導(dǎo)語(yǔ)：如何才能寫(xiě)好一篇表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

1.巴氏小體案例在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

2.下一代測(cè)序技術(shù)在表觀遺傳學(xué)研究中的重要應(yīng)用及進(jìn)展

3.遺傳學(xué)教學(xué)中在細(xì)胞與分子水平上理解等位基因的顯性與隱性

4.果蠅唾腺多線染色體研究進(jìn)展及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

5.以人類血型為遺傳學(xué)案例教學(xué)的思考與實(shí)踐

6.表觀遺傳學(xué)藥物的研究進(jìn)展

7.表遺傳學(xué)幾個(gè)重要問(wèn)題的述評(píng)

8.構(gòu)建優(yōu)質(zhì)教學(xué)體系,促進(jìn)《遺傳學(xué)》精品教育

9.小鼠毛色遺傳的控制機(jī)制及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

10.肝癌發(fā)生的分子遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)研究

11.景觀遺傳學(xué)原理及其在生境片斷化遺傳效應(yīng)研究中的應(yīng)用

12.以遺傳信息為主線的遺傳學(xué)教學(xué)架構(gòu)及與其他課程的銜接

13.認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

14.我國(guó)高校遺傳學(xué)教材的出版與使用現(xiàn)狀的調(diào)查

15.表觀遺傳學(xué):生物細(xì)胞非編碼RNA調(diào)控的研究進(jìn)展

16.表觀遺傳學(xué)視角下運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的機(jī)制分析

17.遺傳學(xué)與基因組學(xué)整合課程探討

18.表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

19.癲癇表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

20.不僅僅是遺傳多樣性:植物保護(hù)遺傳學(xué)進(jìn)展

21.利用文獻(xiàn)精讀教學(xué)新模式優(yōu)化遺傳學(xué)教學(xué)

22.2015年中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究領(lǐng)域若干重要進(jìn)展

23.發(fā)展行為遺傳學(xué)簡(jiǎn)介

24.光遺傳學(xué)技術(shù)應(yīng)用于動(dòng)物行為學(xué)在神經(jīng)回路中的研究進(jìn)展

25.表遺傳學(xué)推動(dòng)新一輪遺傳學(xué)的發(fā)展

26.生物教育專業(yè)《遺傳學(xué)》教學(xué)改革的探索

27.糖尿病腎病遺傳學(xué)研究進(jìn)展

28.腫瘤表觀遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)的聚類分析

29.淺談高校《遺傳學(xué)》課程教學(xué)改革與實(shí)踐

30.2015年中國(guó)微生物遺傳學(xué)研究領(lǐng)域若干重要進(jìn)展

31.利用經(jīng)典文獻(xiàn)優(yōu)化《遺傳學(xué)》雙語(yǔ)教學(xué)

32.孟德?tīng)柾愣够蚩寺〉难芯窟M(jìn)展及其在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

33.表觀遺傳學(xué)在肺癌診治中的研究進(jìn)展

34.人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向

35.害蟲(chóng)遺傳學(xué)控制策略與進(jìn)展

36.表觀遺傳學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)展

37.阿爾茲海默病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制及相關(guān)藥物研究

38.胃癌遺傳學(xué)及表遺傳學(xué)研究進(jìn)展

39.遺傳學(xué)在膽管細(xì)胞癌發(fā)展中的重要性

40.子癇前期表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

41.行為遺傳學(xué):從宏觀到微觀的生命研究

42.遺傳學(xué)史在遺傳學(xué)教學(xué)中的作用

43.男性不育的遺傳學(xué)評(píng)估

44.表觀遺傳學(xué)與腫瘤干細(xì)胞

45.開(kāi)放式教學(xué)在遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的探索與實(shí)踐

46.表觀遺傳學(xué)調(diào)控與婦科腫瘤發(fā)生、演進(jìn)及治療的研究進(jìn)展

47.規(guī)律運(yùn)動(dòng)干預(yù)人類衰老過(guò)程的表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

48.表觀遺傳學(xué)及其在同卵雙生子研究中的新進(jìn)展

49.分子群體遺傳學(xué)方法處理鯉形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的適用性

50.番茄果重?cái)?shù)量性狀基因的研究進(jìn)展及在遺傳學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用 

51.遺傳學(xué)教學(xué)中遺傳學(xué)史及科學(xué)方法論的教育

52.景觀遺傳學(xué):概念與方法

53.孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

54.肺癌表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展

55.腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究

56.遺傳學(xué)課程群的設(shè)置和思考

57.《遺傳學(xué)》課程的建設(shè)與優(yōu)化

58.表觀遺傳學(xué)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的研究進(jìn)展

59.遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)體系的改進(jìn)

60.肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

61.保護(hù)生物學(xué)一新分支學(xué)科——保護(hù)遺傳學(xué)

62.表觀遺傳學(xué)在淋巴系統(tǒng)腫瘤研究中的新進(jìn)展

63.大腸癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

64.重視經(jīng)典遺傳學(xué)知識(shí)體系構(gòu)建和學(xué)生自學(xué)能力的培養(yǎng)

65.植物化學(xué)遺傳學(xué):一種嶄新的植物遺傳學(xué)研究方法

66.關(guān)聯(lián)分析及其在植物遺傳學(xué)研究中的應(yīng)用

67.表觀遺傳學(xué)及現(xiàn)代表觀遺傳生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展

68.三陰性乳腺癌與表觀遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

69.構(gòu)建培養(yǎng)新型醫(yī)學(xué)人才的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程體系改革

70.骨髓增生異常綜合征的遺傳學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展

71.釘螺遺傳學(xué)及其生物學(xué)特性的研究進(jìn)展

72.羞怯:來(lái)自行為遺傳學(xué)的觀點(diǎn)

73.遺傳學(xué)探究性實(shí)驗(yàn)教學(xué)的思考及實(shí)踐

74.“教學(xué)、實(shí)踐、科研、臨床”四位一體的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)體系建設(shè)探索與實(shí)踐

75.國(guó)內(nèi)高校遺傳學(xué)教材發(fā)展研究

76.男性生殖遺傳學(xué)檢查專家共識(shí)

77.腫瘤表遺傳學(xué)研究的進(jìn)展

78.創(chuàng)新性遺傳學(xué)大實(shí)驗(yàn)對(duì)提高大學(xué)生綜合能力的研究

79.白內(nèi)障表觀遺傳學(xué)研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展

80.遺傳學(xué)研究性實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式探索與創(chuàng)新人才培養(yǎng)

81.表觀遺傳學(xué)在木本植物中的研究策略及應(yīng)用

82.高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合正向遺傳學(xué)手段在基因定位研究中的應(yīng)用

83.激發(fā)與培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)遺傳學(xué)興趣的教學(xué)途徑

84.從表觀遺傳學(xué)開(kāi)展復(fù)雜性疾病證候本質(zhì)的研究

85.藍(lán)藻分子遺傳學(xué)十年研究進(jìn)展

86.建設(shè)遺傳學(xué)課件體系 提高多媒體教學(xué)質(zhì)量

87.表觀遺傳學(xué)與腫瘤

88.原發(fā)性肝癌的表觀遺傳學(xué)及其治療

89.青少年焦慮、抑郁與偏差行為的行為遺傳學(xué)研究

90.兒童孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

91.本科生遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的改革探討

92.與閉經(jīng)有關(guān)的遺傳學(xué)問(wèn)題

93.多媒體教學(xué)在遺傳學(xué)“三點(diǎn)測(cè)驗(yàn)”教學(xué)中的實(shí)踐

94.一個(gè)實(shí)用的群體遺傳學(xué)分析軟件包——GENEPOP3.1版

95.論從“腎為先天之本”到“中醫(yī)遺傳學(xué)”

96.《遺傳學(xué)》多媒體教材的編寫(xiě)與實(shí)踐

97.肺癌的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

98.無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前遺傳學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展

篇2

1 DNA甲基化和組蛋白乙?；?/p>

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復(fù)制以后,在DNA甲基化酶的作用下,將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上,隨著甲基向DNA分子的引入,改變了DNA分子的構(gòu)象,直接或通過(guò)序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化酶有兩種:一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶;另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。

