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篇1

【關鍵詞】居民死因 死亡率 漏報率

中圖分類號：RC921 文獻標識碼：B 文章編號：1005-0515（2011）5-367-01

居民死亡資料是反映人民健康狀況的重要指標之一，是生命統(tǒng)計工作的一項重要內容。為準確反映人民的健康狀況，為評估我區(qū)居民死因監(jiān)測數(shù)據的完整性，估計漏報率，校正人群報告死亡率，我區(qū)在2009年6-10月，開展了2008年死因漏報現(xiàn)場調查：

1 對象和方法

1.1 對象 采用整群抽樣的方法抽取4個鄉(xiāng)鎮(zhèn)（街道），再從每個鄉(xiāng)鎮(zhèn)（街道）隨機抽取3個行政村（居委會），所抽取的行政村（居委會）內每戶家庭均為抽樣家庭。

1.2 方法

1.2.1 人口資料的收集收集樣本村(居委會)2007~2008年年末分年齡、性別戶籍人口數(shù)資料,出生人數(shù)。

1.2.2 調查內容

1.2.2.1 基本信息：姓名、性別、出生日期、民族、婚姻、文化程度、職業(yè)等；

1.2.2.2 死亡信息：死亡地點、死亡時間、死者生前病史及癥狀體征、導致死亡的疾病或事件、生前診療經過等

1.2.3 入戶調查調查員走訪所抽中樣本村(居委會)的每戶家庭，詢問戶籍人口過去1年中所發(fā)生的出生信息、死亡信息，并填寫相關表格。

1.2.3.1 出生信息的收集詢問家庭基本情況，對過去1年內有新生兒出生的家庭,要詢問出生嬰兒的相關情況，并詢問其出生嬰兒是否存活，填寫出生信息表。如果出生嬰兒夭折則還需要填寫居民死亡原因調查表。

1.2.3.2 死亡信息的收集詢問家庭基本情況后，對過去1年內有家庭成員死亡的，則需詳細詢問相關死亡信息，并填寫居民死亡原因調查表。

2 結果

本次調查12個村，共調查9685戶，調查人口數(shù)40124人，共查出出生兒童250人，與原出生登記相符，未發(fā)現(xiàn)出生漏登兒童和死亡漏報病例；共查出死亡284例，2008年網絡直報268例，發(fā)現(xiàn)死亡漏報14例，漏報率為4.93%，粗死亡率7.1‰，高于全國第三次死因回顧性調查的結果6.0878‰[1]，期望壽命77.59歲；死因順位依次為：心腦血管疾病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、內分泌營養(yǎng)和代謝的疾病、神經系統(tǒng)疾病、損傷和中毒。

3 討論

我區(qū)公安、民政、衛(wèi)生三部門在2007年聯(lián)合下發(fā)了《認真開展死因登記報告和加強相互協(xié)調》的有關文件，到2008年三部門基本對接到位，派出所憑衛(wèi)生部門出具的死亡醫(yī)學證明書才能注銷戶口，基本卡住了漏報，而本次死因漏報發(fā)現(xiàn)集中在邗上街辦，地處為新城區(qū),區(qū)內多為新建商品房,實際居住人口戶籍復雜，外來人口多，且流動性大，辦理相關手續(xù)時未在本區(qū)辦理，而其他區(qū)未全面開展死因登記報告，局部地區(qū)的派出所和衛(wèi)生部門未銜接到位，不能做到全部把關，有待進一步協(xié)調到位。完善死因報告工作制度，把原來由社區(qū)衛(wèi)生服務站填報的《死亡醫(yī)學證明》統(tǒng)一到社區(qū)衛(wèi)生服務中心，提高質量的同時杜絕漏報，更好的體現(xiàn)我區(qū)居民死亡率水平、死因構成及其變化趨勢。

篇2

關鍵詞：計劃生育/生殖健康教育 婦產科 門診 宣傳與教育

隨著醫(yī)學理念的轉變，對醫(yī)療機構婦科產的概念認識已經突破了基于醫(yī)學角度的婦科疾病咨詢、診療及分娩生產，而逐漸將計劃生育/生殖健康教育也融入到婦產科工作中。近年來，據我國門診和社區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，育齡婦女生殖道感染率一直維持在30%～50%高位，孕產婦、圍生兒死亡率和病殘兒出生率也在一些地區(qū)和人群呈上升趨勢，已經嚴重影響到了育齡婦女健康和出生人口質量?；诖?，本文筆者結合多年的計劃生育/生殖健康宣傳教育經驗，以醫(yī)院婦產科為切入點探討了如何利用婦產科平臺對女性尤其是孕齡女性開展計劃生育/生殖健康教育，并參考長期跟蹤隨訪結果評價了教育前后效果變化，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2009年3月～2011年4月我院婦產科收集的3228例孕產婦和未婚育齡女性體檢者（側重于流動人口、低學歷人群和新婚夫婦）臨床資料。其中孕產婦1218例，育齡未婚女性及配偶體檢者2010例。

1.2 方法 抽調資歷豐富的婦產科工作者組成宣傳材料編寫團隊，對國家計劃生育政策、圍生育期注意事項、典型的生殖健康疾病等進行整理，據此編寫新婚保健手冊、孕產婦保健手冊、生殖健康手冊、婦產科常見多發(fā)病指導等，或制作有關計劃生育/生殖健康教育的光盤，以及實物形式的避孕節(jié)育用具。宣傳教育方式：

1.2.1 以婦產科門診為中心，在候診過程中，對群體播放健康教育電視宣傳，此外在隨后接觸的位置配備宣傳資料方便就診人群隨意拿取和翻閱。利用醫(yī)院和婦科產天然優(yōu)勢開展專門的生殖健康咨詢門診，隨時解答每一位咨詢者問題，接診人員做好咨詢問題記錄并講解相關知識和注意事項。另外，還可以利用醫(yī)院在社會的影響力，將咨詢門診移出醫(yī)院，移到社區(qū)、學校、廣場、大型工廠（特別是女職工多）等人流量多的地方開展面對面咨詢服務。還可以利用各類媒體開展生殖健康知識公益宣傳，這樣既能樹立醫(yī)院證明形象，還能服務于受眾。

1.2.2 診療過程中的計劃生育/生殖健康宣傳教育。①診療過程中依據患者病種和病情開展生殖健康知識宣傳，于治療后發(fā)放生殖健康知識書籍、影像制品；②對孕產婦而言，分孕早、中、晚三個階段開展針對性的知識講解，初診時側重發(fā)放關于孕產婦保健知識手冊，之后定期開展生育健康知識講座；③對新婚夫婦，婚前和孕前對其進行知識、優(yōu)生優(yōu)育知識、性病防治知識、避孕節(jié)育知識、男性參與生殖健康、預防出生缺陷等教育，同時開展各種新婚話題討論，授課前后以問卷抽查方式了解知曉情況，同時發(fā)放新婚保健手冊，提供婚前咨詢服務；④對計劃生育宣傳可從計劃生育手術術前咨詢和術后服務二個方面來開展。術前咨詢側重于嘗試講解，如宮內節(jié)育器的避效果和可能出現(xiàn)的不良反應、取器術后避孕方法的選擇，還有3種終止早期妊娠方法的利弊；術后服務則側重于術后衛(wèi)生、營養(yǎng)、休息、性生活、用藥、避孕等知識。對2年間在我院婦產科門診接受計劃生育/生殖健康教育的人群隨機抽取3228例作為樣本，3228例樣本在接受教育前后均在門診備案，并建立聯(lián)系方式。為檢驗效果，每年隨訪抽取的3228例調查對象，參考流行病調查方法制作計劃生育/生殖健康知識問卷或調查對象復查結果作為對比依據。

1.3 效果評價 比較健康教育前后調查對象知識知曉率、婚前檢查率、產前檢查率以及孕產婦、圍生兒死亡率和病殘兒出生率變化。婦科疾病采用常規(guī)婦科檢查取白帶進行病原學常規(guī)檢查。

1.4 統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計數(shù)據分析采用SPSS 11.0軟件包對所有數(shù)據經整理后進行統(tǒng)計學處理和流行病學分析。以P

2 結果

2.1 1年后隨訪，3228例調查對象教育前后計劃生育/生殖健康知識知曉率統(tǒng)計如下表1.

表4 2年期隨訪內，教育前后圍生兒死亡情況比較

年度 圍生兒總人數(shù)（n） 圍生兒死亡人數(shù)（n） 死亡率（‰）

2009-2010 381 7 18.4

2010-2011 514 2 3.8

表5 2年期隨訪內，教育前后病殘兒出生率情況比較

年度 圍生兒總人數(shù)（n） 病殘兒人數(shù)（n） 病殘率（‰）

2009-2010 381 11 28.87

2010-2011 514 7 13.62

3 討論

婦產科開展計劃生育/生殖健康教育意義。隨著人們健康意識的增強，受制于專業(yè)權威健康知識獲取渠道單一的影響，健康宣傳教育重要性越來越突出。近幾年，雖然我國女性生殖健康醫(yī)療水平和人口出生質量改善方面有了質的飛躍，然而由于人口數(shù)量多、地區(qū)差異和后天影響因素，我國孕產婦、圍生兒死亡率和出生缺陷率仍在一些地區(qū)和部分人群居高不下。分析原因，主要為缺乏基本的婦科知識、生殖醫(yī)學和婦幼保健知識等。據統(tǒng)計[4]，在廣大農村地區(qū)或城市流動人口中，育齡婦女對婦產科知識知曉率普遍偏低，這種現(xiàn)象在教育程度偏低的人群中同樣明顯。這種情形很可能導致一些育齡未婚男女不知婚前檢查、孕前檢查，以至將疾病隱患拖延到分娩期，導致出現(xiàn)孕產婦、圍生兒死亡率和出生缺陷率風險?？紤]到婦產科是育齡婦女分娩前必然接觸的最后一關，將計劃生育/生殖健康教育力量和重心集中到婦產科門診，利用婦產科天然優(yōu)勢開展計劃生育和生殖健康知識宣傳教育，不僅有助于提到宣傳教育的覆蓋面，降低遺漏率，而且宣傳教育的到位率和效果更佳。本文表1-表5統(tǒng)計結果也很好地證實了這一結論。

本文在對抽取的3228例調查對象背景，以及計劃生育/生殖健康教育前后效果對比發(fā)現(xiàn)，流動人口和學歷層次低的人群無論是教育前，還是教育后計劃生育/生殖健康知識知曉率、婚檢率、孕檢率以及孕產婦、圍生兒死亡率和病殘兒出生率表現(xiàn)均差于本地人口和學歷相對高的人群。原因可能是，流動人口由于其流動的特殊性，得不到最基本的婦科及生殖健康知識的宣教，缺乏自我保健意識和渠道。而關于高孕產婦、圍生兒死亡率和病殘兒出生率與學歷水平關系，學者而路平等[5]報道，孕產婦保健質量與其文化素及配偶的文化程度呈正相關關系。因此，建議婦產科開展劃生育/生殖健康教育時，應重點對以上特殊人群進行干預，以提高其知曉率，并最終實現(xiàn)孕產婦、圍生兒死亡率和病殘兒出生率的整體下降。

