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【摘要】目的：了解拉米夫定(LAM)和干擾素對慢性乙肝的療效，為慢性乙肝的治療開辟一條新的途徑.方法：將HBVDNA和HBeAg均陽性的慢性乙肝患者80例，1∶1隨機分為兩組，即治療組和對照組.其中治療組(LAM+干擾素)為：INFα1b，隔日5MU,im，及LAM100mg/d；對照組(LAM組)為LAM100mg/d，口服，共12mo.結(jié)果：LAM和干擾素（治療組）對YMDD變異株的治療作用初步結(jié)果明顯高于LAM單獨作用（對照組）（P＜0.01）.結(jié)論：LAM和干擾素聯(lián)合治療慢性乙肝的初步結(jié)果顯示出有較好的療效，為臨床進一步驗證提供了科學(xué)依據(jù).

【關(guān)鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；拉米夫定；干擾素

0引言

拉米夫定(LAM)通過特異性的阻斷嗜肝病毒DNA的合成，顯著抑制HBV的復(fù)制，目前已廣泛的應(yīng)用于乙肝的治療［1］，長期應(yīng)用LAM其耐藥突變的發(fā)生率為16%~43%.突變發(fā)生后一方面降低療效，另一方面使肝病活動，甚至誘發(fā)重癥肝炎，為此我們采用了LAM與干擾素聯(lián)合對抗乙肝病毒變異進行了臨床試驗，取得了明顯的治療效果.

1對象和方法

1.1對象

200202/200407住院的HBeAg和HBVDNA陽性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）異常，均經(jīng)過LAM正規(guī)的治療12~18mo的患者80(男48，女32)例,年齡20~52歲.按1∶1的比例隨機分為2組，其中LAM與干擾素共用為聯(lián)合治療組，LAM單獨為對照組.聯(lián)合治療組：INFα1b，隔日5MU，im,及LAM100mg/d；LAM組LAM100mg/d，口服，共12mo，慢性乙肝的診斷標準符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的病毒性肝炎防治方案標準［2］.

1.2方法

①肝功能用美國Beckman全自動生化儀及其配套的試劑檢測；判定標準；治療后ALT降至正常參考值為顯效，有所下降為有效，無下降者為無效.②HBVM用酶聯(lián)免疫法試劑由美國Abbott公司提供；e抗原的判定：e抗原轉(zhuǎn)陰，產(chǎn)生e抗體，若e抗原轉(zhuǎn)陰，但沒有產(chǎn)生抗體表示基因突變.③HBVDNA用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)PCR檢測，由廣州達安基因診斷中心提供儀器和試劑盒，截止值為103copies/mL；判定標準：HBVDNA轉(zhuǎn)陰的標準是0.001PG/mL，約等于100copies/mL.④YMDD變異用基因芯片檢測［3，4］，以HBV序列（GenBank4490408）為模板設(shè)計以下引物：上游引物：5′GATGTGTCTGCGGCGT3′，下游引物：5′GTAAACTGAGCCAGGAGAAA3′，在50μL含20mmol/LTrisHCl,50mmol/LKCl,2mmol/LMgCl2,0.2mmol/LdATP,dTTP和Cy5dCTP(英國Amersham公司產(chǎn)品)，100mmol/L引物、2UTaq酶的體系中，經(jīng)95℃5min預(yù)變性，以94℃30s,50℃30s,72℃30s循環(huán)30次，擴增并標記長度為308bp的待測片段.擴增產(chǎn)物經(jīng)乙醇沉淀純化，55℃雜交30min,45℃洗兩次，晾干掃描，計算判讀按每塊芯片檢測4位點計可測得基因突變數(shù)同時可獲得確切的突變類型.⑤肝臟組織病理的變化用肝穿刺活檢的方法對肝臟的炎癥程度進行檢測，每個受試對象都接受2次肝穿.用放免法對肝纖維化程度進行檢測.

統(tǒng)計學(xué)處理：用SPSS10.0軟件，記數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用成組t檢驗.

2結(jié)果

2.1均衡性檢驗兩組在性別、年齡、病程、ALT、乙肝病毒e抗原和乙肝病毒定量方面無明顯差異（P＞0.05）.LAM組：40（男25，女15）例，年齡（36.26±1.25）歲，病程（12.20±1.61）mo,ALT（86.07±1.26）,乙肝病毒e抗原陽性（40例）、乙肝病毒定量陽性（40例）；聯(lián)合治療組：40（男23，女17）例，年齡（36.18±1.75）歲，病程（12.01±1.23）mo,ALT（87.25±1.34）,為乙肝病毒e抗原陽性（40例）、乙肝病毒定量陽性（40例）.

2.2治療后在ALT，HBeAg，HBVDNA的變化聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBeAg和HBVDNA轉(zhuǎn)陰率明顯的高于LAM組（P<0.01,Tab1).表1兩組治療后ALT、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒定量方面的比較（略）

2.3肝臟組織病理的變化治療后兩組肝臟組織病理的改善，LAM組為45.0%(18/40);聯(lián)合治療組為87.5%

(35/40)，聯(lián)合治療組肝臟組織病理的改善明顯高于LAM組（P＜0.01）.

2.4對治療后基因突變的檢測在常規(guī)PCR檢測中，發(fā)現(xiàn)LAM抗病毒作用在短期達到較好效果，但隨著抗病毒時間的延長，治療效果反而有減弱的現(xiàn)象，為此用基因芯片技術(shù)對有關(guān)標本進行了進一步的檢測，觀察HBVYMDD變異，LAM組基因突變數(shù)為80%(32/40)，聯(lián)合治療組基因突變數(shù)為37.5%(15/40)，LAM組突變率明顯高于聯(lián)合治療組（χ2=14.907，P＜0.01）.

3討論

雖然LAM是目前治療乙肝的主要藥物，它可迅速抑制HBV的復(fù)制，在短時間間內(nèi)使HBVDNA轉(zhuǎn)陰，肝功能和肝臟組織學(xué)得到改善［5］，但是在其抗病毒治療過程中可出現(xiàn)HBVYMDD變異，其突變率高達16%~43%［6，7］，給治療帶來許多困難，是繼續(xù)用藥還是終止用藥，一直是臨床工作爭論的焦點，現(xiàn)在還無定論.體外實驗證明，YMDD突變發(fā)生后LAM的用量提高105~106倍［8］，應(yīng)該停藥或更換其他的藥物治療.由于缺乏相應(yīng)的臨床資料也有專家認為；體外實驗并不能說明體內(nèi)LAM的效果，因此即使出現(xiàn)耐藥，還應(yīng)繼續(xù)用藥.針對這一臨床問題，我們采用了LAM聯(lián)合干擾素對乙肝病毒變異進行了正規(guī)的治療，通過治療臨床觀察表明：LAM和干擾素聯(lián)合治療可顯著的減少YMDD變異的產(chǎn)生，能有效的抑制野生株并能控制突變株的發(fā)生已獲得滿意的治療效果.可能因乙肝的發(fā)病機制是持續(xù)的胞內(nèi)病毒復(fù)制和細胞介導(dǎo)的免疫損傷，所以聯(lián)合治療仍然是慢性乙肝抗病毒治療的主要方向，即在抗病毒治療的同時進行免疫調(diào)節(jié)治療.治療后可使血清轉(zhuǎn)換率、肝臟的炎癥及纖維化程度得到了明顯的改善，也使HBVYMDD變異出現(xiàn)了抑制或是延緩的發(fā)生.LAM聯(lián)合干擾素對乙肝病毒變異應(yīng)該是理想的治療.

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