1.2 組蛋白乙酰化 染色質(zhì)的基本單位為核小體,核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學(xué)修飾的另一主要方式,它屬于一種可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關(guān)系 由于組蛋白去乙?；虳NA甲基化一樣,可以導(dǎo)致基因沉默,學(xué)者們認(rèn)為兩者之間存在串?dāng)_現(xiàn)象。

2 表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥

2.1 基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號(hào)通路的基因通過(guò)表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制下調(diào),并與化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個(gè)基因是hMLH1,它編碼DNA錯(cuò)配修復(fù)酶。此外,由于表觀遺傳學(xué)修飾造成下調(diào)的基因,均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。

2.2 基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中,表觀遺傳學(xué)修飾的改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào),包括與細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的基因。上調(diào)基因FANCF編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量為42000的蛋白質(zhì),與腫瘤的易感性相關(guān)。2003年,Taniguchi等證實(shí)在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過(guò)程中,FANCF基因發(fā)生DNA去甲基化和重新表達(dá)。另一個(gè)上調(diào)基因Synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣,由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的MDR-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

3 表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,細(xì)胞毒性比較低,并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關(guān)5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,它能夠恢復(fù)一些沉默基因的表達(dá),并且可以恢復(fù)對(duì)順柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有關(guān)地西他濱(DAC)治療的臨床試驗(yàn),研究結(jié)果顯示,結(jié)果顯示:DAC是一種有效的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。 3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙?；腔虺聊牧硪粰C(jī)制,使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達(dá)的又一策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu),可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI,在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中有3例患者分別有4~7個(gè)月的腫瘤無(wú)進(jìn)展期,其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識(shí)障礙、眩暈、嘔吐。因此,其臨床有效性仍有待于進(jìn)一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中確定。在VPA的臨床試驗(yàn)中,Kuendgen等在對(duì)不同類型血液系統(tǒng)腫瘤中使用VPA進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示,不同的患者有效率差異甚遠(yuǎn)。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明,體內(nèi)使用安全劑量SAHA時(shí),可有效抑制生物靶點(diǎn),發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示,聯(lián)合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會(huì)起到更明顯的協(xié)同作用。

3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細(xì)胞后給予順柏治療,發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞對(duì)順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗(yàn)中,Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者,結(jié)果說(shuō)明,應(yīng)用表觀遺傳學(xué)機(jī)制治療惡性腫瘤確實(shí)可以對(duì)化療藥物起到增敏作用,并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對(duì)HDACI和化療藥物的給藥順序進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,在使用VPA達(dá)到一定血清濃度時(shí)加用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率,這可能與VPA引起的表觀遺傳學(xué)改變?cè)黾踊颊邔?duì)藥物的敏感性有關(guān)。

篇3

由于遺傳學(xué)在生命科學(xué)中具有不可替代的重要作用，其教學(xué)方法、教學(xué)模式的探索和研究近些年倍受關(guān)注。近年來(lái),研究性教學(xué)在各高等院校不斷地被提出，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院也把研究性教學(xué)改革不斷地深入到各學(xué)科教學(xué)中去。作為遺傳學(xué)教師,筆者在教學(xué)過(guò)程中不斷地進(jìn)行著研究性教學(xué)的實(shí)踐和思考。

研究性教學(xué)是在‘‘發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)模式”和瑞士皮亞杰的“認(rèn)知發(fā)展學(xué)說(shuō)”的理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，其認(rèn)為學(xué)生學(xué)習(xí)的過(guò)程與科學(xué)家研究的過(guò)程在本質(zhì)上是一致的，強(qiáng)調(diào)將教學(xué)與研究結(jié)合作為大學(xué)教學(xué)的基本思想，注重提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力，對(duì)培養(yǎng)創(chuàng)新型人才非常重要。研究性教學(xué)模式的核心理念是以實(shí)踐中的真實(shí)問(wèn)題為基礎(chǔ),將學(xué)生置于真實(shí)的情境中學(xué)習(xí)，培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力、創(chuàng)新能力和實(shí)踐中的動(dòng)手能力，增強(qiáng)學(xué)生對(duì)工作的適應(yīng)能力，使教學(xué)與研究相統(tǒng)一m。研究性教學(xué)是以學(xué)生為主體,以問(wèn)題為核心（PBL)去獲取知識(shí)和應(yīng)用知識(shí)的教學(xué)模式。研究性教學(xué)的內(nèi)涵主要包括:教師把研究的思想、方法和取得的新進(jìn)展引入教學(xué)活動(dòng)；教師以研究的形式組織教學(xué)活動(dòng),打破原有的完整的學(xué)科邏輯和機(jī)械的順序；學(xué)生積極參與研究之中，在研究中學(xué)習(xí)、成長(zhǎng)，養(yǎng)成獨(dú)立思考的氣質(zhì)和批判。

筆者根據(jù)研究性教學(xué)的規(guī)律及遺傳學(xué)學(xué)科的特點(diǎn),在教學(xué)過(guò)程中對(duì)以下幾方面的問(wèn)題進(jìn)行了探索和實(shí)踐。

1發(fā)揮學(xué)生的主動(dòng)性和創(chuàng)造性，培養(yǎng)學(xué)生的思辨能力和獨(dú)立思考能力

黨的十指出，科技創(chuàng)新是提高社會(huì)生產(chǎn)力和綜合國(guó)力的戰(zhàn)略支撐,必須擺在國(guó)家發(fā)展全局的核心位置。要堅(jiān)持走中國(guó)特色的自主創(chuàng)新道路,以全球視野謀劃和推動(dòng)創(chuàng)新，提高原始創(chuàng)新、集成創(chuàng)新和引進(jìn)消化吸收再創(chuàng)新的能力，更加注重協(xié)同創(chuàng)新。這一論述充分體現(xiàn)了科技創(chuàng)新在經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中的重要地位,也為高等教育提出了未來(lái)人才培養(yǎng)的方向。大學(xué)作為本科生培養(yǎng)基地，肩負(fù)著培養(yǎng)有創(chuàng)新精神和實(shí)踐能力的高素質(zhì)人才的重大歷史使命。高校畢業(yè)生的質(zhì)量直接關(guān)系到一個(gè)國(guó)家科技人才的整體實(shí)力和水平,高校教師如何改革現(xiàn)有的教學(xué)方法和模式,培養(yǎng)具有學(xué)習(xí)能力、自我創(chuàng)新能力的大學(xué)生，是目前教育教學(xué)過(guò)程中亟待解決的問(wèn)題。

研究性教學(xué)模式具有極強(qiáng)的實(shí)踐性。研究性教學(xué)模式特別注重教學(xué)與研究相結(jié)合，理論與實(shí)際相統(tǒng)一。研究性教學(xué)模式不只強(qiáng)調(diào)背誦、理解復(fù)述和模擬,而是注重培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)思維、自主意識(shí)、團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神和工作責(zé)任心,強(qiáng)調(diào)培養(yǎng)學(xué)生獲取與歸納整理信息的能力、分析解決問(wèn)題的能力、展示成果與表述觀點(diǎn)的能力。創(chuàng)新能力的培養(yǎng)不可能僅依靠獲得知識(shí),很大程度上還依賴于學(xué)生的直接經(jīng)驗(yàn)的積累，因此切實(shí)加強(qiáng)研究性實(shí)踐教學(xué),對(duì)提高學(xué)生的實(shí)踐能力是至關(guān)重要的。創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)目標(biāo)要求學(xué)生既要學(xué)會(huì)動(dòng)手又要學(xué)會(huì)動(dòng)腦；因此，教師在教學(xué)過(guò)程中要樹(shù)立研究性教學(xué)為主的教學(xué)觀,運(yùn)用正確的教學(xué)法,積極探討、推動(dòng)教學(xué)研究和改革,培養(yǎng)學(xué)生主動(dòng)探求知識(shí)的主體精神,動(dòng)手、動(dòng)腦的能力和創(chuàng)造性思維及創(chuàng)造精神。研究性教學(xué)過(guò)程從討論問(wèn)題開(kāi)始,需要涉獵大量的資料,課程學(xué)習(xí)本身不僅在于學(xué)習(xí)知識(shí)，還在于掌握學(xué)習(xí)知識(shí)的方法。研究性教學(xué)以學(xué)生為主體的教學(xué)模式強(qiáng)調(diào)了學(xué)生在學(xué)習(xí)過(guò)程中的核心地位,教師只起引導(dǎo)、示范、鼓勵(lì)、輔導(dǎo)和監(jiān)控的作用，這種模式可以最大限度地調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性和積極性,培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)及獨(dú)立分析和解決問(wèn)題的能力。在遺傳學(xué)的教學(xué)過(guò)程中可以采用問(wèn)題式、討論式、互動(dòng)式課堂教學(xué),從而達(dá)到更好的教學(xué)效果，在客觀上具有一定的可行性。以學(xué)生為主體的教學(xué)模式關(guān)鍵在于課前的認(rèn)真準(zhǔn)備和教師在課堂上的靈活調(diào)控。