參考文獻：

[1]馮瑞蘭.清豐縣住院孕產婦實施健康教育路徑探討[J].河南預防醫(yī)學雜志，2010，18（6）：217-218

[2]葉運莉，劉婭，張俊輝，吳志榮瀘州市育齡婦女避孕知識知曉情況調查[J].社區(qū)醫(yī)學雜志 ，2011（3）：16-19

[3]柴靜，王德斌，洪倩，朱琳鴻，王飛等。農村已婚育齡婦女生殖健康知識及態(tài)度和行為調查[J].中國婦幼保健， 2010，7（25）：65-68

篇3

摘要：

目的觀察促紅細胞生成素（EPO）治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的療效。方法81例的HIE患兒隨機分為治療組（42例）和對照組（39例）。同時選取同一時期健康足月兒43例作為正常組。對照組及治療組患兒均給予常規(guī)治療；EPO治療組在常規(guī)治療的基礎上，給予靜脈注射EPO每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常規(guī)1次，根據血常規(guī)結果調整EPO劑量，療程為2周。所有患兒于生后的7、14、28d進行新生兒行為測定（NBNA），生后的3個月和6個月進行嬰幼兒智能發(fā)育評估（CDCC）。并于生后6個月和12個月進行隨訪。結果生后7d的NBNA評分治療組與對照組無統(tǒng)計學差異，均低于正常組（P＜0．01）；14、28d時治療組NBNA評分均高于對照組（P＜0．05），但仍低于正常組（P＜0．01）；3月齡CDCC評分（包括MDI、PDI評分）治療組正常者比例高于對照組（P＜0．05），但低于正常組（P＜0．01）。6月齡CDCC評分治療組正常者比例高于對照組（P＜0．05），治療組MDI評分正常者比例與正常組相比較，差異無統(tǒng)計學意義，但PDI評分正常者比例仍低正常組（P＜0．05）。結論應用EP0治療新生兒HIE療效較好，優(yōu)于對照組治療。

關鍵詞：

促紅細胞生成素；缺氧缺血性腦??；新生兒

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxicischemicencephalopathy，HIE）是指由于圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦部血流減少所致的新生兒腦損傷。HIE是新生兒神經發(fā)育異常和死亡的主要原因之一，發(fā)病率為1／1000～2／1000活產足月兒，其中15％～20％在新生兒期死亡，存活者中的25％～30％留有腦癱、智力低下［1］等神經系統(tǒng)異常。HIE已成為危害我國兒童生活質量的重大問題，在世界范圍內也存在同樣問題。研究表明，治療新生兒缺氧缺血性腦病新的方法，如亞低溫療法，可以提高運動方面療效，但患兒可能仍有顯著的認知或溝通問題。HIE患兒以及已經發(fā)展成腦癱的患兒，在其整個童年和成年，將需要投入大量的醫(yī)療資源，同時，對孩子、家庭以及相關的社會服務、教育的投入成本更高［2］，故如何對已發(fā)生缺氧缺血性腦病患兒及時、客觀地做出診斷評價，并及時應用有效治療方法進行規(guī)范的治療，是減少其后遺癥的基礎。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種糖蛋白，首先確定的是其促進紅細胞生成的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，EPO通過腦組織中分布的細胞特異性促紅細胞生成素受體（erythropoietinreceptor，EPOR），有促進神經發(fā)育及神經保護的作用［3］，EPO還有促進血管生成的作用［4］。本研究旨在探討EPO治療新生兒HIE的臨床效果。

1資料與方法

1．1資料在2013年9月和2015年9月期間，選取山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院新生兒監(jiān)護病房（neonatalintensivecareunit，NICU）中所收治的86例HIE患兒來進行研究，診斷及分度參照HIE診斷標準和臨床分度標準［4］。其入選病例符合下列條件：①中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組制定的新生兒缺氧缺血性腦病診斷及分度標準；②37周≤胎齡≤42周，出生體質量≥2500g；③入院≤24h；④無嚴重先天畸形，如膈疝、染色體異?；蚰X發(fā)育不全；⑤無大量顱內出血、無嚴重呼吸道阻塞性疾病、無貧血。排除標準：①未開始治療即死亡或放棄治療者，包括治療時間＜2周者。②7、14、28日齡時未進行新生兒神經行為（neonatalbehavioralneurologicalassessment，NBNA）測評者。將符合入選條件的86例HIE患兒以入院先后順序采用區(qū)組隨機化分為治療組45例和對照組41例，根據排除標準治療組3例被排除，對照組2例被排除。最后統(tǒng)計治療組42例，男23例，女19例；胎齡（270．8±8．3）d，出生體質量（3234±593）g；其中輕度13例，中度HIE21例，重度HIE8例。對照組39例，男21例，女18例；胎齡（269．8±6．9）d，出生體質量（3319±572）g；其中輕度11例，中度HIE22例，重度HIE6例。同時選取同一時期該院出生1d的健康足月新生兒43例作為正常組，其胎齡為（273．1±7．7）d，男23例，20例，出生體質量（3407±448）g。所有病例均需患兒家屬知情，并簽署知情同意書。

1．2治療方法對照組及治療組患兒均給予常規(guī)治療［67］，EPO治療組在常規(guī)治療的基礎上，給予靜脈注射EPO（濟脈欣重組人紅細胞生成素注射液3000IU／支，華北制藥金坦生物技術股份有限公司提供）每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常規(guī)1次，根據血常規(guī)結果調整EPO劑量，療程為2周。

1．3評估方法3組患兒均于生后7、14、28d各進行1次20項NBNA評定（NBNA由鮑秀蘭醫(yī)師制定），均由山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院兒科經過培訓、操作熟練的醫(yī)師進行評定，基本項目總共有20項（原始反射項、主動肌張力4項、被動肌張力4項、行為能力6項、一般評價3項）。每項評分有0分、1分、2分三個分度，滿分為40分，總分值≥35分為正常，總分值＜35分則為異常［8］。3組患兒進行智能發(fā)育評估（Chineseinfantintelligencedevelopmentscale，CDCC）［9］，均在生后3月齡及6月齡時進行：包括智力發(fā)育指數(shù)（mentaldevelopmentalindex，MDI）和心理運動發(fā)育指數(shù)（psychomoterdevelopmentalindex，PDI）2個方面。＜69分，為智能缺陷；70～79分，表示在邊緣狀態(tài)；80～89分，智能處于中下等；90～109分，智能處于中等；110～119分，智能處于中上等；120～129分，智能優(yōu)秀；≥130分，表示非常優(yōu)秀。進行評估PDI所使用的運動量表，則是用來反應患兒機體運動協(xié)調能力以及技巧行為能力的發(fā)展情況，比如對大肌肉的協(xié)調能力、對身體控制的程度、全身整體運動的發(fā)展、手和手指各種操作技巧的發(fā)展以及用手取物等各項能力發(fā)展的規(guī)律等，總共有61個評估項目。此類評估均由山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院兒科固定的、受過培訓的專業(yè)人員分別對出生后3個月和6個月的患兒進行雙盲評估，隨后分別進行對比。

1．4統(tǒng)計學處理采用SPSS13．0統(tǒng)計軟件來進行分析，計量資料間采用方差分析，計數(shù)資料間采用Fisher精確概率法，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2．1各組新生兒一般資料的比較治療組及對照組病情分度差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0．365，P＝0．833）。3組患兒胎齡及出生體質量比較差異無統(tǒng)計學意義（胎齡：F＝1．866，P＝0．159；體質量：F＝1．091，P＝0．339），性別比較差異亦無統(tǒng)計學意義（χ2＝0．015，P＝0．993）。

2．2新生兒NBNA測定結果比較各組缺氧缺血性腦病新生兒于生后7、14、28d的NBNA評分，見表1。7日齡時NBNA評分顯示治療組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＝0．431），14日齡治療組患兒評分高于對照組（P＝0．036），但低于正常組（P＜0．01），28日齡時NBNA評分顯示治療組患兒評分明顯高于對照組（P＝0．002），但仍低于正常組（P＜0．01）。

2．3嬰幼兒CDCC測定結果比較各組缺氧缺血性腦病患兒于生后3、6個月的MDI和PDI評估結果，見表2。3月齡CDCC評分（包括MDI、PDI評分）治療組正常者比例高于對照組（χ2MDI＝8．967，P＝0．009；χ2PDI＝8．788，P＝0．014），但低于正常組（χ2MDI＝9．975，P＝0．006；χ2PDI＝14．462，P＝0．000）。6月齡CDCC評分治療組正常者比例高于對照組（χ2MDI＝6．686，P＝0．027；χ2PDI＝7．115，P＝0．026），治療組MDI評分正常者比例與正常組相比較（χ2MDI＝3．837，P＝0．055＞0．05），差異無統(tǒng)計學意義；但PDI評分正常者比例仍低正常組（χ2＝7．299，P＝0．005）。

2．4隨訪情況在患兒生后6個月隨訪時，治療組無死亡病例，2例患兒主動運動減少（見物體仍不會伸手去抓），1例患兒發(fā)育遲緩（不會認人）；對照組有無死亡病例，2例注意力集中時間短，1例動作徐緩、僵硬，2例不能自主翻身；在患兒生后12個月隨訪時，治療組無死亡病例，失訪2例，3例發(fā)育異?；純航浛祻椭委熞院螅l(fā)育情況和同月齡正常嬰幼兒基本相符；對照組無死亡病例，失訪1例，5例發(fā)育異常患兒經康復治療后，2例患兒發(fā)育情況和同月齡正常嬰幼兒基本相符；2例不能獨自站立、行走，1例口齒不清，有交流障礙。治療組與對照組患兒相比，在6個月和12個月隨訪時預后較好。

3討論

EPO是一種蛋白類激素，可在腦、腎、肝內源性表達。目前EPO主要用于治療腎功能不全所致的貧血，并已被證實其有效性［10］。促紅細胞生成素已被證明易穿過血腦屏障，與EPO受體（EPOR）結合。而EPOR在灰質（包括皮質和海馬———易在缺氧缺血中受損的部位）中高表達［11］，這也為EPO在腦部神經保護作用奠定了基礎。近年來，EPO在HIE患兒的應用已成為新的研究熱點，不少動物實驗均表明EPO在治療HIE方面療效及安全性均較好［1215］。外源性使用EPO可能導致紅細胞增多、血栓形成和血小板活性增強等不良事件［16］。但也有小樣本的臨床試驗證實，重復、低劑量重組人促紅細胞生成素（recombinantHumanErythropoietin，rhEPO）治療HIE患兒可減少遠期神經系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，且安全性較好［17］。具體EPO治療HIE的確切療效及安全性，目前臨床研究的仍較少。

本研究結果表明，生后7d時治療組NBNA分與對照組無統(tǒng)計學差異，但生后14、28dNBNA評分均明顯高于對照組，提示EPO可以改善患兒早期神經系統(tǒng)癥狀。在生后3、6個月的CDCC評分及遠期隨訪中，EPO治療組的CDCC評分及遠期預后均高于對照組，提示EPO對于腦損傷患兒的神經系統(tǒng)發(fā)育有遠期的影響。但治療組的各項指標仍低于正常組，說明EPO雖然可以改善，但并不能完全糾正HIE患兒的神經系統(tǒng)后遺癥。而EPO與其他治療方法的聯(lián)合應用是否有協(xié)同作用也需要大樣本臨床試驗證實。

近年來，不少研究均證明，EPO可支持神經元的發(fā)育以及促進大腦損傷后神經恢復。EPOR可在少突膠質細胞的所有階段表達，發(fā)生產前損傷時在少突膠質前體細胞和未成熟的少突膠質細胞均上調，從而EPO可通過EPOR調節(jié)神經細胞［18］。Li等［19］研究證實，EPO動員骨髓間充質干細胞對脊髓損傷后損傷部位和增強細胞的抗凋亡作用可能通過上調SDF1／CXCR4的表達來實現(xiàn)。此外，也有研究證明，在缺血性心肌梗死中SDF1可以被促紅細胞生成素上調進而促進缺血損傷心肌的修復，且這一上調過程是通過JAK2／STAT3信號通路來實現(xiàn)的，在促進缺血性心肌損傷修復上二者存在相關性［20］。但在缺血缺氧性腦損傷的神經細胞的修復中，二者是否存在一定的相關性，目前還沒有研究。關于其具體可能機制將在下一步通過動物實驗進行探索。

篇4

雖然ACOG及SOGC對產前應用硫酸鎂保護早產兒腦發(fā)育已達成共識，但對硫酸鎂的治療劑量、時間窗、是否需維持或重復用藥仍缺乏可靠的循證醫(yī)學證據。當前關于產前應用硫酸鎂保護早產兒腦發(fā)育的前瞻性研究存在一定的缺陷：

①隨訪時間有限，最長隨訪終止時間為18個月，而腦癱及精神運動發(fā)育遲緩多在兒童期出現(xiàn)，是否減輕早產兒遠期神經預后需隨訪更長時限，結果可能更有意義；

