合使用NA、白蛋白和速尿5～10d后,有10例患者腎臟功能得到改善。(7)米索前列醇(misoprostol)為口服的前列腺素E1合成類似物,可擴(kuò)張血管、改善腎血流,但其療效并不確定。Fevery等［9］報(bào)道4例HRS患者口服米索前列醇0.4mg,4次/d,所有患者均出現(xiàn)尿量增加和血漿肌酐下降,1例患者出現(xiàn)尿鈉增加,治療后腎功能均改善。而Gines等［10］的研究則顯示,HRS患者口服米索前列醇后腎功能無(wú)明顯改善,且HRS患者予不同類型的前列腺素均無(wú)明顯療效。（8）其他藥物：內(nèi)皮素是目前為止在克分子基礎(chǔ)上最有力的血管收縮劑,腎的脈管系統(tǒng)對(duì)內(nèi)皮素尤為敏感。內(nèi)皮素拮抗劑BQ123,少數(shù)病例報(bào)道有療效。內(nèi)毒素是HRS中另一種有腎血管收縮的因子,短期服用內(nèi)毒素A受體的特異性拮抗劑能改善HRS患者的腎灌注。藥物治療只能作為一種過(guò)度性治療措施。近來(lái)有作者提出HRS與白三稀有關(guān),目前對(duì)白三稀合成及受體結(jié)合有影響的藥物zileuton、montelukast和zafirlukast已問(wèn)世,但這些藥物尚未用于臨床試驗(yàn)［11］。

1.4經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepticportosystem-micshunt,TIPS)TIPS是應(yīng)用介入放射技術(shù)建立門靜脈－肝靜脈分流,對(duì)于提高腎小球?yàn)V過(guò)率,改善腎功能有肯定療效,可作為肝移植前的過(guò)渡性治療［12］。TIPS盡管可使腎功能有所改善,但未能恢復(fù)正常,生存期無(wú)明顯提高,且可使肝竇血流減少,誘發(fā)肝性腦病,并發(fā)狹窄或栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥,限制其在臨床的應(yīng)用。

1.5腎臟替代治療HRS患者如出現(xiàn)高鉀血癥、肺水腫、難以糾正的酸中毒時(shí),應(yīng)考慮行血液透析,但究竟采取何種透析方式,其最佳方案有待確定。在臨床實(shí)踐中,由于HRS患者肝功能嚴(yán)重受損,凝血機(jī)制較差,行血透的HRS患者多死于血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)或休克等并發(fā)癥。目前應(yīng)用較多的是分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS),它是改良的血液透析系統(tǒng)，其含白蛋白的透析液和活性炭-離子交換柱,可選擇性的清除與白蛋白結(jié)合的各種毒素及吸收過(guò)多的水分和水溶性毒素。1993～2001年歐美和亞洲的53個(gè)中心的400余例肝功能惡化者接受MARS治療,6～8h后,血中膽紅素、膽汁酸、色氨酸、短鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸、芳香族氨基酸及氨明顯減少,與白蛋白結(jié)合的毒素的清除率在10～60ml/min,HRS患者M(jìn)ARS治療組的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。目前認(rèn)為MARS過(guò)渡性治療,可選擇用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并發(fā)HRS等待肝移植的患者［13］。

1.6肝移植生物人工肝支持系統(tǒng)的發(fā)展,藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的干預(yù)提供了治療HRS的很好前景,也為將來(lái)肝移植提供了橋梁。原位肝移植(othotopiclivertransplantation，OLT)是目前治療HRS最有效的方法,遠(yuǎn)期效果良好,3年生存率60%左右［14］。肝移植術(shù)后近期內(nèi)也可出現(xiàn)腎功能損害加重,需血液透析;5%的甚至發(fā)展到末期腎衰,需長(zhǎng)期血液透析。因用環(huán)孢菌素可加重腎功能損害,故有作者建議術(shù)后48～72h腎功能改善后再用。隨著器官移植術(shù)的發(fā)展和術(shù)后抗排異措施的完善,目前肝移植術(shù)已趨向成熟,但因供體肝源不足,使其應(yīng)用受到限制。

2預(yù)防

我國(guó)的肝移植技術(shù)離國(guó)際水平尚有差距,TIPS也開(kāi)展的不多,對(duì)HRS的治療仍以血管活性藥物和透析為主,收效甚微。重癥肝病患者一旦合并HRS,存活者罕見(jiàn)。因此,重在預(yù)防。

2.1預(yù)防細(xì)菌感染肝病易并發(fā)細(xì)菌感染,預(yù)防性應(yīng)用抗生素可提高大約10%生存率，有食管靜脈破裂出血和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)病史者可考慮預(yù)防性應(yīng)用抗生素，但應(yīng)避免使用有腎毒性的抗生素。

2.2擴(kuò)張血容量有SBP傾向時(shí),可考慮用20%白蛋白、血漿或706代血漿擴(kuò)容(1～3d),以預(yù)防循環(huán)障礙、腎功能不全。

2.3透析或人工肝支持療法既是治療手段也是預(yù)防HRS的有效措施,在患者尿量尚正常時(shí)針對(duì)重度黃疸行透析治療有助于防止HRS的發(fā)生。

2.4預(yù)防消化道出血消化道出血是HRS的常見(jiàn)誘因,對(duì)重型肝炎患者應(yīng)常規(guī)使用止血藥物和抑酸劑。

2.5正確使用利尿劑現(xiàn)知腹水吸收最大速度為800～1000ml/d。腹水患者過(guò)量利尿時(shí),若非來(lái)自組織水腫液,則會(huì)引起血容量丟失,甚至誘發(fā)腎功能衷竭,但多數(shù)并不嚴(yán)重,停藥后可逆轉(zhuǎn)。因此需掌握利尿劑使用的原則:循序漸進(jìn);聯(lián)合用藥;綜合治療。確定每個(gè)患者的最小有效劑量可減少不良反應(yīng)。

2.6避免腎毒性藥物氨基糖甙類藥物可誘發(fā)肝硬化腹水患者急性腎小管壞死,非甾類抗炎藥物也是誘發(fā)腎功能衰竭的重要因素,其機(jī)制可能是抑制腎內(nèi)前列腺素合成,引起肝硬化腹水患者腎功能減退和水鈉排泄障礙。

綜上所述,由于HRS缺乏特異有效的治療措施,及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防具有重要的臨床意義。對(duì)晚期肝病患者,尤其是合并SBP者,及時(shí)控制感染，消除內(nèi)毒素血癥的損傷作用;避免大量排放腹水、應(yīng)用強(qiáng)效利尿劑,及時(shí)糾正出血,補(bǔ)液,保持有效血容量及平衡電解質(zhì)等起重要預(yù)防價(jià)值。一旦發(fā)生HRS,綜合治療包括應(yīng)用血管活性物質(zhì)、TIPS、透析等可改善患者腎功能,延長(zhǎng)生存期,條件合適者最終應(yīng)過(guò)渡到肝移植。

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