2專業(yè)知識(shí)教學(xué)和實(shí)驗(yàn)技術(shù)教學(xué)相結(jié)合

遺傳學(xué)是一門在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的學(xué)科,尤其是現(xiàn)代遺傳學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)發(fā)展和遺傳學(xué)知識(shí)的大量增加,都給學(xué)生的學(xué)習(xí)帶來(lái)了一定的難度。因此,遺傳學(xué)采用什么樣的授課方法才能使學(xué)生掌握基本知識(shí),提高學(xué)生的創(chuàng)新能力一直倍受教育工作者的關(guān)注。一些遺傳學(xué)教師的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)表明，在遺傳學(xué)授課過(guò)程中，適當(dāng)?shù)刂v授遺傳學(xué)研究的基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)和遺傳學(xué)研究材料的獲得方法對(duì)幫助學(xué)生理解遺傳學(xué)知識(shí)是非常重要的。例如，在介紹分子標(biāo)記選擇輔助育種的研究進(jìn)展時(shí),對(duì)分子標(biāo)記的定義、類型、發(fā)展和每種標(biāo)記的用途進(jìn)行講解,對(duì)遺傳學(xué)研究材料如重組自交系和近等基因系群體的構(gòu)建方法及其在基因定位和育種研究中的應(yīng)用等知識(shí)進(jìn)行回顧,大大增強(qiáng)了學(xué)生對(duì)專業(yè)知識(shí)的理解。在實(shí)驗(yàn)技術(shù)的教學(xué)方面,應(yīng)不斷地給學(xué)生介紹最新技術(shù)在遺傳學(xué)研究中的作用以及不同技術(shù)在某一研究領(lǐng)域的時(shí)效性3。在內(nèi)容上,盡量安排生動(dòng)豐富且易于操作的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，增加一些設(shè)計(jì)性和綜合性的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，尤其是近期，隨著表觀遺傳學(xué)研究的日漸深入,適當(dāng)?shù)卦黾釉摲矫娴膶?shí)驗(yàn)課程對(duì)幫助學(xué)生理解基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化,如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等表觀遺傳學(xué)對(duì)生物性狀的改變所起的作用，可以開(kāi)展表觀遺傳抑制劑對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控的分析及RNA干擾基因沉默的遺傳分析等實(shí)驗(yàn)。

3為學(xué)生提供具有時(shí)效性、權(quán)威性和新穎性的閱讀材料

隨著遺傳學(xué)科的快速發(fā)展,研究領(lǐng)域不斷拓寬,新技術(shù)、新成果不斷涌現(xiàn),任何一部教材都難以跟上遺傳學(xué)快速發(fā)展的步伐，因此必須借助網(wǎng)絡(luò)等媒體實(shí)現(xiàn)知識(shí)的不斷更新。在教學(xué)過(guò)程中，教師可適當(dāng)?shù)亟梃b〈(Science〉〉、《Nature》以及分子細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的一些國(guó)際權(quán)威雜志上的綜述性文章作為教學(xué)中的補(bǔ)充內(nèi)容,使學(xué)生在學(xué)習(xí)經(jīng)典遺傳學(xué)理論的同時(shí)，對(duì)分子遺傳學(xué)和現(xiàn)代遺傳學(xué)的發(fā)展有更深入的理解。如在研究癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)時(shí)發(fā)現(xiàn),一半以上癌癥的發(fā)生過(guò)程中伴有p53突變。p53在正常細(xì)胞中壽命短、含量低，與細(xì)胞周期控制、DNA修復(fù)、衰老、血管生成和細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。當(dāng)p53發(fā)生突變時(shí),細(xì)胞逃脫正常細(xì)胞生長(zhǎng)的限制,使突變從一代細(xì)胞傳到下一代細(xì)胞,這為癌癥的發(fā)育創(chuàng)造了條件。在給學(xué)生授課的過(guò)程中，跟蹤遺傳學(xué)的最新研究動(dòng)態(tài)，如引入p53等遺傳學(xué)研究進(jìn)展，可大大激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性?。表觀遺傳學(xué)目前也是遺傳學(xué)重要的補(bǔ)充,如乙?；讣易搴腿旧w易位、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、基因沉默、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化與增殖以及細(xì)胞凋亡相關(guān),從而對(duì)生物體的性狀產(chǎn)生了影響。而非編碼RNA不僅能對(duì)整個(gè)染色體進(jìn)行活性調(diào)節(jié),也可對(duì)單個(gè)基因活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，它們對(duì)基因組的穩(wěn)定性、細(xì)胞分裂、個(gè)體發(fā)育都有重要的作用。在教學(xué)過(guò)程中，適量增加表觀遺傳學(xué)的知識(shí),可以極大地豐富學(xué)生的知識(shí)量及對(duì)科技前沿知識(shí)的認(rèn)識(shí),為提高學(xué)生的科技創(chuàng)新能力奠定基礎(chǔ)。

4案例式和情境式教學(xué)相結(jié)合，激發(fā)學(xué)生內(nèi)在的學(xué)習(xí)動(dòng)力

案例教學(xué)法（Casemedthodteaching,CMT)是根據(jù)教學(xué)目標(biāo)和培養(yǎng)目標(biāo)的要求,在學(xué)生掌握了有關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)和基本理論的基礎(chǔ)上,教師在教學(xué)過(guò)程中選擇典型案例并以恰當(dāng)?shù)男问浇o學(xué)生展示,把學(xué)生帶入一個(gè)特定情境中，在教師的指引下由學(xué)生自己依靠其知識(shí)結(jié)構(gòu)和背景,在這種案例情境中發(fā)現(xiàn)、分析和解決問(wèn)題，培養(yǎng)學(xué)生運(yùn)用理論知識(shí)并形成技能技巧的一種教學(xué)方法5。案例教學(xué)法最大的特點(diǎn)就是模擬實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),增強(qiáng)學(xué)生實(shí)踐的能力。遺傳學(xué)教師在注重理論知識(shí)講授的同時(shí),要穿插與實(shí)際生活密切相關(guān)的大量案例,培養(yǎng)學(xué)生分析問(wèn)題和動(dòng)手實(shí)踐等能力。

在遺傳學(xué)教學(xué)過(guò)程中，注重教學(xué)內(nèi)容與人類生活及人類疾病相結(jié)合,加強(qiáng)學(xué)生對(duì)教學(xué)內(nèi)容的認(rèn)識(shí)和遺傳知識(shí)的深化。在講授單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體病時(shí),可與臨床中真實(shí)的遺傳病相聯(lián)系,如常見(jiàn)的單基因遺傳性疾病一白化病、苯丙酮尿癥、黑尿癥、先天性聾啞、高度近視，多基因遺傳性疾病一原發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、冠心病、青少年型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、癲癇、先天性心臟病，染色體遺傳性疾病一“21三體”綜合征、貓叫綜合征等。針對(duì)這些疾病，巧妙設(shè)計(jì)引導(dǎo)式問(wèn)題,囊括大綱要求的知識(shí)點(diǎn)，突出遺傳學(xué)的課程特色。在該模式下的教學(xué)過(guò)程中，學(xué)生不是被動(dòng)地學(xué)、記憶和理解教師所教授的知識(shí),而是在教師的指導(dǎo)下,將學(xué)生置于可以從不同角度看待事物的環(huán)境，問(wèn)題情境便能夠吸引并維持他們的興趣，使他們積 極尋找解決問(wèn)題的方法，創(chuàng)造性地得出結(jié)論,從而激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的內(nèi)在動(dòng)力。