②在臨床應用中，已經發(fā)現(xiàn)硫酸鎂治療組存在一定的不良反應，如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動過速等，因不良反應而終止治療者明顯增多，因此探索最小有效治療劑量尤為重要；

③忽略了不同早產原因對硫酸鎂發(fā)揮胎兒神經保護作用的影響，部分臨床研究以子癇前期作為硫酸鎂用藥指征，部分以早產/胎膜早破作為用藥指征；

④未按胎齡及出生體質量分層進行亞組分析，無法明確哪個孕周使用硫酸鎂可以達到其神經保護作用的最大化；

⑤目前隨機對照研究均將腦癱發(fā)生率作為觀察指標，但未對腦癱的類型、定義及嚴重程度等做出評估和細化。

2產后促紅細胞生成素干預

EPO不僅在腎臟中表達，并有改善貧血的作用，近年來發(fā)現(xiàn)，EPO及其受體在腦組織中也均有低水平的表達，并在腦缺氧或者腦損傷后表達增加，可能對神經系統(tǒng)發(fā)育有重要作用。對多種神經系統(tǒng)損傷動物模型的研究顯示，EPO對發(fā)育期腦損傷有神經保護作用。

2.1EPO神經保護機制

EPO的腦保護作用機制是多靶點的，主要包括：

①促進抗凋亡基因表達和促凋亡基因的下調，抑制神經細胞凋亡；

②血管新生有利于腦保護和腦損傷后的功能恢復，促血管新生是EPO發(fā)揮腦保護的又一作用靶點；

③EPO具有促進神經干細胞增殖以及向損傷區(qū)域遷移，并能促進向神經元和少突膠質細胞分化；

④EPO的抗炎作用能降低炎癥細胞浸潤及炎癥細胞因子的表達，對腦損傷有保護作用。

2.2EPO用于早產兒的安全性

早產兒應用EPO預防貧血的劑量一般是每次250~500U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產兒驚厥、出血、凝血或死亡的風險性。但早期的動物實驗顯示，只有應用大劑量的EPO才具有明顯的神經保護作用。美國一項早產兒應用不同劑量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無明顯不良反應。德國的研究也證實早產兒應用大劑量EPO(3000U/kg，共3次靜脈注射)是安全的。提示大劑量應用EPO防治早產兒腦病是可行的。早產兒視網膜病(Retinopathyofprematurity，ROP)是與胎齡高度相關的早產兒視網膜血管增生致盲性的常見疾病，鑒于,EPO具有促進血管增生的作用,有研究提出EPO可能導致ROP發(fā)生風險增加。目前有關EPO與ROP的關系仍然沒有明確的結論。新近的一項meta分析顯示，EPO有增加ROP的風險。由于EPO對ROP的影響尚無確切的結論，因此用EPO防治早產兒腦病尤其是應用大劑量EPO時要特別注意眼底的檢查。此外，EPO可引起紅細胞增生、高血壓、血液粘滯度增加等潛在不良反應。雖然新生兒應用EPO尚未見促使血液粘滯度增加導致栓塞的道，但已有應用EPO導致新生兒高血壓的個案報道。因此早產兒大劑量應用EPO時應監(jiān)測血壓、紅細胞和血紅蛋白、血粘度等。

2.3臨床療效

對預防性給予EPO治療貧血的早產兒臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，EPO早期干預可以改善早產兒認知功能，并發(fā)現(xiàn)早產兒的智能發(fā)育指數(shù)與應用EPO的累積劑量相關。德國的一項長期回顧性研究證實，EPO能改善極低出生體質量早產兒的神經發(fā)育，在學齡期進行的整體發(fā)育評估和心理發(fā)育測評中均顯示，EPO干預的極低體質量早產兒優(yōu)于非EPO干預組，而且發(fā)現(xiàn)EPO對顱內出血的極低體質量早產兒具有神經保護作用，提示EPO對高危早產兒腦病有防治作用。2014年的meta分析顯示，EPO可顯著提高早產兒18~22月齡時的MDI(weightedmeandifference,加權均數(shù)差WHD=7.77，95%CI：3.49~12.06，P=0.0004)及PDI得分(WHD=3.85，95%CI0.62~0.79，P=0.02)，但在改善腦癱、視力受損、聽力受損方面無明顯作用。同年另一項meta分析顯示，EP0治療組神經發(fā)育不良的發(fā)生率顯著降低(RR=0.77，95%CI：0.60~0.99)，死亡率、腦癱發(fā)生率、聽力損傷、視覺障礙及MDI和PDI評分沒有顯著差異。2個meta分析所納入的文獻均只有2篇隨機對照試驗(RCT)文獻，納入的文獻大多樣本量小，劑量差別大，沒有對胎齡或體質量進行分層分析，主要觀察結果不一致，對觀察結果的評價指標不一致。因此上述meta分析結果并不能證實EPO治療早產兒腦損傷的效果。且上述meta分析均未納入最新的一項針對出生體質量<1250g的早產兒的RCT。該項研究提示，生后48h給予EPO(400U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產兒糾正胎齡18~22月齡時的認知功能。瑞典的一項以大劑量EPO(3000U/kg，共3次)預防早產兒腦損傷RCT研究中期結果顯示，EPO治療組早產兒MRI腦白質損傷評分降低、腦室周圍白質損傷和灰質損傷減輕，提供了EPO腦保護的影像學證據。

2.4EPO衍生物的神經保護作用

篇5

1983年11月21日，早晨寒冷，風大天黑。15歲的琳達離家上學之前，遵照媽媽囑咐穿得很暖和：貼身襯衣，厚毛衣，粗棉布牛仔褲，白襪子，黑色網球鞋。在出家門之前，她還穿上了夾克，并且把一條羊毛圍巾塞進衣服口袋里。

琳達住在納博羅村，這里距離英國萊斯特市中心大約10千米。琳達的媽媽凱塞林說，納博羅村是一個“典型的英國村莊”。她一生中大部分時間都住在城里，但她離異后帶著琳達和另一個女兒蘇珊定居在納博羅村，因為她愛上了這里。1980年，她嫁給了前英軍士兵艾迪，他們組成了一個幸福的四口之家。

琳達是一個頗具有魅力的黑發(fā)女孩，性格活潑、熱情。她在學校里表現(xiàn)很好，正在學習多種語言，還決心在有能力時周游世界。她熱愛生活，與自己認識的所有人的關系都不錯。

那天放學后，琳達回家與繼父一起用餐，但很快又離開家門。她計劃去探訪好友凱倫，然后很快又去另一位朋友卡洛琳家取回借給對方的唱片?？辶兆≡诙鞯卤却?，從凱倫家去那里要走15分鐘的路?？辶占铱拷粭l少有行人的步行道，當?shù)厝朔Q之為“黑道”。正是在黑道上，回家途中的琳達注意到電燈柱旁邊站著一個人，那里距離卡爾登精神病醫(yī)院的大門不遠。

凌晨1點半，琳達依然沒回家。感覺不妙的艾迪，駕車在全村尋找琳達。在包括黑道在內的多個地點，他都沒有發(fā)現(xiàn)琳達。最終，他報了警。警方記錄了有關琳達的詳細情況，但并沒怎么把此案放在心上，原因是琳達失蹤時間并不長。艾迪只好回家等候消息。但他不知道的是，當他在黑道上尋找琳達時，距離他不遠處將有一個恐怖的發(fā)現(xiàn)。

次日早晨，一名醫(yī)院護理員上班時決定抄近路走黑道。在黑道上，他發(fā)現(xiàn)了一個部分被衣服遮蓋、躺在路邊樹叢旁草地上的“假人”。他起初以為這是一個用來展示時裝的假人模特，因為它白得像大理石，而且看上去很僵硬。但靠近之后，他才意識到這根本就不是個假人，而是一名少女的尸體。就這樣，琳達的尸體被找到了。

獲知消息后，警察局長戴維親自主持此案偵破。1983年11月22日早晨8時，此案調查正式展開。它將成為法醫(yī)學歷史上的一個重要里程碑。由于一種奇異的機緣巧合，一項法醫(yī)學新技術將成為破解此案的關鍵工具。這項技術的研發(fā)地――萊斯特大學，距離納博羅村不到10千米。這項技術的問世，差不多是在琳達慘死之后一年。

杰弗里博士（現(xiàn)在的杰弗里爵士）是英國牛津大學莫頓學院的畢業(yè)生，專業(yè)是生物化學。在取得博士學位之前他一直待在牛津大學，之后去荷蘭阿姆斯特丹大學待了一段不長的時間，隨即于1977年常駐英國萊斯特大學。1984年9月10日，杰弗里取得了一個具有革命性的發(fā)現(xiàn)。他在檢驗一項DNA實驗的X光圖像時碰巧注意到，他的技術助理一家不同成員的DNA顯示出顯著的相似和顯著的不同。杰弗里立即意識到了這一發(fā)現(xiàn)的重要性：通過一個人的基因編碼獨特性，就可能確定一個人的身份。每個人都有自己的基因“指紋”。這意味著任何基因材料，例如毛發(fā)、皮膚細胞或體液，理論上都能匹配這些基因材料的來源者。

當琳達的尸體被發(fā)現(xiàn)后，一位病理學家被請到尸體所在現(xiàn)場。在勘驗現(xiàn)場過程中，警方注意到琳達的體毛上有亂蓬蓬的精斑。在艾迪辨認出這個死者正是琳達后，警方對尸體進行了檢查。檢查結果顯示，死者在死前和死后都遭到了犯，死者體內很深處也存在痕跡。警方宣布，琳達是被勒死的。 連環(huán)槍擊案殺人兇手科林

這些被用于葡萄糖磷酸變位酶分型測試和抗原測試，結果表明它們來自于一名血型A分泌者，即一個屬于A型血的人把來自血液的抗原釋放到了體液（比如和唾液）中。再講深一點，這里的科學就很復雜了。我們只需知道，殺害琳達的兇手是一個A型血PGM1+分泌者。這是此案的第一個突破，因為這一描述只適用于1/10的英國男性。單靠這一信息，不可能絕對地辨認兇手，但對于警方排除一些嫌疑人還是有用的――例如，艾迪的無辜就是以這種方式被認定的（雖然艾迪從未受到懷疑，但在這類案例中，直系親屬總是最先被核查）。然而，警方抓捕兇手的努力看來沒有任何進展。線索出現(xiàn)后又中斷，嫌疑人受訊問后獲釋。案情調查仍在繼續(xù)。

1984年2月2日，琳達的尸體被葬于一座教堂。到了1984年4月，此案的辦案警員從150人銳減為8人。這年夏天，此案調查辦公室關閉，案情調查中止。此案調查期間，總共進行了150次血液檢查，但并未取得實質性效果。

隨著時間推移，盡管納博羅村的人們對琳達的記憶并未消失，但這一記憶的確在逐漸淡化。人們對沒有找到兇手耿耿于懷，但由于沒有出現(xiàn)更多的類似事件，這個發(fā)生于1983年11月的惡性案件對人們來說越來越遙遠。這一狀況一直持續(xù)到1986年7月。

羅賓和芭芭拉與他們的兩個孩子――道恩和安德魯住在納博羅村附近的恩德比村。這是一個友愛團結的家庭。道恩15歲，聰明伶俐。她的學業(yè)不算出色，但具有藝術天分。為了賺點零用錢，她在一個報攤兼職。1986年7月31日下午3時半，道恩下班回家。她在家中迅速換好裝，正打算出門去見朋友時，媽媽提醒她必須在晚上7時之前回家，因為他們家的一位朋友要舉辦生日聚會。由于這個原因，道恩決定去買些糖果做禮物。離家時，她穿著白色毛衣、彩色襯衫、喇叭裙、夾克和輕便鞋。

道恩上街買了糖果。朋友們最后看見她是在下午4時左右，當時她朝著第十龐德路而去。這條鄉(xiāng)村路是恩德比村和納博羅村之間的一條近道。在路途中，道恩呼喊多個朋友的名字，卻被他們的家人告知他們已經出門。如果這些朋友當時未離家，一場可怕的悲劇可能就會被避免了。