5加強(qiáng)遺傳學(xué)教師師資隊(duì)伍建設(shè)，為研究性教學(xué)提供人才保障

過(guò)去,很多高校過(guò)于注重結(jié)果性評(píng)價(jià)而忽視過(guò)程評(píng)價(jià),無(wú)法對(duì)教師的研究性教學(xué)能力和學(xué)生的實(shí)踐能力作出公正而又科學(xué)的評(píng)價(jià)H。目前，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)已經(jīng)非常重視研究性教學(xué)的實(shí)施,并為此做出很多努力和嘗試。遺傳學(xué)作為生命科學(xué)的重要課程,其教師隊(duì)伍的整體水平是制約教學(xué)效果的一個(gè)重要因素。沒(méi)有一支高水平的教師隊(duì)伍一切將成為空談。為了提高研究性教學(xué)水平,學(xué)校組織教師到優(yōu)秀研究性教學(xué)能手的課堂上聽(tīng)課,通過(guò)學(xué)習(xí)其他課程的課堂教學(xué)方法、教學(xué)模式，為遺傳學(xué)更好地進(jìn)行研究性教學(xué)提供了教學(xué)案例。此外,學(xué)校年輕的遺傳學(xué)教師可以通過(guò)培訓(xùn)、進(jìn)修等形式提高專業(yè)水平。最后，如果想成功地進(jìn)行研究性教學(xué)，授課教師必須進(jìn)行學(xué)科專業(yè)的科學(xué)研究。授課教師要隨時(shí)關(guān)注遺傳學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展動(dòng)向，將權(quán)威雜志中介紹這門學(xué)科研究的新概念、新發(fā)現(xiàn)、新思路和新方法的文獻(xiàn)綜述引入課堂。這些參考文獻(xiàn)學(xué)術(shù)水平高、內(nèi)容新、難度適中，開(kāi)闊了學(xué)生的視野，對(duì)他們很有吸引力。教師只有通過(guò)科研,才能真正理解本學(xué)科教材的內(nèi)在聯(lián)系，把握住本學(xué)科的發(fā)展趨勢(shì),及時(shí)吸納學(xué)科內(nèi)最新科研學(xué)術(shù)成果,適時(shí)地把學(xué)生引入本學(xué)科知識(shí)和科研的前沿,引導(dǎo)學(xué)生在科研實(shí)踐中增長(zhǎng)才智、得到鍛煉，激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)造欲望，通過(guò)科研、實(shí)驗(yàn)等手段培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力。

篇4

HIC-1在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制腫瘤的發(fā)生通常伴隨著表觀遺傳學(xué)的改變，包括基因甲基化、組蛋白修飾和非編碼小RNA干擾等，這些改變可使基因功能發(fā)生變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。事實(shí)上，異常的表觀遺傳學(xué)修飾是腫瘤形成的必然要素，其已成共識(shí)。越來(lái)越多的研究證明，HIC-1基因表觀遺傳學(xué)的改變，參與了多種腫瘤的發(fā)生。

啟動(dòng)子的甲基化與腫瘤的發(fā)生

一般認(rèn)為，HIC-1是一種腫瘤抑制基因，在多數(shù)實(shí)體瘤和白血病中表現(xiàn)為表觀遺傳學(xué)沉默，如前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌、食管癌、非精原生殖細(xì)胞癌、兒童髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和室管膜瘤。應(yīng)用甲基化特異性PCR（MSP）和重亞硫酸鹽測(cè)序發(fā)現(xiàn)，人類許多實(shí)體瘤和白血病中HIC-1均表現(xiàn)出高甲基化。例如，Yamanaka等在研究前列腺癌的發(fā)生與7種基因甲基化的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，HIC-1的甲基化率為99%；Eguchi等在非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本檢測(cè)出33%的腫瘤組織和31%非腫瘤組織中有HIC-1啟動(dòng)子的甲基化，且基因的甲基化程度與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)；Fujii等對(duì)39例原發(fā)性乳腺癌組織研究發(fā)現(xiàn)，有26例腫瘤組織（67%）出現(xiàn)HIC-1基因的完全甲基化。一般認(rèn)為HIC-1啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化可抑制HIC-1表達(dá)，且整個(gè)HIC-1基因的表達(dá)水平隨腫瘤的發(fā)展不斷降低。

HIC-1的表觀遺傳學(xué)失活可能促使細(xì)胞在腫瘤形成早期調(diào)整生存模式和信號(hào)通路，或調(diào)整一系列特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。將HIC-1基因人為導(dǎo)入該基因失活的腫瘤細(xì)胞株可明顯降低腫瘤細(xì)胞的成活率。然而，HIC-1啟動(dòng)子甲基化也被發(fā)現(xiàn)存在于兒童正常腦組織、成人腦和前列腺上皮組織中。此外，在已確診的急性白血病和慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的病人中，僅有少數(shù)病人出現(xiàn)HIC-1甲基化。但在復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病和急轉(zhuǎn)的慢性粒細(xì)胞性白血病病人中，HIC-1均表現(xiàn)出高甲基化。故HIC-1甲基化已被認(rèn)為是造血系統(tǒng)腫瘤的晚期事件，提示降低HIC-1的表達(dá)可能存在其他機(jī)制。通過(guò)以上例證說(shuō)明，HIC-1啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化程度與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。干預(yù)腫瘤細(xì)胞HIC-1啟動(dòng)子甲基化，有可能對(duì)抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有積極作用。

HIC-1與p53抑癌基因的協(xié)同作用

HIC-1識(shí)別的一個(gè)重要靶點(diǎn)是SIRT1（thesilentmatingtypeinformationregulationhomolog1），該基因編碼一種去乙酰酶。SIRT1可使p53去乙?；档蚿53基因?qū)?xì)胞凋亡和（或）增殖的調(diào)節(jié)能力。據(jù)報(bào)道，在正常生理情況下，HIC-1能抑制SIRT1轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制p53去乙?；坏谀[瘤細(xì)胞中HIC-1表觀遺傳學(xué)的失活，導(dǎo)致SIRT1水平升高。p53因去乙?；饔枚Щ?，促使細(xì)胞抵抗凋亡而成活。另外，HIC-1的啟動(dòng)子區(qū)域存在PRE，意味著HIC-1是p53的直接靶基因，p53能激活HIC-1的轉(zhuǎn)錄而不依賴于其甲基化狀態(tài)。因此，這個(gè)p53/HIC-1/SIRT1調(diào)節(jié)通路是HIC-1作為腫瘤抑制基因發(fā)揮作用及其與p53協(xié)同作用的重要途徑。

HIC-1與p53的雙雜合性缺失模型進(jìn)一步證實(shí)了HIC-1以及HIC-1與p53協(xié)同作用在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的意義。Chen等研究發(fā)現(xiàn)，HIC-1+/-小鼠在老年時(shí)期發(fā)生一系列具有性別依賴性的惡性腫瘤，HIC-1+/-p53+/-小鼠骨肉瘤的發(fā)生率（35%）較p53+/-小鼠（20%）高，且具有年齡依賴性。在64只HIC-1+/-p53+/-小鼠中發(fā)現(xiàn)5例乳腺腫瘤（4例腺鱗癌，1例肌上皮瘤）及7例卵巢腫瘤，在p53+/-小鼠中僅發(fā)現(xiàn)1例卵巢血管肉瘤，而在HIC-1+/-小鼠中未發(fā)現(xiàn)上述腫瘤。

HIC-1在腫瘤發(fā)生中的其他作用機(jī)制

最近研究表明，腫瘤細(xì)胞中HIC-1的失活能使成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1表達(dá)增加，從而導(dǎo)致血管形成或增生。Zhang等發(fā)現(xiàn)，HIC-1能調(diào)節(jié)ephrin-A1(EFNA1)基因的直接轉(zhuǎn)錄，從而抑制上皮腫瘤的形成。另外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HIC-1是一種新的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制中的核心分子，這種HIC-1介導(dǎo)的信號(hào)通路的中斷將導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖和腫瘤形成。Boulay等發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)生過(guò)程中HIC-1的缺失通過(guò)上調(diào)乳腺上皮細(xì)胞中β2腎上腺素能受體的表達(dá)促使腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，HIC-1還是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡關(guān)鍵基因的中心轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在髓母細(xì)胞瘤中HIC-1對(duì)Hedgehog信號(hào)通路具有抑制作用，在干細(xì)胞功能中HIC-1能調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路。

HIC-1在腫瘤治療中的意義由于HIC-1基因受p53基因調(diào)控，而p53基因又是迄今報(bào)道人類腫瘤中突變頻率最高的基因之一，且目前報(bào)道的p53基因突變腫瘤中有75%以上為錯(cuò)義突變，致使p53基因功能丟失，因此，通過(guò)活化其下游HIC-1作為靶點(diǎn)，是p53基因突變腫瘤治療的有效選擇；而對(duì)于野生型p53腫瘤，若聯(lián)合HIC-1靶點(diǎn)干預(yù)可能效果更佳。在許多實(shí)體瘤及白血病中，由于HIC-1啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致HIC-1沉默或低表達(dá)，DNA甲基化狀態(tài)可用DNA甲基化酶抑制劑消除。因此，HIC-1成為DNA甲基化酶抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-Aza-2`-deoxycytidine,Decitabin,5-CdR）的治療新靶點(diǎn)。Nicoll等研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)5-CdR恢復(fù)HIC-1功能有可能改善乳腺癌病人的預(yù)后。另有研究表明，5-CdR的聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的放射治療效果。另外，Eggers等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIC-1可作為預(yù)測(cè)腎癌病人無(wú)復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立因子。因此，深入研究HIC-1基因的功能與作用機(jī)制，將有助于應(yīng)用靶向藥物治療腫瘤。

篇5

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究已經(jīng)證明，人類的健康取決于人的遺傳結(jié)構(gòu)及其與周圍生活環(huán)境相互作用的平衡。當(dāng)這種作用達(dá)到平衡時(shí)，人類處于健康狀態(tài)，當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，人類就出現(xiàn)疾病［1］。將人類疾病按照環(huán)境與遺傳因素作用的大小來(lái)分，可以分為三類，第一類完全由環(huán)境因素引起的疾病，如外傷、食物中毒和非正常死亡等；第二類完全由遺傳因素引起的疾病，如白化病、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等；第三類即由環(huán)境與遺傳因素共同起作用而引起的疾病，即通常稱為復(fù)雜疾病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為除第一類疾病之外，人類所有疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸都與遺傳物質(zhì)（DNA）的直接或間接變化相關(guān)。全球人類基因組計(jì)劃（HGP）的總負(fù)責(zé)人、美國(guó)著名學(xué)者Fran－cisCollins認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代（theeraofgenomicmedicine），遺傳醫(yī)學(xué)正逐步融入醫(yī)學(xué)科學(xué)的主流（mainstream）［2］。一般而言，某一致病基因被發(fā)現(xiàn)后，幾個(gè)月內(nèi)即可用于臨床診斷疾病，而疾病相關(guān)基因也只需要2－3年就可用于評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行常見(jiàn)疾病如感染性疾病、遺傳性疾病和惡性腫瘤等的診斷，已成為國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)的常規(guī)項(xiàng)目，也是衡量一個(gè)城市和地區(qū)整體醫(yī)療水平的重要指標(biāo)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的教育體系中，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)滲透到了分子生物學(xué)、生物化學(xué)、病原生物學(xué)、胚胎學(xué)、生理學(xué)、腫瘤遺傳學(xué)、藥物遺傳學(xué)、遺傳毒理學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、行為遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)等許多相關(guān)學(xué)科，在基礎(chǔ)與臨床之間起著一座橋梁的作用，是一門橋梁學(xué)科［3］?；诳茖W(xué)技術(shù)與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)迅猛發(fā)展的今天，怎樣在醫(yī)學(xué)生中開(kāi)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)值得深思。

1合適的教材是教學(xué)之根合適的教材是課堂教學(xué)的重要保證。國(guó)內(nèi)有許多遺傳學(xué)專家，其各自編寫(xiě)了不同層次的教材，各有優(yōu)勢(shì)，各具特色。例如夏家輝主編的研究生用教材（人衛(wèi)版）、李璞主編的面向21世紀(jì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教材（協(xié)和醫(yī)大版）、陳竺主編的7年制規(guī)劃教材（人衛(wèi)版）、傅松濱主編的普通高等教育“十一五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材全國(guó)高等醫(yī)學(xué)院校教材、左及主編的5年制統(tǒng)編教材（人衛(wèi)版）、孫開(kāi)來(lái)主譯的由Collins等人撰著的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)原理（科學(xué)版）等，對(duì)我國(guó)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教育都起了非常重要的推動(dòng)作用。我們多年來(lái)采用傅松濱主編的教材。該書(shū)言簡(jiǎn)意賅、深入淺出、圖文并茂、清晰流暢，較受師生歡迎。但上述教科書(shū)也存在一定的缺憾。例如，它們均病例病案少，基本以分子遺傳與細(xì)胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)、藥物遺傳學(xué)、生化遺傳學(xué)、免疫遺傳學(xué)等主題為切入點(diǎn)的編寫(xiě)方式，使師生感到醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是將上述各學(xué)科硬拉在一起形成的學(xué)科，與臨床距離遠(yuǎn)，難以激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，不利于教師教學(xué)與學(xué)生學(xué)習(xí)。另外，現(xiàn)在的教材中研究前沿成果比較少，特別在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用即解決實(shí)際問(wèn)題的內(nèi)容非常欠缺，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)作為基礎(chǔ)學(xué)科，學(xué)生卻誤認(rèn)為在臨床基本上用不到，很難碰到遺傳病，即缺乏實(shí)用性的內(nèi)容。因此傳統(tǒng)的教材抑制了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣、抹殺了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)中的重要地位，因此急需一本以問(wèn)題為先導(dǎo)、增加臨床病例并附有病案分析的基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教材的問(wèn)世。

2高素質(zhì)的教師隊(duì)伍是教學(xué)之本

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)教學(xué)的重要學(xué)科，是基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的橋梁學(xué)科。高素質(zhì)的教學(xué)隊(duì)伍是好的教學(xué)效果之本，因此，高素質(zhì)的師資隊(duì)伍建設(shè)顯得尤為重要。高素質(zhì)的教師應(yīng)從以下幾個(gè)方面評(píng)價(jià)：①應(yīng)具有以人為本、敬業(yè)奉獻(xiàn)的精神；②應(yīng)該繼續(xù)教育與培訓(xùn)，與時(shí)俱進(jìn)，搶占信息技術(shù)的制高點(diǎn)；③應(yīng)該具有扎實(shí)的教學(xué)基本功，包括有淵博的知識(shí)，有很好的表達(dá)水平，有較強(qiáng)的綜合分析歸納問(wèn)題的能力，有較強(qiáng)的組織教學(xué)能力和科研能力等。作為教師應(yīng)具有很強(qiáng)的優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容能力，因?yàn)獒t(yī)學(xué)遺傳學(xué)的課程課時(shí)比較少，內(nèi)容多，因此要精簡(jiǎn)濃縮內(nèi)容。合理利用網(wǎng)絡(luò)搜索出最近的一些醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)臨床病例，及時(shí)更新多媒體課件，增加動(dòng)畫(huà)、病例圖片，提高學(xué)生學(xué)習(xí)興趣。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展非常迅速，人類基因組計(jì)劃，遺傳病基因診斷、基因治療等新的研究進(jìn)展不斷被納入教學(xué)范圍，因此及時(shí)掌握醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的最新動(dòng)態(tài)非常重要。而網(wǎng)絡(luò)資源具備的信息量大，因此教師應(yīng)該具有較強(qiáng)的利用網(wǎng)絡(luò)資源的能力，使自己的課堂教學(xué)內(nèi)容豐富、知識(shí)量大。多媒體課件的制作、教學(xué)設(shè)計(jì)是關(guān)鍵，因此，教師應(yīng)該具有較強(qiáng)的制作課件的能力，要通過(guò)分析課件的用途，選擇合適的軟件，確定頁(yè)面的大小等內(nèi)容，制作出高質(zhì)量的多媒體課件。