晚上7時，去朋友家參加生日聚會的時間已到，而道恩還未到家，她的父母開始擔憂了。道恩一直很守時，這回怎么會遲到呢？芭芭拉發(fā)現(xiàn)，道恩下午4時半離開朋友家，此后再未被看見。這更加重了芭芭拉和羅賓的擔憂。他們向警方報案說道恩失蹤了，但警方要他們再等等看，因為十幾歲的女孩失蹤幾小時并不奇怪。

到了當晚9時半，道恩仍然沒有回家。羅賓出門去找她。像艾迪在3年前那樣，羅賓尋遍了當?shù)氐慕窒?，走過了女兒所經過的地點，卻未能發(fā)現(xiàn)女兒。次日是8月1日，周五。警方終于采取了行動，納博羅地區(qū)到處可見搜索團隊和搜索犬。正如此類案件中的慣例，羅賓和芭芭拉遭到仔細問訊，他們家的房屋和院子被仔細搜查。在此期間，他們接到了多個匿名的無聲電話。

8月2日，在靠近第十龐德路的一個地方，一名警探發(fā)現(xiàn)了一件粗棉布夾克，其口袋中有一包香煙和一只口紅。該地區(qū)立即被封鎖?？斓街形鐣r，在第十龐德路旁的一叢灌木附近，一具尸體被發(fā)現(xiàn)。正如琳達當初的情形，這具女尸的下半身。警方立即意識到死者是誰，但仍需羅賓前來辨認尸體。在證實死者正是道恩后，尸檢于當晚6時半展開。病理學家證實道恩的死因是勒殺，或許是被人用手臂勒住頸部而死。道恩很可能在死后遭到了犯。

此案調查也遵循常規(guī)模式：問訊、上門調查、案情模擬等。警方在篩選搜集到的線索時，發(fā)現(xiàn)了一條有希望的線索。至少4名目擊者報告說，他們看見了一名騎紅色摩托車或戴紅色頭盔的男子。他們在不同時間和地點目擊該男子和他的摩托車。案發(fā)當天正午時分，他被看見出現(xiàn)在附近一座橋下面。當天下午4時45分，他又被看見出現(xiàn)在那里。第3名目擊者說，當天下午5時15分，這輛摩托車出現(xiàn)在第十龐德路上。第4名目擊者說，在道恩的尸體被發(fā)現(xiàn)當晚，這輛摩托車在龐德路上騎上騎下，似乎騎車者對道恩案調查很感興趣。

一名當?shù)鼐侔l(fā)現(xiàn)，一名在卡爾登精神病醫(yī)院當護理員的17歲男孩推著一輛摩托車。他被下令停住。在他承認自己在道恩失蹤之前見過她后，他被帶到警察局接受問訊。

8月7日，一名證人告訴道恩案調查團隊，這個男孩是他在卡爾登精神病醫(yī)院的同事。該男孩對他說，警方在M1高速路橋旁的一個灌木叢中發(fā)現(xiàn)了道恩的尸體，而且當時尸體是懸掛在一棵樹上的。雖然這最后一個細節(jié)并不真實，但其余信息卻非常準確，而當時警方并未發(fā)現(xiàn)道恩尸體的詳情。接著，另一名證人說，在道恩尸體被發(fā)現(xiàn)后僅幾小時，該男孩就對他說道恩的尸體已被找到，而這也是在警方正式消息之前。還有消息說，該男孩此前就與多名女性有不正當關系，并且他還對一個人說自己是道恩生前所見到的最后一個人。證人之一對警方說，他與該男孩對話時，注意到后者手上有抓痕。

基于上述證詞，警方來到該男孩在納博羅的家拘捕了他。他接受了調查團隊中多名辦案人員的審問。在被審問了許多小時后，精疲力竭的他承認自己謀殺了道恩。雖然他的說法不僅含糊，而且自相矛盾，但他在認罪書上簽了字。

在被謀殺四周后，道恩的尸體入土為安。在確信已經找到兇手后，警方希望最終能把琳達之死與道恩之死絕對地聯(lián)系起來。事實上，英國媒體早就在傳言這兩起案件系一人所為。然而，該男孩應該是被冤枉了，因為對他的血檢證明他根本就不是一名A型血PGM1+分泌者。當警方在尋找兇手時，這可是一個硬性指標。但法醫(yī)學家安慰警方說，法醫(yī)學家只是在處置一些可能性，這類處置方法還算不上是“精確的”科學。雖然該男孩的母親向警方提供了案發(fā)當天他兒子不在現(xiàn)場的證明，但該證明不被警方采信，原因很簡單――她完全有可能是在企圖為兒子開脫罪責?；仡^來看，警方當時被“勝利”沖昏頭腦――終于找到了“兇手”。警方受間接證據影響太大，從而忽略了問題的真正所在。

接下來發(fā)生了什么，現(xiàn)已無從考證。該男孩的父親堅持說，他聽說了基因指紋技術的出現(xiàn)，于是請求兒子的律師打聽此事。但另一方面，警方堅持說，是他們想到了要一錘定音地證明他們沒有抓錯人。無論雙方誰的說法正確，總之杰弗里博士粉墨登場了。而他的出面，是琳達和道恩這兩起案件發(fā)展的決定性一步。

在這兩起案件發(fā)生前，杰弗里就已創(chuàng)造了法醫(yī)學上的一項歷史紀錄。通過基因指紋，他證明了一名法國青少年竟然是一名英國離婚婦女孩子的父親。雖然他當時在圈內備受尊敬，但在一般人群中卻不見得有多少名氣。不過，這一點即將改變。

來自萊斯特警方的一名資深偵探，請杰弗里檢測一些血液樣本。這些樣本來自于自我坦白殺害了道恩的兇手――那個男孩。該偵探對杰弗里說：“（檢測）只是為了證明就是他（指那個男孩）干的。”言下之意，警方抓捕那個男孩是正確的。他還對杰弗里說，警方希望證明這個男孩也是謀殺琳達的人。

警方還給了杰弗里一份來自琳達體內的樣本。該樣本已經有些降解，但杰弗里依然使用基因指紋術檢測了它，并且希望能得到最佳檢測結果。幸運的是，他的確得到了一張適合的DNA基因圖。從這張圖，能夠明確看出殺人嫌疑人的基因特征。然而，這些特征都不符合警方給予杰弗里血液樣本的那個嫌疑人――那個說自己殺了道恩的男孩。接著，杰弗里花了一周來檢驗采集自道恩被謀殺案的樣本。

得到最終檢測結果后，杰弗里對警察局長戴維說，有好消息給他，但也有壞消息給他。戴維想先聽壞消息。杰弗里對他說：“不僅你的人（指那個男孩）在琳達案中是清白的，而且他也不是殺害道恩的兇手?！贝骶S又問好消息是什么。杰弗里回答：“你只需要抓一個人。兩個女孩都是被他殺害的。”戴維想知道基因檢測結果是否可能出錯。杰弗里的回答是：“只要你給我的樣本沒錯，檢測結果就沒錯?！?/p>

1986年11月21日，這個男孩出現(xiàn)在萊斯特法庭上。對英國司法和法醫(yī)學界來說，這都是很重要的一天。該男孩成為有史以來第一個因為DNA測試結果而被清除罪名的人。直到今天，沒有人完全清楚他為什么一開始就承認自己殺人，也沒有人清楚為什么他看來知道許多有關道恩案的秘密細節(jié)。也許，他只是在被密集審訊的壓力下“屈打成招”。至于他為什么能了解那么多“秘密”細節(jié)，只是因為道聽途說，而傳言制造者當時有可能目擊了道恩案調查過程，所以從該男孩口中流出的“傳言”才會那么接近事實，就好像他對這起案件了如指掌。該男孩最終被判無罪。對杰弗里和法醫(yī)學來說，這是一場漂亮的勝利。對該男孩的家人來說，這是一個極大的安慰。但是對萊斯特警方來說，這卻是一場災難。警方別無選擇，只能重新查找兇手。

盡管是重新尋找，任務卻更加緊迫。警方懸賞兩萬英鎊查找兇手，50名警員集結待命。1987年初，辦案團隊做出了一個很重要的決策――提取當?shù)孛恳粋€沒有不在現(xiàn)場證明、并且年齡在14～31歲之間的男性的血液樣本，還要提取所有曾經在納博羅、里托索普或恩德比這三個相鄰村子工作過、或者與這些村子有這樣或那樣關聯(lián)的所有上述年齡段男性的血液樣本。稍后，樣本采集范圍修改至出生于1953年1月1日～1970年12月31日，并且在該地區(qū)生活過、工作過或玩耍過的所有男性，其中包括卡爾登精神病醫(yī)院過去和現(xiàn)在的男性患者和雇員。

采血在兩個地點進行，每周采血3天，時間從早上7時持續(xù)到晚上9時。每周還有一次夜間采血，時間是從晚上9時到晚11時半。到了1月末，屬于采血范圍的90%的人都被采集了血樣，總人數(shù)超過1000人。然而，其中僅1/4的人經過測試被排除嫌疑。顯然，這一過程比當初預計的兩個月更長。

1987年的1月，對科林來說糟透了。他感到麻煩纏身，睡不好覺。自從接到警方要他到附近診所接受采血的通知后，他就開始憂心忡忡。警方規(guī)定了采血期限。他的妻子問他為什么會對采血感到不安，科林解釋說他擔心警方設計陷害他，因為他之前有一次當眾不雅行為。這一次，他沒有按照要求去驗血。

當?shù)诙蒡炑ㄖ絹頃r，科林開始找到自己在糕點廠的朋友和同事，說如果對方愿意代替他驗血，他就給對方200英鎊。他說，他由于之前的不雅行為而很討厭警方。許多同事拒絕了科林的利誘。當科林找到剛來糕點廠半年的伊安之后，后者同意為他幫忙。事實上，為了讓伊安替他作假，科林采取了另一種策略。他對伊安說，他已經替一個朋友驗了血，這個朋友因為之前被控當眾不雅和搶劫，所以怕招來麻煩?？屏诌€說，他的朋友絕不可能與琳達及道恩案有牽連，因為案發(fā)時他根本就不住在該地區(qū)。然而，他（科林）自己現(xiàn)在卻陷入麻煩，因為他幫了無辜卻受嫌的朋友一個忙。如果被發(fā)現(xiàn)，他的好心之舉就可能導致他和好友坐牢。他的下一次采血最后期限是1月27日。時間越來越近，他對伊安施壓也越來越大。伊安最終答應替他驗血。

這一精心安排一直很順。但到了1月27日，伊安卻生病了。不過，科林硬是說服他從病榻上起來，然后兩人前往采血地點――位于恩德比村比爾路上的丹米爾學校，而道恩生前就住在這條路旁。當伊安被采血時，科林在外面的隱蔽處等候。伊安按照要求簽了采血同意書，然后被采集血樣和唾液樣本。一切看來都挺順利。

到了1987年5月末，屬于采血范圍的98%的人都被采了血。但在3653名被采血者中，只有2000人被排除嫌疑，原因是驗血實驗室不堪重負。到了這時，辦案團隊中的警官人數(shù)已經減少到24人，而他們還有超過1000人需要接觸。此后不久，辦案團隊警官人數(shù)再次減少，只剩16人。不知為什么，有人希望解散辦案團隊。然而，兩名檢察官對此堅決反對。

案情突破，常常是在涉案當事人之一不經意間放松警惕之時。一次午間休息時，伊安去酒吧喝酒，遇到了一些廠里的同事。眾人談笑間提到了科林及其對女性的齷齪行為，伊安則提及自己替科林驗過一次血。當被問及為什么會這樣做，伊安說這與謀殺調查有關。另一名面包師說，科林也曾找到他要他幫忙驗血，還說要給他200英鎊，但被他拒絕。