3教學(xué)手段方法是教學(xué)之源

傳統(tǒng)的教學(xué)是“教師、教材、學(xué)生”三要素組成的面授填鴨式教學(xué)模式，學(xué)生的主體作用發(fā)揮不大。隨著科學(xué)技術(shù)手段的日新月異，特別是網(wǎng)絡(luò)的不斷普及及素質(zhì)教育的推廣，除了傳統(tǒng)的教學(xué)以外，一些新的教學(xué)方法應(yīng)該不斷地推進(jìn)到課堂教學(xué)當(dāng)中。首先，應(yīng)該采用傳統(tǒng)的教學(xué)與PBL法相結(jié)合。由于學(xué)生能力在不斷地培養(yǎng)之中，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程一般設(shè)置在第一、三學(xué)期，對(duì)于剛進(jìn)入大學(xué)的學(xué)生來(lái)說(shuō)，獨(dú)立學(xué)習(xí)的能力還欠缺，所以應(yīng)該在傳統(tǒng)教學(xué)滲透現(xiàn)代化的教學(xué)理念。第二，應(yīng)該采用病案分析的方法進(jìn)行教學(xué)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是中學(xué)所學(xué)生物學(xué)知識(shí)的繼續(xù)與加深，特別是理科生有一定基礎(chǔ)，如果在高等學(xué)校學(xué)習(xí)時(shí)只是簡(jiǎn)單加深，使其誤以為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)知識(shí)與中學(xué)階段的生物學(xué)知識(shí)一樣，感覺(jué)在“炒現(xiàn)飯”，這樣會(huì)磨滅學(xué)生對(duì)這門課程學(xué)習(xí)的興趣。在現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為“所有疾病都與遺傳有關(guān)”，典型病例比較多，在講授知識(shí)時(shí)引入病例，將學(xué)生引入特定的情景中，引導(dǎo)學(xué)生對(duì)病例進(jìn)行分析，提出問(wèn)題，并解決問(wèn)題。病例教學(xué)作為一種生動(dòng)直觀的教學(xué)模式，既能加深學(xué)生對(duì)理論知識(shí)的理解和記憶，也有利于實(shí)現(xiàn)教學(xué)方式從灌輸式向啟發(fā)誘導(dǎo)式的轉(zhuǎn)化，使學(xué)生能自覺(jué)、主動(dòng)、創(chuàng)造性的學(xué)習(xí)，培養(yǎng)學(xué)生批判性思維的能力［4］。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究對(duì)象為人類的遺傳病，研究遺傳因素與疾病的內(nèi)在聯(lián)系。因此在講授各類遺傳病時(shí)，應(yīng)引入臨床真實(shí)病例，使學(xué)生在分析討論過(guò)程中理解和鞏固基本概念、基礎(chǔ)理論，不僅能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，而且有助于加深學(xué)生對(duì)疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，培養(yǎng)醫(yī)學(xué)思維。例如，在講授多基因遺傳時(shí)，首先給出唇裂腭裂的患者照片，使學(xué)生直觀感覺(jué)認(rèn)識(shí)唇裂腭裂是遺傳病，而且是多基因遺傳病，同時(shí)選取真實(shí)病例，譬如王菲的女兒也是其中的患者，以明星效應(yīng)激發(fā)學(xué)生興趣。在課堂上引導(dǎo)學(xué)生逐步分析多個(gè)家系系譜，使學(xué)生理解和掌握多基因遺傳病的發(fā)病特點(diǎn)等講授重點(diǎn)和難點(diǎn)。第三，學(xué)生參與的互動(dòng)教學(xué)模式。目前的教學(xué)模式還是屬于灌輸式（填鴨式），教學(xué)中應(yīng)充分發(fā)揮教師的主導(dǎo)作用和學(xué)生的主體作用，讓學(xué)生主動(dòng)去學(xué)習(xí)知識(shí)，真正參與到教學(xué)活動(dòng)中來(lái)。在輕松、活躍的課堂氛圍中給學(xué)生提供展示的平臺(tái)。例如在教學(xué)中可試行學(xué)生講課的方法，選擇一章難度較小的章節(jié)留給學(xué)生講授，提前一周布置任務(wù)，讓學(xué)生利用課余時(shí)間搜集資料，準(zhǔn)備課件。例如染色體一章第一節(jié)染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)與種類內(nèi)容簡(jiǎn)單，學(xué)生通過(guò)查閱資料，準(zhǔn)備課件，應(yīng)該可以更好的理解這堂課的內(nèi)容。由于平時(shí)的教學(xué)都是教師教，學(xué)生學(xué)，因此這種教學(xué)形式的偶爾轉(zhuǎn)變有利于提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，同時(shí)對(duì)參加講課的學(xué)生也是很好的鍛煉。最后，基于網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)的教學(xué)應(yīng)用?，F(xiàn)在信息技術(shù)深入到我們工作學(xué)習(xí)生活的各個(gè)角落，利用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)進(jìn)行教學(xué)勢(shì)在必行，這也是近幾年來(lái)教育部為培養(yǎng)高素質(zhì)人才的要求。因此，未來(lái)高校課程必將向著信息化和網(wǎng)絡(luò)化的方向發(fā)展。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)這門課程也應(yīng)該順應(yīng)網(wǎng)絡(luò)化的趨勢(shì)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已經(jīng)建設(shè)成為校優(yōu)秀課程，我們現(xiàn)在著手進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)建設(shè)，該平臺(tái)將為師生搭建一個(gè)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)探究式的教與學(xué)互動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)空間，使師生在此平臺(tái)上互通信息。

4科研是教學(xué)之生力軍

科研工作是促進(jìn)學(xué)科建設(shè)和發(fā)展與培養(yǎng)創(chuàng)新人才的基本途徑，也是提高教師的業(yè)務(wù)素質(zhì)及學(xué)術(shù)水平和提高教學(xué)質(zhì)量的根本保證?？蒲心苁箤W(xué)生學(xué)術(shù)思想活躍，課程內(nèi)容理解深透，授課生動(dòng)，講解自如，能使學(xué)生真正弄懂教材內(nèi)容，從而啟發(fā)其學(xué)習(xí)興趣，培養(yǎng)科研思維和啟迪創(chuàng)新精神。認(rèn)真鉆研的教學(xué)態(tài)度能加深對(duì)知識(shí)的理解，拓寬知識(shí)面，有益于科研思路的確立和開(kāi)拓科研新領(lǐng)域［5］。我們醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)團(tuán)隊(duì)，均為碩士以上學(xué)歷，在遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤分子生物學(xué)方面均取得了一定得成績(jī)，這對(duì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)工作起到了推波助瀾的作用，相信在教學(xué)團(tuán)隊(duì)的一致努力下，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)與科研將踏上一個(gè)新的臺(tái)階。

篇6

關(guān)鍵詞： 遺傳學(xué)課程 “創(chuàng)新型靈活教學(xué)模式” 教改

遺傳學(xué)是生命科學(xué)中進(jìn)展最快和最為活躍的學(xué)科之一，已成為現(xiàn)代生命科學(xué)的共同語(yǔ)言和新世紀(jì)生命科學(xué)研究的前沿領(lǐng)域。該學(xué)科理論與技術(shù)的迅猛發(fā)展，極大地推動(dòng)了整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展和人類進(jìn)步。遺傳學(xué)課程是高校生物科學(xué)、生物技術(shù)專業(yè)一門重要的專業(yè)課程之一，如何在課程教學(xué)中既注重經(jīng)典遺傳理論，又及時(shí)穿插本學(xué)科最新的研究進(jìn)展，同時(shí)注重提高學(xué)生的綜合素質(zhì)，增強(qiáng)教學(xué)效果，這是高校遺傳學(xué)教學(xué)工作者共同面對(duì)的問(wèn)題。幾年來(lái)，圍繞培養(yǎng)應(yīng)用型、創(chuàng)新型人才的辦學(xué)宗旨，我院遺傳學(xué)課程組教師積極進(jìn)行教學(xué)改革，研究探索的“創(chuàng)新型靈活教學(xué)模式”在實(shí)際教學(xué)工作中取得了良好的教學(xué)效果。

1.精選、優(yōu)化課程內(nèi)容

適應(yīng)培養(yǎng)應(yīng)用型人才的需要，我院制訂的新教學(xué)方案強(qiáng)化了實(shí)踐環(huán)節(jié)，相應(yīng)縮減了理論教學(xué)課時(shí)。同時(shí)由于遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，新概念、新理論、新成就不斷涌現(xiàn)，知識(shí)內(nèi)容不斷增加，因而，要想在有限的學(xué)時(shí)內(nèi)把課程的精華系統(tǒng)地傳授給學(xué)生，就必須首先整合課程體系，精選、優(yōu)化課程內(nèi)容，合理處理基礎(chǔ)知識(shí)與學(xué)科前沿知識(shí)的比例關(guān)系，突出教學(xué)重點(diǎn)。同時(shí)還要注意遺傳學(xué)與各相關(guān)學(xué)科教學(xué)內(nèi)容的銜接和縱橫聯(lián)系，避免重復(fù)?；谝陨侠砟?，我們略去了教材中遺傳的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)、核酸的分子結(jié)構(gòu)及基因的調(diào)控等與其他學(xué)科重復(fù)、交叉的內(nèi)容，并將經(jīng)典遺傳學(xué)的內(nèi)容精簡(jiǎn)，增加了端粒的結(jié)構(gòu)與功能、表觀遺傳學(xué)等內(nèi)容，從而使遺傳學(xué)課程體系更加科學(xué)、完備。

2.貫穿創(chuàng)新理念，采用靈活多樣的教學(xué)方法

“創(chuàng)新”，一方面要求教師在教學(xué)過(guò)程中始終奉行 “教師為主導(dǎo)，學(xué)生為主體”的理念，改變教師 “注入式”的教學(xué)模式，在教學(xué)方法的改革上與時(shí)俱進(jìn)，構(gòu)建全方位、多角度的師生互動(dòng)研究型教學(xué)模式，并不斷發(fā)展創(chuàng)新。另一方面在教學(xué)過(guò)程中時(shí)刻注意教會(huì)學(xué)生學(xué)習(xí)，著重培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí)和創(chuàng)新技能。

“靈活”要求教師在教學(xué)方法上不采用單一的模式，而是根據(jù)具體教學(xué)內(nèi)容，靈活地應(yīng)用多種教學(xué)方法，包括講授法、自學(xué)法、討論法、歸納法、比較法、推理法、抽象概括法等。如：采用課前預(yù)習(xí)促使學(xué)生帶著問(wèn)題進(jìn)課堂；連鎖交換規(guī)律中的交換值與基因之間距離、連鎖強(qiáng)度及與交換的性母細(xì)胞數(shù)之間的關(guān)系，交換值與重組值的區(qū)別，三點(diǎn)測(cè)驗(yàn)中雙交換與干涉及并發(fā)系數(shù)之間的關(guān)系等內(nèi)容，采用課堂討論式教學(xué)調(diào)動(dòng)學(xué)生積極參與教學(xué)過(guò)程，加強(qiáng)師生互動(dòng)，激活學(xué)生高級(jí)認(rèn)知的能力參與學(xué)習(xí)活動(dòng)，使學(xué)生對(duì)新概念、新知識(shí)的掌握通過(guò)高水平的思維加工來(lái)達(dá)成，而不再依賴過(guò)多的機(jī)械記憶，有效增強(qiáng)教學(xué)效果；三大遺傳規(guī)律的教學(xué)主要是采用啟發(fā)式教學(xué)方法，引導(dǎo)學(xué)生深刻體會(huì)遺傳學(xué)家的研究思路和技術(shù)路線及研究方法、研究結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)等，讓學(xué)生有置身于科研實(shí)戰(zhàn)環(huán)境的感覺(jué)，學(xué)會(huì)進(jìn)行科學(xué)研究的基本方法，同時(shí)引導(dǎo)學(xué)生總結(jié)、歸納自由組合及連鎖交換規(guī)律的實(shí)質(zhì)，調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力和創(chuàng)造性思維能力；基因顯性的表現(xiàn)形式、伴X顯隱性遺傳及廣義和狹義遺傳力等內(nèi)容，通過(guò)采用比較、啟發(fā)等多種方法，啟發(fā)學(xué)生思維，化難為易，促進(jìn)學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解和掌握，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新精神及分析、解決科學(xué)問(wèn)題的能力；根據(jù)課堂教學(xué)實(shí)際，適當(dāng)布置課后練習(xí)，使基礎(chǔ)題突出代表性，能力題突出綜合性，并定期開(kāi)展課外習(xí)題輔導(dǎo)，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際、靈活應(yīng)用知識(shí)的能力。

3.緊跟學(xué)科前沿，啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維

隨著21世紀(jì)生命科學(xué)的飛速發(fā)展，遺傳學(xué)研究前沿不斷拓寬和深入，因而遺傳學(xué)的教學(xué)也面臨新的挑戰(zhàn)，首要的問(wèn)題就是知識(shí)的更新。在遺傳學(xué)教學(xué)中，要隨時(shí)注意結(jié)合最新的研究進(jìn)展，把學(xué)生的思維引導(dǎo)到研究前沿，從而營(yíng)造一種微妙、溫馨，令人產(chǎn)生創(chuàng)新沖動(dòng)的課堂氛圍，鼓勵(lì)學(xué)生運(yùn)用已有的知識(shí)和技能去想象、推測(cè)、討論，并在課后積極主動(dòng)地跟蹤、查閱新知識(shí)，極大地啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維?；钴S的課堂氣氛也能夠感染每一位學(xué)生，從而輕松實(shí)現(xiàn)教學(xué)相長(zhǎng)。

除此之外，我們要求教師將教學(xué)、科研成果隨時(shí)融入課堂教學(xué)，充分利用教師的科研實(shí)力，拓展學(xué)生專業(yè)知識(shí)領(lǐng)域，強(qiáng)化學(xué)生綜合素質(zhì)的培養(yǎng)，體現(xiàn)教學(xué)、科研成果在教學(xué)中的應(yīng)用，促進(jìn)教學(xué)質(zhì)量的提高。針對(duì)遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)，給學(xué)生提供一些信息，指導(dǎo)他們通過(guò)圖書(shū)館和網(wǎng)絡(luò)，選擇與課程內(nèi)容相關(guān)的專題研究，補(bǔ)充課堂之所學(xué)。在此過(guò)程中使學(xué)生培養(yǎng)興趣、開(kāi)闊眼界，學(xué)會(huì)主動(dòng)獲取知識(shí)、應(yīng)用知識(shí)和解決問(wèn)題，以培養(yǎng)學(xué)生研究性學(xué)習(xí)的興趣和能力，引導(dǎo)學(xué)生的發(fā)散思維，增強(qiáng)學(xué)生參與知識(shí)建構(gòu)的積極性和自覺(jué)性，培養(yǎng)學(xué)生的思維能力、觀察能力和運(yùn)用能力。主講教師以電子郵箱或QQ群作為師生交流的平臺(tái)，及時(shí)最新教學(xué)材料和通知，并解答學(xué)生的疑難問(wèn)題。同時(shí)，配備青年教師為課程助教，在課程主講教師指導(dǎo)下負(fù)責(zé)學(xué)生習(xí)題 、課外輔導(dǎo)、課程網(wǎng)站建設(shè)及參與組織各項(xiàng)實(shí)踐教學(xué)活動(dòng)，綜合運(yùn)用教學(xué)團(tuán)隊(duì)的力量，更好地實(shí)現(xiàn)本課程的教學(xué)目標(biāo)。

4.強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)教學(xué)，改革實(shí)驗(yàn)考核方式