其中一名女性對自己所聽見的內容深感不安。她問一名烘烤師應該怎樣對待科林，得到的回答是“沒事”。看來沒人相信科林有罪。此外，如果真有事的話，伊安也脫不了干系，大家并不希望如此。盡管這樣，這名女性卻不愿對此事撒手不管。她發(fā)現(xiàn)該酒吧老板有個兒子在當警察。好幾周后，她終于下決心對這位年輕警察說了自己聽到的事。

警方收到這一信息后，首先比較了科林在接受琳達案例行上門調查時的簽名和他在1987年1月被采血時的簽名，兩者顯然不匹配。1987年9月19日早晨，伊安被捕。他立即供認了自己替科林驗血的行為。同日下午5時45分，警方來到科林家。科林似乎早已料到這一天，他對警方說：“給我?guī)追昼?，我要和老婆說幾句話?！痹谒粠щx時，一名警探問他：“為什么要加害于道恩？”他回答：“她在那兒，我也在那兒?！彪m然警方現(xiàn)在確信自己找到了真正的兇手，但他們也明白自己之前犯過一次錯。又到了由杰弗里給出終極證據的時候，這一次的測試結果很明確：道恩和琳達都是被科林奸殺的。

篇6

生物技術設備提供商美國生命技術公司（Life Technologies）正試圖挑戰(zhàn)這項計劃。2012年初，該公司宣布，計劃在年內推出一款能在一天之內僅需1000美元即可繪制人體藍圖——解碼人類基因組的下一代測序儀Ion Proton。該測序儀的發(fā)明者喬納森·羅森伯格（Jonathan Rothberg）博士預測，該儀器將廣泛應用于醫(yī)療行業(yè)，包括兒童醫(yī)院——探查新生兒病患是否患有已知的遺傳病癥，或自閉癥背后的基因探秘……“所有癌癥診斷和前沿的醫(yī)療技術都將因為基因測序而改變?！眴碳{森說。

僅僅是在兩年之前，美國生命技術公司還在生產大型的光學測序設備。那些設備太復雜了，而且需要眾多操作人員?！安僮魅藛T的學歷證明堆起來差不多要和設備一樣高?！泵绹夹g公司董事長兼首席執(zhí)行官盧瑞格（Gregory Lucier）說。而要讓這些儀器解讀人類基因組，不需要一個月也得三兩周。因此，盧瑞格問了自己一個問題:“怎樣才能讓基因組解讀成為癌癥治療的標準程序呢？”帶著這個問題，盧瑞格走進了新英格蘭州的一家咖啡館，和喬納森進行探討。那時的喬納森正經營著一家名為Ion Torrent的公司。

喬納森也許稱得上是這個星球上基因測序研發(fā)領域最頂級的專家。大約10年前，喬納森開始接觸基因組學業(yè)務。那時候喬納森有了一個兒子：諾亞。在諾亞出生的那個晚上，他被送進了新生兒重癥監(jiān)護病房?！霸谀且豢蹋蚁胍?，為什么我的兒子諾亞會呼吸困難？為什么我的兒子諾亞會住進新生兒重癥監(jiān)護病房？這促使我想要開發(fā)一種技術，讓所有的父母在類似的境況中能夠得到答案?！眴碳{森說。

于是喬納森創(chuàng)立了一家名為4-5-4的公司，從樣本中提取DNA，無論是人體樣本還是細菌樣本，然后復制這些DNA。喬納森意識到，“人類基因組計劃”之所以需要數(shù)十年的時間并花費30億美元，很大程度上是因為大部分工作都是在制備樣本。所以，4-5-4首先要解決的就是簡化這項工作。他們借鑒了計算機行業(yè)的“摩爾定律”，采用低成本且兼具良好擴展性的半導體技術，從而創(chuàng)造出了后來稱之為下一代基因測序的技術和設備。

當時的技術設備使用一塊3.5×3 cm的芯片，這塊芯片上面有一億多個只有百萬分之一米大的微孔。將復制有DNA的材料倒進每個微孔，通過與基材發(fā)生反應生成氫離子，而內嵌在每個微孔中的感測器會監(jiān)測到這些離子。今年有望推出的這種芯片有1.65億個微孔，而另一款有望在明年年初上市的芯片則有6.6億個這樣的微孔。由于能夠同時處理大量DNA，這項新技術可以大幅削減處理時間和成本。從某種程度上來講，這一新技術讓復雜的DNA檢測成為一項“傻瓜式”的工作。

喬納森之后又創(chuàng)建了Ion Torrent公司，美國生命技術公司于2010年以超過7億美元的價格收購了該公司。加入美國生命技術公司后，喬納森和他的團隊在公司內享有充分的自，只需要告訴公司他需要什么樣的幫助來完成他的工作就好了。公司抽調各方面的高精人才提供技術支持，并利用公司的全球銷售和營銷渠道進行推廣。

2011年夏天，下一代基因測序得以牛刀初試。那時，歐洲爆發(fā)了一場莫名其妙的疫情，有人因吃了一種有毒的黃瓜而致病，病毒感染到其他人，幾十人生命垂危，共有1000多人受到感染。隨著時間的流逝，被感染的人還在增加。但棘手的是，人們對這種病毒為何物并不確定。所以，醫(yī)療專家們首先需要速戰(zhàn)速決搞清楚這種病毒到底是什么。

當時美國生命技術公司的專家成為首批解密這一病毒元兇的人，生命技術公司的中國合作伙伴華大基因參與了其中的很多工作。研究人員快速設計出試劑從現(xiàn)場提取樣本，對食品供應源進行篩查。中國和德國的科學家用了大約兩個小時的時間，在一塊價值99美元的芯片上進行解碼，得到了500萬個堿基對序列（即 DNA序列）。通過基因測序，專家得出結論，一種混合型致病大腸桿菌菌株是導致德國致命疫情的原因。它是一種超級小蟲，對抗生素具有耐受性。此后，科學家們研制出針對性的疫苗 。

將于今年推出的Ion Proton測序儀定價為9.9萬 -14.9萬 美元，這使得大型醫(yī)療機構或診所足以負擔得起該款測序儀（現(xiàn)有的測序儀售價高達75萬 美元）。由計算機芯片和生物化學機理構成的該款測序儀，進行全基因組測序只需花費1000美元。

有科學家表示，突破1000美元（僅僅相當于做一次核磁共振的價格）的門檻，將使得已經在快速發(fā)展的基因圖譜測繪和藥物研發(fā)行業(yè)的發(fā)展步伐再上一個臺階。制藥公司越來越需要確定變異基因來開發(fā)靶向性藥物。而遺傳學家們也日漸認識到，越來越多疾病起因竟然只是一個基因變異的結果。全基因組測序，與識別一組被疑與某種疾病關聯(lián)的基因不同，可以讓科學家全面查看所有基因，以確定與疾病相關聯(lián)的變異基因?！叭绻蚪M測序的費用降到足夠低，我們可以對新生兒做全基因組測序……”耶魯大學遺傳系主任Richard Lifton 說，“我越來越相信這些的確可能變?yōu)楝F(xiàn)實?！?/p>

可以預見，在未來幾年，疾病治療方面會有一個顛覆性的革命。在疾病的癥狀出現(xiàn)之前，通過基因測序的方法，能夠更好地進行疾病預防，將醫(yī)療成本控制在可控的范圍之內，同時也可以保證生活的質量，即便疾病出現(xiàn)也不會受到太大的影響。比如說，中國的南方有一種疾病叫“地中海貧血”，這就是一個與基因相關的疾病，中國南方易感人群的比重會更高一些?，F(xiàn)在，患有地中海貧血癥的家庭成員，可以通過早期篩查的方式，確定自己是否存在這樣的基因突變，然后再決定是否要生小孩；或者在小孩出生之后進行篩查，盡早進行醫(yī)學干預。

篇7

關鍵詞 妊娠期肝內膽汁瘀積癥 熊去氧膽酸 思美泰

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.01.037

Abstract Objective to observe the efficacy of ursodeoxycho1ic acid (UDCA)，S-adenosy-L-methionine(SAMe)in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods:60 patients were randomly divided into two groups：Group A receiving oral UDCA 300mg，bi/d and group B receiving SAMe 1000mg，q/d.The symptom of itching and serum biochemical indexes，including TBA，TB，ALT，and AST were observed after 3 weeks treatment or deliveried，and the pregnancy outcome between the two groups was compared after delivery.Results：All the patients had a significant improvement in pruritus，There were no significant diferences among the skin pruritus score in two groups.TBA，ALT，AST and TB had a obvious reduce(P

Key words Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy(ICP)；ursodeoxycholic acid(UDCA)；S-adenosy-L-methionine(SAMe)

妊娠期肝內膽汁瘀積癥(intrahepatic cholestasis ofpregnancy，ICP)，是一種特發(fā)于妊娠的疾病。以妊娠中晚期孕婦發(fā)生皮膚瘙癢，黃疸伴肝功能生化指標異常為特征。ICP孕婦可能因凝血功能障礙致產后出血。對胎兒影響更甚?？蓪е略绠a、胎兒宮內窘迫、死胎、死產等，特別是妊娠晚期突發(fā)性胎兒死亡。由于該病病因不清，目前尚無公認治療藥物。本研究采用隨機對照方法，比較熊脫氧膽酸(UDCA)和美泰(SAMe)對妊娠肝內膽汁淤積癥的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一般資料：2004年2月~2007年6月在我院住院分娩確診的ICP孕婦60例，隨機表法分成2組，即熊脫氧膽酸治療組(A組)和思美泰治療組(B組)各30例，入院前未經任何藥物治療。年齡23~34歲，開始治療孕周28~36周。兩組產婦在年齡、孕周、瘙癢評分、生化指標值等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義P＞0.05)。ICP的診斷標準：①在妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的臨床癥狀；可以伴有輕度黃疽；②血清膽汁酸升高，肝功能異常，主要是血清轉氨酶的升高；③一旦分娩。瘙癢迅速消退，肝功能也可短時間內恢復正常。

治療方法：兩組患者入選后均同時輔以維生素C及能量合劑。A組在此基礎上口服UDCA 300mg，2次／d；B組靜滴SAMe 1000mg／次，1次／d，治療3周或到分娩止。每2~3天做胎心監(jiān)測，每周復查肝功、定期復查B超。若出現(xiàn)胎兒窘迫、羊水過少、不可抑制的宮縮，估計胎兒基本成熟或已超過37周均積極終止妊娠，以剖宮產為主。

檢查方法：治療前和治療后每周檢測肝功能，均采用空腹靜脈血，日本Olympus全自動生化分析儀檢測。檢測指標：血膽汁酸(TBA)、血清總膽紅素(TB)、丙氨酸轉氨酶(ALT)及天冬氨酸轉氨酶(AST)。瘙癢評分：每例患者治療前后由專人(同一人)觀察瘙癢癥狀，并進行評分。評分標準采用Ribaha(1991年)［1］制定的標準：0分為無瘙癢；1分為偶發(fā)瘙癢；2分為間斷性瘙癢，無癥狀波動；3分為間斷性瘙癢，有癥狀波動；4分為持續(xù)性瘙癢，日夜無變化。記錄孕婦分娩孕周、羊水糞染率、術中出血、Apgar評分及胎兒出生體重。

統(tǒng)計學方法：所有資料SPSS11.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以(X±S)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用X2檢驗，P

結 果

兩組ICP治療前后瘙癢評分和生化指標的比較：治療后(分娩前)瘙癢評分和治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后血清TBA、TB、ALT和AST的水平明顯降低，和治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P

兩組患者妊娠結局比較：兩組分娩孕周、羊水III糞染率、術中出血、早產及新生兒窒息率、Apgar評分及胎兒出生體重比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。本研究中無1例新生兒死亡，隨訪3個月，均發(fā)育良好。

討 論

ICP是一種妊娠特發(fā)性肝臟疾病，發(fā)生在妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、膽酸伴肝功能異常為特征，輕者可不必治療，但重者對胎兒危害較大，臨床治療較為困難，主要以利膽、護肝為主。ICP病因至今尚不清楚，治療的有效藥物仍處于探索階段。

UDCA是最近幾年來國外研究最多且證明有一定療效的藥物。UDCA能拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護細胞和細胞膜，防止肝酶溢出，抑制腸道其他膽酸和致癢物質的吸收以及免疫調節(jié)等多種作用［2］。多數(shù)學者認為，UDCA治療ICP有效且不良反應較少，大部分經UDCA治療的患者，瘙癢癥狀及生化異?？梢圆糠只蛲耆徑猓?］。本研究采用UDCA口服治療，結果顯示，治療后患者瘙癢評分、TBA、ALT等肝功生化指標顯著改善，證明UDCA具有明顯的降膽酸作用，從而緩解瘙癢，減少胎兒窘迫。其肝細胞保護作用，也使肝功得到明顯改善。

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP)的腺苷蛋氨酸酶作用下產生的化合物，可通過甲基化作用對雌激素的代謝物起滅活作用，防止雌激素所引起的膽汁淤積；還通過增加體內硫酸鹽的生物利用度，增強肝臟對膽汁酸的解毒能力；由于SAMe降低了血中胎盤絨毛間隙，從而減少了對子宮平滑肌的刺激，使孕期得以延長，提高胎兒對缺氧的耐受能力。近年國內外多位研究者報道采用SAMe治療ICP，但都由于樣本含量小，研究方法有差異，結果不一致。在本研究中，SAMe可顯著降低TBA、TB、ALT及AST水平，但下降幅度小于UDCA。文獻報道SAMe還可因不同劑量和用法以及不同群體對治療反應不同而治療效果不同。因此，其療效的確切性還需大樣本、多中心的隨機對照試驗加以證實。

本研究表明，在緩解瘙癢癥狀上，UDCA和SAMe均有良好效果，差異無統(tǒng)計學意義。而在降低膽汁酸等肝生化指標上，UDCA的療效優(yōu)于SAMe，與Roncaglia研究結果一致。多項研究證實血清膽汁酸及肝功指標與妊娠結局密切相關，而在本研究中盡管兩種治療方法在生化指標上存在差異，但妊娠結局并沒有顯著性意義。可能與觀察例數(shù)較少有關。有報道稱UDCA和SAMe兩者結合可能比單一療法更有效，本實驗因病例有限，未做此類研究。

參考文獻

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篇8

[關鍵詞] 極低出生體重兒；PICC置管；體表測量長度；理想置管深度

[中圖分類號] R472 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）08（c）-0063-04

Relationship analysis of length of body surface measurement and ideal depth of tube detaining in very low birth weight infant with PICC

FANG Li SHI Deli HAO Xiangmei

Department of Neonatal Intensive Care Unit， the Children's Hospital of Xuzhou City， Jiangsu Province， Xuzhou 221006， China

[Abstract] Objective To study the relationship of length of body surface （LBSM ） measurement and ideal depth of tube detaining （IDTD） in very low birth weight infant （VLBWI） with PICC. Methods From May 2012 to January 2014， in NICU of the Children's Hospital of Xuzhou City， 40 VLBWI with upper PICC and 24 VLBWI with cephalic vein and cubital vein PICC were selected. The relationship of LBSM and IDTD at PICC was analyzed. Results The results of 40 VLBWI with upper PICC showed that the highest was IDTD acquired， for 67.50%， the next was followed placed too deep， the lowest was too shallow into the lowest percentage， only 12.50%. The result of Pearson correlation analysis showed except the left cephalic vein of LBSM had no correlation with IDTD （r = 0.397， P = 0.512）， the rest were correlated throughout the vein. By regression analysis， LBSM and IDTD regression equation was as follows， the right side of the vein： Y = -6.23±1.01X； the right of the cephalic vein： Y = -14.36±1.15X； the right of the median cubital vein； Y = 4.12±0.82X； the left side of your vein； Y = 2.86±0.84X； the left of the cubital vein： Y = -19.52±1.23X. Conclusion When the right side of VLBWI vein catheterization to have a good correlation with IDTD LBSM， the clinical treatment should be valued.

[Key words] Very low birth weight infant； PICC catheter； Surface measuring length； Ideal catheter depth

極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）在臨床上較為常見，這類患兒出生體重一般1000～1500 g，患兒在出生時機體各系統(tǒng)的發(fā)育仍未完善，容易導致各類并發(fā)癥，對患兒的生命安全造成威脅，因此對VLBWI實施PICC置管（外周靜脈植進中間靜脈導管）操作顯得較為必要[1]。McCay等[2]報道稱，PICC置管的操作方法較為簡單，且具有帶管時間較長和并發(fā)癥較少等諸多優(yōu)點，如今已在臨床上廣泛應用。但由于目前臨床插管時并無直觀的定位設備，置管時較易導致導管末端的位置欠佳，無法達到最好的療效。為進一步探索VLBWI行PICC置管時患兒體表測量長度（length of body surface measurement，LBSM）和理想置管深度（ideal depth of tube detaining，IDTD）的關系，本研究在輔助臨床治療中得到了一些經驗，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年5月～2014年1月于徐州市兒童醫(yī)院NICU 40例貴要靜脈PICC置管患兒及24例頭靜脈和肘正中靜脈PICC置管患兒作為研究對象，男22例，女42例。納入標準：①胎齡

1.2 研究方法

使患兒平臥在遠紅外輻射臺中，將其上肢外展，并與軀干約呈90°角，為其測量自穿刺點順沿靜脈到胸鎖關節(jié)間的長度。記為LBSM（X）。先測量自實際進針點至末端的置管導管長度（A），此長度可從導管標尺讀出。將第6胸椎間隙水平記為零位線，由影像科醫(yī)師通過專業(yè)軟件對X線顯示進行測量。從導管頭端到零位線的距離記作（B），若導管頭處在零位線之上，則記正數(shù)，反之記為負數(shù)。而后去長補短，記錄理想的置管深度（Y）=A+B，利用回歸分析法建立好X與Y因果關系的有關回歸方程。描述二者間平均變化的數(shù)量關系，并以此推測。

1.3 觀察指標

IDTD，導管末端處位置主要可分成3種情況，即導管末端至T5、T6的間隙水平是理想的置管深度，大于T6的間隙水平記為置入過深，小于T6的間隙水平記為置入過淺。LBSM。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對數(shù)據進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。Pearson相關性分析相關性檢驗，并利用一元回歸分析法處理回歸方程。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 40例貴要靜脈PICC置管患兒置管情況

結果顯示：獲得理想深度的比例最高，為67.50%，置入過深次之，置入過淺的比例最低，僅為12.50%。見表1。

表1 患兒置管情況分析

2.2 LBSM與IDTD相關性分析

Pearson相關性分析結果顯示：除左側頭靜脈的LBSM與IDTD無相關性之外（r = 0.397，P = 0.512），其余各處靜脈均有相關性。見表2。

表2 LBSM與IDTD相關性分析

注：LBSM：體表測量長度；IDTD：理想置管深度

2.3各處靜脈的回歸方程分析

經回歸分析，LBSM與IDTD的回歸方程如下：右側的貴要靜脈：Y=-6.23±1.01X；右側的頭靜脈：Y = -14.36±1.15X；右側的肘正中靜脈：Y = 4.12±0.82X；左側的貴要靜脈：Y = 2.86±0.84X；左側的肘正中靜脈：Y = -19.52±1.23X。相應回歸方程的檢驗結果見表3。

表3 各處靜脈的回歸方程分析

3 討論

在臨床上，VLBWI主要是指出生體重在1500 g以下的新生兒，且此種新生兒的胎齡通常小于33周。屬于早產兒的范疇[6]。國外關于VLBWI的報道顯示[7]，VLBWI的其發(fā)病率大約為1%，且該病的預后情況較差，VLBWI生活能力普遍較弱，基本很難憑借自身能力適應外界的環(huán)境。因為此類患兒通常為早產兒，出生時身體各個系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完全，導致患兒在出生后有較多的合并癥，所以應把VLBWI視為高危兒行監(jiān)護處理。而PICC置管措施亦常用于此類患兒，但由于PICC置管操作缺乏相應的末端定位技術，容易導致末端位置放置不當，不管過深或者過淺均會對VLBWI造成一定的影響，一般末端位置放置不當較易導致血栓和心律失常，以及血管穿孔等并發(fā)癥，對患兒預后造成不良影響，甚至危及到VLBWI的生命安全。由此可知，末端位置是否正確對于患兒的生命安全和治療效果影響重大，目前臨床上雖有研究涉及VLBWI的PICC置管操作與護理，但鮮少有學者研究VLBWI行PICC置管時LBSM和IDTD的關系。

本研究中40例貴要靜脈PICC置管患兒置管結果表明，獲得理想深度的比例最高，為67.50%，置入過深次之為20.00%，置入過淺的比例最低，僅為12.50%。表明置管深度的準確較為重要，符合Sharpe等[8]報道的結果。目前國外所推薦的置管深度是將導管末端至T6的間隙水平作為理想深度，導管末端最適應的位置應該是右心房和上腔靜脈下段的交界處位置，但綜合考慮分析國內VLBWI的臨床實際情況，反復推敲，決定將導管末端至T5、T6的間隙水平作為理想的置管深度，而將患兒第一肋與第三肋之間的位置最為導管末端放置的最佳位置，經臨床研究取得較好的效果。還需指出的是，PICC置管在臨床應用時，部分患兒會出現(xiàn)導管末端位置不當?shù)那闆r，針對這類患兒，若導管末端位置不當并沒有影響導管功能與正常使用，則可不必對置管位置進行調整，這亦為結果中存在32.5%的置管位置不當?shù)幕純?，卻有部分置管位置不當?shù)幕純何磳Y果造成干擾的原因[9]。此外，Pearson相關性分析結果顯示：除左側頭靜脈的LBSM與IDTD無相關性之外，其余各處靜脈的的LBSM與IDTD均有明顯的相關性?；貧w分析結果得到LBSM與IDTD的回歸方程，右側的貴要靜脈：Y = -6.23±1.01X；右側的頭靜脈：Y = -14.36±1.15X；右側的肘正中靜脈：Y = 4.12±0.82X；左側的貴要靜脈；Y = 2.86±0.84X；左側的肘正中靜脈；Y = -19.52±1.23X。其中，右側的貴要靜脈LBSM與IDTD的r值為0.823，R2值為0.67；左側r值為0.869，R2值為0.72。兩側均有線性關聯(lián)，但因右臂靜脈與上腔靜脈的匯入路徑相對于左臂更短，在進行體表測量時誤差亦較小，從而可以更好地接近于理想長度。右側頭靜脈R2值為0.55，雖然亦有一定的線性關系，但結果與同側的貴要靜脈相比更差，猜測其原因，筆者認為這可能和血管走行的差異以及抽樣誤差以及樣本容量比較小等原因有關[10-13]。而右側的頭靜脈和左側的貴要靜脈，以及兩側的肘正中靜脈因例數(shù)較少[14]，雖然本研究顯示其LBSM與IDTD有一定的相關性，但無法有力地證明整體的情況，仍需擴大樣本容量再進一步確認，以提供更加有力的證據。有相關報道表明[15]，影響PICC置管的最佳長度的因素是多樣的，且PICC置管的體表測量長度根本無法做到與VLBWI的靜脈解剖基本相同。本文通過對VLBWI進行研究得出PICC置管與LBSM和IDTD有著較為明顯的相關性，但是具體是如何相關有待更加深入的進一步探討[16-18]。此外，VLBWI的皮脂厚度、置管時導管有沒有進入側支和VLBWI血管是否有畸形的情況等相關因素本研究并未對其進行相關探討，其是否會影響到PICC置管情況也有待進一步系統(tǒng)性的研究。

綜上所述，在VLBWI右側的貴要靜脈進行置管時LBSM與IDTD的具有較好的相關性，得到的回歸方程亦對臨床治療發(fā)揮指導意義。同時還可避免發(fā)生置管過深的情況，消除了心悸、胸悶、心臟穿孔等并發(fā)癥出現(xiàn)的隱患，增加一次置管的成功率，有著較為重大的意義，值得臨床關注并推廣應用。

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篇9

【關鍵詞】 腦損傷; 宮內感染; 神經膠質增生; 干預; 大鼠; 動物，實驗

【Abstract】 Objective To study the impact of early intervention on proliferation of neural stem cells in brain damage rats after intrauterine infection.Methods Totally 36 Wistar pregnant rats were randomly pided into two groups:LPS(n=30) and saline(n=6).Pregnant rats were consecutively injected with LPS(450 μg/kg) or saline on gestation 17 d.Saline neonatal rats were randomly selected as saline group N(n=30)，LPS neonatal rat as training group T(n=30) and injury group I(n=30).The 1 d T group rats were interfered by early interventiont.At the same time，the N，I group rats were fed in the routine way.The expression of bromodeoxyuridind(BrdU) were determined by immunohistochemistry at 1，7，14，28 d of all groups.BrdU was used to mark piding neural stem cells(NSCs) in hippocamp dentate gyrus subgranular zone(SGZ).Results (1)BrdUlabeled cells could be observed in all groups;I groups and T groups were markedly less than N group(P

【Key words】 Brain damage; Intrauterine infection; Glial proliferation; Intervention; Rat; Animal，experiment

神經干細胞(neural stem cells，NSCs)在一定病理條件和干預作用下可以增殖、分化成神經元和神經膠質細胞，參與修復缺損的神經功能[1]。腦性癱瘓(簡稱腦癱)是指出生前到出生后發(fā)育時期非進行性腦損傷所致綜合征，是繼小兒麻痹后兒童肢體嚴重殘疾的主要疾病之一，孕期感染所致的腦損傷是腦癱的高危因素[2]。因此，探討宮內感染致腦損傷的發(fā)生機制，控制病情發(fā)展已經成為當前研究中的重點。本研究旨在觀察早期干預對宮內感染致腦損傷后內源性NSCs的反應過程，為腦損傷后機體自我修復提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與試劑 清潔級成熟Wistar大鼠60只，雌性40只，雄性20只，體質量180～240 g，由佳木斯大學實驗動物中心提供。脂多糖(脂多糖血清型055：B5，美國SIGMA公司)。5BrdU免疫組織化學試劑盒(北京博奧森生物工程有限公司)。

1.2 動物模型制備與分組 運用李曉捷等[3]所建的宮內感染致腦損傷動物模型，將研究對象常規(guī)飼養(yǎng)，飲食自由，明暗周期12 h/12 h，室溫(18±3)℃。于下午17時以2∶1合籠，次日上午8時查陰道涂片，查到記為妊娠0 d，孕鼠另籠飼養(yǎng)。隨機數(shù)字表法選取孕鼠分為脂多糖組30只和生理鹽水組6只。脂多糖組孕17 d大鼠連續(xù)2 d腹腔注射脂多糖，劑量為每次450 μg/kg;生理鹽水組大鼠腹腔注射等量生理鹽水。觀察兩組大鼠的分娩時間，孕22 d前分娩的仔鼠為早產鼠，去除早產鼠。仔鼠出生后，取胎盤做蘇木精伊紅染色觀察宮內感染情況。

將脂多糖組所產足月新生仔鼠用隨機數(shù)字表法分為損傷組、訓練組，生理鹽水組所產仔鼠為對照組，每組各30只。設生后1，3，7，14，28 d 5個時間點，每個時間點6只，測定BrdU水平變化，進一步分析探討早期干預對腦損傷內源性NSCs增殖能力的影響機制。

1.3 早期干預方法

1.3.1 早期觸摸 在仔鼠出生后2～13 d，每日將訓練組仔鼠與母鼠分開1次，用毛刷從頭至尾沿脊柱輕輕地摩擦，持續(xù)15 min。

1.3.2 早期豐富環(huán)境 早期觸摸第7天始，給予訓練組仔鼠豐富環(huán)境刺激，參照國內外文獻設計[4，5]，在70 cm×60 cm×50 cm的大籠內放置不同顏色、形狀及氣味的物體。包括各種質感的砂紙、毛刷，冰冷的金屬和有刺激性氣味的檸檬、薄荷棉球。還有轉盤、管道、斜坡、秋千、蹺蹺板、小球等“玩具”，并配以舒緩的輕音樂。訓練組仔鼠每日放入籠內4次，每次10 min，每周將環(huán)境改變2次，以造成新異的刺激，總干預時間為21 d。

對照組和損傷組分別飼養(yǎng)于20 cm×30 cm×45 cm標準籠內，不予早期干預。

1.4 BrdU標記和染色

1.4.1 BrdU標記 BrdU溶于0.01%磷酸鹽緩沖液，50 mg/kg腹腔注射，共分2次，間隔6 h。術后1 d麻醉后處死。剝離頭皮，沿前囟剪開顱骨，取出大腦，將其泡置于40 g/L多聚甲醛(4 ℃)，固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片從視交叉冠狀面到海馬，片厚5 μm，每5張取1張，每標本取10 μm，行BrdU免疫組織化學染色。

1.4.2 BrdU免疫組織化學染色 首先用50%甲酰胺和檸檬酸鈉在65 ℃下處理腦組織切片2 h，行DNA變性;3%過氧化氫，室溫5～10 min以滅活內源性酶;滴加正常山羊血清工作液，加小鼠抗BrdU單克隆抗體(1∶100倍)，室溫，孵育2～3 h;加生物化二抗(生物素化山羊抗兔IgG);加過辣根酶鏈霉卵白素工作液，室溫孵育10～15 min;磷酸鹽緩沖液沖洗;聯(lián)苯胺染色，蘇木精復染。

1.5 BrdU免疫組織化學結果判定 光鏡(10×20)下以細胞核內有棕褐色或棕黃色顆粒且密度不均者為BrdU陽性細胞，觀察陽性細胞在腦內分布情況;在顯微鏡400倍視野下計數(shù)陽性細胞，共計數(shù)5個視野，取其平均值。

計算機圖像分析系統(tǒng)軟件(Image macro 4.0)計數(shù)腦損傷后不同時間段海馬齒狀回顆粒層陽性細胞。

1.6 統(tǒng)計學方法 實驗數(shù)據以±s表示。采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計。兩樣本均數(shù)兩兩比較采用LSDt檢驗，多樣本均數(shù)兩兩比較采用q檢驗。檢驗水準取α=0.05。

2 結果

2.1 各組BrdU陽性細胞數(shù)變化結果 BrdU定位于細胞核，為棕色顆粒狀，標記的是全部的新生細胞，訓練組、損傷組、對照組大鼠海馬齒狀回顆粒層周邊均存在BrdU陽性細胞，對照組出生1 d大鼠的數(shù)量較多，排列較為規(guī)律，顯著高于損傷組及訓練組(P

2.2 對照組BrdU陽性細胞數(shù)各時間點變化結果 對照組BrdU陽性細胞數(shù)在出生3 d開始增加，7 d達到高峰，14 d后下降，28 d接近正常成年大鼠水平。見表1。

2.3 早期干預后各時間點各組BrdU陽性細胞數(shù)變化結果 早期干預后，訓練組大鼠海馬齒狀回顆粒層BrdU陽性細胞數(shù)在3 d開始增加，14 d達高峰，峰值顯著高于對照組水平(P

3 討論

近年來隨著圍產技術的迅猛發(fā)展，未成熟兒的成活率大大提高，早產、低出生體重兒致腦癱呈上升趨勢[6]。腦癱的主要病理類型包括：腦室周圍白質軟化、腦室周圍白質出血及梗死，以前者更為多見[2]，目前的研究亦著重于此。然而，雖然對可能導致腦癱的腦損傷患兒采取了積極的干預處理，腦癱的發(fā)生率仍然較高。

NSCs具有自我更新，定向遷移，分化成神經元、神經膠質細胞的潛能，可參與修復缺損的神經功能。在發(fā)育和成熟的中樞神經系統(tǒng)中廣泛存在著NSCs[7]，前腦室下帶、海馬齒狀回顆粒層是最具代表性的區(qū)域。大部分NSCs在體內處于靜止狀態(tài)，損傷等病理條件可激發(fā)NSCs增殖，以彌補神經功能和組織學喪失，這顯示NSCs可能在中樞神經系統(tǒng)損傷后自我修復中有潛在的治療作用[8]。

3.1 宮內感染對新生大鼠BrdU陽性細胞的影響 BrdU是一種胸腺嘧啶脫氧核苷類似物，在細胞增殖周期的S期嵌入細胞核的DNA，因而BrdU陽性細胞被看作具有增殖活性的細胞，是內源性NSCs增殖的標記物[9]。

本實驗發(fā)現(xiàn)，3組新生鼠在任何時間點海馬齒狀回顆粒層均存在BrdU陽性細胞，對照組BrdU陽性細胞在生后逐漸增多，2周左右達高峰，隨后開始減少，到生后4周明顯減少，呈現(xiàn)出胎齡越大，BrdU陽性細胞越少的趨勢，這與文獻[10]的研究結果相一致。損傷組及訓練組在未干預前BrdU陽性細胞數(shù)目少于對照組，且損傷組各時間點BrdU陽性細胞數(shù)目均低于對照組，峰值低平。此結果與駱健明等[11]新生大鼠急性缺血缺氧性腦病模型內源性NSCs數(shù)目一過性上升不同，可能是由于本實驗與前者急性損傷性質不同，宮內感染致腦損傷是仔鼠胎齡晚期受到的慢性損傷，腦內微環(huán)境的改變，各種起調控作用的神經營養(yǎng)因子的缺乏或改變引起調控干細胞分化功能障礙;腦發(fā)育過程中膠質細胞的發(fā)育障礙而導致“腳手架”引導功能的紊亂等原因，導致了NSCs和少突膠質細胞祖細胞受到破壞而數(shù)量不足。出生后，隨未受損NSCs增殖發(fā)育，脫離不良的宮內環(huán)境及各種外界環(huán)境的刺激，仔鼠BrdU陽性細胞在一定程度和一定時間內上升，體現(xiàn)了新生腦神經系統(tǒng)可塑性。

本實驗結果與Levison等[12]幼鼠腦癱模型結果相似，Levison等通過對新生鼠進行缺氧缺血的處理，形成幼鼠腦癱模型，觀察到腦癱鼠腦組織中少突膠質細胞祖細胞及NSCs在一過性缺氧缺血后受到的影響是一個慢性的過程，NSCs數(shù)目減少，且在較長時間內難以自然恢復。由于NSCs與室周白質相關，破壞NSCs有可能導致室周白質再生困難，同時導致神經元的增生及分化障礙以及髓鞘的形成障礙，繼而出現(xiàn)腦癱[13]。這樣可以解釋產前因素和不明因素所導致的腦癱患兒腦室周圍白質軟化及囊泡化的現(xiàn)象，繼而出現(xiàn)永久性損傷并伴以特殊性的神經肌肉體征的原因。

3.2 早期干預對宮內感染致腦損傷仔鼠內源性NSCs影響 早期干預是通過有組織有目的的豐富環(huán)境(視覺、觸覺、嗅覺、味覺、聽覺等各方面豐富的環(huán)境刺激)來減少發(fā)育期腦損傷及神經系統(tǒng)后遺癥，促進腦損傷康復的一種手段。大量研究證明生后早期暴露于豐富環(huán)境，給予多感覺刺激可使運動皮質和視覺皮質樹突長度增加及分支增多，并使腦組織代謝增強、腦血流變化及結構發(fā)生改變;腦癱大鼠肌力、興奮性、環(huán)境適應能力、記憶能力明顯增強，達到正?；?平衡能力、協(xié)調能力、學習能力得到明顯增強，可以顯著改善腦癱大鼠預后，降低傷殘發(fā)生率[4]。

早期干預促進宮內感染致腦損傷動物NSCs增殖的機制可能是通過改變腦內影響干細胞生存的微環(huán)境，如調節(jié)眾多神經營養(yǎng)因子或激素的分泌等，從而進一步激活處于靜止狀態(tài)的干細胞[1]。眾多研究已經表明，早期干預能刺激腦損傷大鼠的熱休克蛋白70陽性神經元明顯增加，熱休克蛋白70是大腦對不良刺激的反應性蛋白，它可以保護腦梗死灶周邊區(qū)(半暗帶)的神經元，同時也保護了遷移至該區(qū)的NSCs，以防其受自由基、興奮性氨基酸的損傷[5]。同時神經生長因子/營養(yǎng)因子，遷移相關蛋白如神經肽Y、神經營養(yǎng)因子3、腦源性神經營養(yǎng)因子、表皮細胞生長因子、胰島素樣生長因子1、神經生長因子受體(Trk)、reelin蛋白的合成也明顯增強[14]。這些因子對干細胞增生、分化潛能的激發(fā)具有重要的作用。如往實驗動物的紋狀體、側腦室等部位灌注外源性的生長因子能明顯促進內源性NSCs的增殖、分化和遷移[15]。此外，早期干預還有促進降鈣素基因相關肽、一氧化氮等血管舒張因子的合成和釋放改善腦血管循環(huán)，減輕腦細胞缺氧，抑制傷灶局部炎癥反應，改善大腦電生理活動等功效，這些條件的變化也會進一步影響NSCs的增殖分化[16]。Johansson等[17]的研究結果也證實了該觀點，他們發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境可以促進腦缺血大鼠前腦室下帶NSCs的增殖。本研究結果提示早期干預在降低宮內感染所致腦癱神經組織再生方面有積極的作用，可能是腦損傷大鼠運動和學習能力恢復的重要機制之一，也為宮內感染所致新生兒腦損傷康復提供一種有效治療手段。

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篇10

【關鍵詞】循證醫(yī)學；基于問題的學習；教育

【中圖分類號】R258.61 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）07-4615-02

循證醫(yī)學（evidence-based medicine，EBM）是近年來以解決臨床實際問題為直接目標的一種新思維和新方法，要求醫(yī)務人員在診治疾病過程中有目的、有根據地找到施治的最佳證據，同時，也結合醫(yī)務人員本人長期工作經驗和臨床技能，從而在充分尊重患者意愿和獲得最好治療效果前提下制定出合適的治療方案，也即Vineis P所言“審慎、明確、明智地應用存在的最好臨床研究證據對患者進行診治” [1]。

EBM的概念提出后，醫(yī)學教育界將此思維引入教學當中，由此促進了醫(yī)學教育方式和方法的進步，其中，基于問題的學習（problem-based learning，PBL） 成為國際上較流行的一種教學方法， 體現(xiàn)了從傳統(tǒng)的以教師授課為中心的醫(yī)學教育模式向以學生主動學習為中心的循證醫(yī)學教育模式轉變[2]。

在醫(yī)學教育中，PBL教學法是和臨床緊密相聯(lián)系的，是以疾病為對象提出問題，以學生主動學習、找到回答問題的線索為主線，貫穿了學生自學、討論、獲得自主解決問題能力的整個過程，這種教學法加強了基礎學科和臨床學科的聯(lián)系，使醫(yī)學生從剛入校門進行醫(yī)學學科學習的時候便建立了基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學互動的學習思維，有利于醫(yī)學生在初期有限的學習時間里盡量拓寬視野，培養(yǎng)其獨立學習并善于找到問題解決途徑的終生學習能力，EBM思維下的PBL教學法為提高醫(yī)學教育質量和醫(yī)學生綜合素質提供了一條途徑[3]。

1 《內經》課程教學面對的問題和解決途徑

《內經》是中醫(yī)學的經典著作，“其文簡，其義博，其理奧，其趣深”，是一門記憶性、理解性要求比較高的課程，其詞義深奧、醫(yī)理深邃，如果沒有一定的古文識記能力和醫(yī)學知識功底，很難講解得透徹和深刻，特別是在現(xiàn)在，潛心于古籍醫(yī)理研究者少，而對于學生，由于理解困難而對此門課程望而卻步者眾，教師講解不易而學生有畏難情緒，教學質量的提高是個亟待解決的問題。

EBM思維下對《內經》的教學采用PBL教學法，改變傳統(tǒng)以教師講授為主體的方法，采取教師優(yōu)化部分條文講解，重點提出典型問題，基于問題以學生主動學習為中心，讓學生綜合運用各種工具，尋獲解決問題的最合適的證據，變深奧、抽象的文言醫(yī)理為直觀易懂的臨床治療依據和方案[4]，充分發(fā)揮學生的主觀能動性，有利于探索出一條解決目前《內經》教學面對問題的途徑。

2 實現(xiàn)EBM與PBL教學法的高效結合

EBM的出現(xiàn)是和臨床流行病學、醫(yī)學統(tǒng)計學和計算機信息科學的進展密切聯(lián)系的，臨床流行病學的發(fā)展使臨床研究病例數(shù)量和質量得到擴增和提高，為EBM提供了足夠的高質量的臨床研究樣本和治療依據；醫(yī)學統(tǒng)計學和計算機信息科學的進展使EBM能從紛繁蕪雜的治療數(shù)據中挖掘出最優(yōu)化、最有價值的臨床治療證據。EBM的關鍵環(huán)節(jié)就是為疾病的治療方案找到最好的證據，其起點是圍繞臨床提出問題，這和PBL教學法的目的相互一致，因此，EBM和PBL教學法的交叉點在于設立問題并圍繞問題找到解決辦法，要實現(xiàn)兩者的高效結合，首先是重視設立問題即圍繞某一特定疾病設立問題，然后，對于學生而言，是利用現(xiàn)代信息化查詢方法、文獻檢索等工具或手段尋獲最佳證據，由學生組成小組學習并進行討論，最后，通過教師對問題的點評和總結，加以必要的對課程的優(yōu)化講解，引導并調動學生的積極性，充分發(fā)揮EBM與PBL教學法的作用。PBL教學法在強調個人主動學習的同時，也同樣注重學習小組的團隊協(xié)作解決問題的精神和能力，和EBM的內在要求是相符合的。

3 EBM思維下在《內經》課程中采用PBL教學法的具體路徑

EBM與PBL教學法高效結合的前提是設立典型的、需要廣泛思索才能找到答案的問題，因此，首先，在課前教師需要結合《內經》找到某個病或證有關論述，針對這一病或證設立問題，遵循“知常達變”、“舉一反三”原則，讓學生提前預習并自學相關內容。其次，教師在課堂上，選擇重要條文或內容進行優(yōu)化講解，可以結合現(xiàn)代生理學、病理學內容對某個病或證進行重點講解，根據設立的問題，指導學生分組進行討論。接著，在課后，引導學生根據討論內容，利用現(xiàn)代信息檢索手段和文獻資源查找解決問題的證據，例如，目前高校都有CNKI、萬方數(shù)據庫、維普數(shù)據庫或PubMedline 等，學生可以到圖書館查閱，就可以迅速獲得最新的和問題有關的研究資料，這個過程也鍛煉了學生自主學習的能力。最后，回到課堂上，讓學生針對證據進行分組討論，在這一討論過程中是以學生為主體，教師是一名組織者和旁聽者，分組討論后，教師對各個小組查找到的證據進行分析和點評，注意在評價過程中運用循證醫(yī)學的原則，此時的教師是一名信息反饋的總結者。因此，整個PBL教學法的路徑，學生是主體，教師充當教學過程的維護者和引導者，實現(xiàn)教學相長的目標。

4 EBM思維下在《內經》課程中采用PBL教學法的實例

《素問?湯液醪醴論》里有“開鬼門，潔凈府，精以時服?！闭撌?，對于這一論述，教師在課前有必要對“鬼門”、“凈府”進行講解，讓學生明白“鬼門”相當于人體皮膚的汗腺、汗孔；“凈府”相當于人體的泌尿器官“膀胱”、“腎”，“開鬼門，潔凈府”表示發(fā)汗、通小便，使過多的潴留水液排出體外，這是《內經》重要的治療水腫的法則，那么，在這里，教師可以圍繞“高血壓水腫的治療”設立問題，首先圍繞高血壓這個疾病，需要了解，動脈血壓如何產生？影響動脈血壓的因素有哪些？如何判斷高血壓？高血壓如何導致水腫？治療上如何緩解高血壓和水腫癥狀？學生就會帶著問題查閱資料，就會明白，血壓形成的基本因素有：血管中的血液充盈量、心臟射血和外周阻力。影響動脈血壓的因素有搏出量、心率、外周阻力、大動脈的彈性貯器作用?！案哐獕骸本褪茄獕荷卟⒊隽藱C體的正常調節(jié)范圍，有一個統(tǒng)一的數(shù)值判定標準，長期高血壓引起心源性水腫。那么，理論上，減少血管中的血液充盈量、減少心臟射血、降低外周阻力可以恢復正常血壓，然而如何才能減少血容量？如何減少外周阻力？如何減少心臟射血？如何降低心率、減少搏出量？如何減輕水腫？學生就會進一步查閱資料，查找證據，并進行分組討論?；旧?，學生都能找到以下一些治療思路。首先，是利尿劑的應用，體現(xiàn)《內經》“開鬼門，潔凈府”治療水腫的治則，其次，是血管舒張、減少外周阻力的藥物如β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等的應用，值得提出的是，這些治療方案并不一定是最優(yōu)化的，但對于學生將來獨立從事臨床、解決實際問題有利。

在這一解決“高血壓水腫的治療”問題過程中，涉及到了生理學、病理學、藥理學、內科學多學科的知識，學生在主動找證據的學習中，將《內經》“開鬼門，潔凈府”的醫(yī)理理解得更深刻和形象，提高了學生對《內經》課程的學習熱情。

5 討論

傳統(tǒng)醫(yī)學教育模式注重教師的傳授知識作用，確立教師在教學中的主體地位，對教育起到巨大的推動作用，但隨著醫(yī)學模式和教育理念的變化，缺點也逐漸顯現(xiàn)，最突出的一點是使醫(yī)學生畢業(yè)后獨立處理疾病的能力不足，不利于構建醫(yī)學終身教育體系。

在EBM思維下采用PBL教學法能夠在一定程度上解決傳統(tǒng)醫(yī)學教育不足之處，在教學過程中，我們結合《內經》古文多、內涵深的課程特點，首先精選部分內容作為重點講述內容，然后選取一些典型現(xiàn)代疾病和相關條文進行印證，圍繞這些疾病的病因、病理以及治療原則設立問題，化古文為用現(xiàn)代醫(yī)理易于表述的語言，然后讓學生帶著問題找到針對這些疾病的最優(yōu)化的治療方案，最后，讓教師在課堂上一一分析，和《內經》里的有關表述進行對照講解，加深對古文醫(yī)理的理解，實踐證明，采用PBL教學法，實現(xiàn)了以學生為主體的教學方法，激發(fā)了學生主動學習的積極性，有利于學生在將來學習其他課程時主動以EBM思維為指導，為其職業(yè)生涯打好基礎。

我們在教學中也體會到，在我國目前醫(yī)學院校教學體制下實行這種教學方法還存在一定的困難，表現(xiàn)在：第一， EBM思維下在《內經》課程中實行PBL教學法，對教師的自身素質和教學技巧要求很高，需要教師對中醫(yī)、西醫(yī)均有了解[5]，甚至對臨床經驗也提出相應的要求，因為知識淵博、綜合素質高、教學技巧熟練的教師才能提出典型的問題從而帶動整個教學環(huán)節(jié)。第二，關于《內經》課程的課時安排，由于PBL教學法涉及課前預習、課堂講述和點評、課后查找資料等，如何讓學生有充分的時間進行準備以及如何在有限的學時里力爭講透一個病或證對師生都是一種考驗[6]，但相信隨著PBL教學法實施的完善和推進，總會找到解決辦法。

總之，在《內經》課程中實行PBL教學法，一方面調動了學生學習《內經》等經典的積極性，有利于提高《內經》課程的教學質量，有助于培養(yǎng)學生的循證思維、探索創(chuàng)新能力[7，8]。另一方面也促進教師不斷增強自身素質，不斷提高教學水平。

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