強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)教學(xué)有助于開(kāi)發(fā)學(xué)生的潛能，培養(yǎng)學(xué)生的動(dòng)手能力和創(chuàng)新能力。因此，要培養(yǎng)實(shí)踐能力強(qiáng)的應(yīng)用型人才，首先要重點(diǎn)突出人才培養(yǎng)方案的實(shí)踐性。為此，我們整體優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容，精選基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)，革新驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，拓展綜合性、分析性、探索性和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)。在完成基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的同時(shí)，將一些實(shí)驗(yàn)內(nèi)容綜合，并增加自選性實(shí)驗(yàn)和自我設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以最大限度地培養(yǎng)學(xué)生的綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)芰蛣?chuàng)新能力。實(shí)驗(yàn)室要面向?qū)W生開(kāi)放，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的資源開(kāi)放、時(shí)間開(kāi)放、內(nèi)容開(kāi)放，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)效果，提高資源利用率。

實(shí)驗(yàn)考核由注重實(shí)驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅貙?shí)驗(yàn)過(guò)程。實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)教師不僅要客觀、公正地給出學(xué)生實(shí)驗(yàn)成績(jī)，而且要指出其存在的問(wèn)題及解決的辦法，注重學(xué)生動(dòng)手能力的培養(yǎng)，提高學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性和主動(dòng)性，提高其分析和解決問(wèn)題的能力，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)效果，增強(qiáng)學(xué)生的綜合素質(zhì)。實(shí)驗(yàn)考核包括平時(shí)考核和期末考核兩部分。平時(shí)考核的內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)、實(shí)驗(yàn)操作、實(shí)驗(yàn)態(tài)度及紀(jì)律、實(shí)驗(yàn)報(bào)告等環(huán)節(jié)，這部分成績(jī)占該實(shí)驗(yàn)課總成績(jī)的60%；期末考試（包括實(shí)驗(yàn)操作、技能、實(shí)驗(yàn)理論等）占該實(shí)驗(yàn)課總成績(jī)的40%。

篇7

江賜忠，美國(guó)衣阿華州立大學(xué)遺傳學(xué)博士，同濟(jì)大學(xué)特聘教授、博士生導(dǎo)師。先后獲得教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”、上海市科委“浦江計(jì)劃人才”、上海市教育發(fā)展基金會(huì)“曙光計(jì)劃人才”、上海市教委“東方學(xué)者”榮譽(yù)稱號(hào)與資助。在Nature、Genome Research、Nucleic Acids Research等著名國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表SCI收錄論文37篇，單篇論文已被引用超過(guò)400次。出版國(guó)際英文專著的一個(gè)章節(jié)。

十月，Science以“生物信息學(xué)，神秘的新職業(yè)”為題發(fā)文，“在大數(shù)據(jù)時(shí)代，這是個(gè)有趣的地方，也是令人激動(dòng)的時(shí)刻?！币晃唤淌谶@樣評(píng)價(jià)道。

我們處在一個(gè)大數(shù)據(jù)的時(shí)代，由于高通量測(cè)序技術(shù)飛速發(fā)展，在生物醫(yī)學(xué)研究中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，每天都會(huì)產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)量如此之大，部分是由于思維方式已經(jīng)從數(shù)據(jù)的生成轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)的分析，因此就更需要有專家能夠用高效的方式去分析挖掘，讓其對(duì)科學(xué)家和臨床醫(yī)生具有意義，并最終惠及客戶和患者。

這些海量數(shù)據(jù)就象一堆沙子，生物信息學(xué)專家就好比淘金人，要從沙子中淘出金子來(lái)。美國(guó)衣阿華州立大學(xué)遺傳學(xué)博士，同濟(jì)大學(xué)特聘教授、博士生導(dǎo)師江賜忠就是一位致力于我國(guó)生物信息學(xué)發(fā)展的“淘金者”。

興趣成就夢(mèng)想

人們常說(shuō)，興趣是最好的老師，江賜忠正是在興趣的牽引下進(jìn)入生物信息學(xué)領(lǐng)域的研究。

江賜忠說(shuō)他每當(dāng)念及童年時(shí)光，對(duì)大自然里的各種小動(dòng)物都記憶猶新。夏天把抓來(lái)的螢火蟲(chóng)放在紙疊的燈籠里，看它們一閃一閃地發(fā)光;觀注成群結(jié)隊(duì)的螞蟻有序地把蒼蠅一只一只地往洞里搬，從小就愛(ài)上這絢麗多彩大自然里各種可愛(ài)的小精靈。因此小學(xué)的自然課、中學(xué)的植物學(xué)與動(dòng)物學(xué)都是他最喜歡的課，他從洋蔥表皮細(xì)胞顯微鏡觀察認(rèn)識(shí)了生命微觀結(jié)構(gòu)，由光合作用實(shí)驗(yàn)開(kāi)始了解生命奧秘。帶著對(duì)生物的喜愛(ài)與生命奧秘的好奇，江賜忠考大學(xué)時(shí)第一志愿選擇了生命科學(xué)。

后來(lái)在美國(guó)讀博士學(xué)位期間，對(duì)人類健康、中醫(yī)藥、當(dāng)代科學(xué)研究方法、甚至是商業(yè)等都有很深影響的國(guó)際合作項(xiàng)目“人類基因組計(jì)劃”正在如火如荼地進(jìn)行，也帶動(dòng)對(duì)酵母、秀麗線蟲(chóng)、果蠅等其它模式生物基因組測(cè)序，產(chǎn)生大量基因組測(cè)序數(shù)據(jù)。加上計(jì)算機(jī)軟硬件的迅速發(fā)展，逐漸產(chǎn)生了一門新興的交叉學(xué)科――生物信息學(xué)。這門學(xué)科主要是結(jié)合計(jì)算機(jī)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)等方法，從海量數(shù)據(jù)中挖掘出規(guī)律與有用的信息，用于解釋生物現(xiàn)象、闡述其機(jī)制、解決相關(guān)生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題。如鑒定出某種疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用的基因、潛在的藥物靶點(diǎn)等。

江賜忠所在的衣阿華州立大學(xué)在這期間成立了生物信息學(xué)專業(yè)，“我有幸加入這個(gè)專業(yè)，接受系統(tǒng)的生物信息學(xué)學(xué)習(xí)與技能訓(xùn)練。其實(shí)我一直也很喜歡計(jì)算機(jī)。通過(guò)加入生物信息學(xué)專業(yè)，正好圓了我學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)的夢(mèng)。碰巧我的博士學(xué)位論文前半部分是做實(shí)驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)，后半部分主要就用計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析所得的數(shù)據(jù)?！彼嬖V記者。

興趣和堅(jiān)持，是通向科研成功的兩顆啟明星。因此，有興趣為始，還要以毅力相伴。博士畢業(yè)后，江賜忠就開(kāi)始完全轉(zhuǎn)入專業(yè)的生物信息學(xué)分析。這樣，他無(wú)縫過(guò)渡到生物信息學(xué)與基因組學(xué)這個(gè)領(lǐng)域。2007年高通量測(cè)序技術(shù)開(kāi)始興起，他參與到核小體、組蛋白等表觀遺傳高通量數(shù)據(jù)分析的項(xiàng)目中，掌握了高通量數(shù)據(jù)分析的最新技術(shù)。也正是高通量測(cè)序與染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)的興起，表觀遺傳組學(xué)研究取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)，江賜忠也成為這個(gè)領(lǐng)域眾多研究者的一員。

科學(xué)無(wú)國(guó)界，科學(xué)家有自己的祖國(guó)

一個(gè)國(guó)家的科研水平與實(shí)力和國(guó)家的強(qiáng)大息息相關(guān)。在上世紀(jì)90年代早期及之前，中國(guó)國(guó)內(nèi)的工作想在《科學(xué)》、《自然》等國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表基本上是個(gè)可望不可及的追求。但是，最近十幾年，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室的工作每年都有多篇在《科學(xué)》、《自然》、《細(xì)胞》等國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。中國(guó)正在走向世界，他最希望的是中國(guó)的生物信息科學(xué)也能夠走在世界的最前列。

回國(guó)工作后，江賜忠主持參與了國(guó)家“973”重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然基金委重大研究計(jì)劃與面上項(xiàng)目。根據(jù)中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告，我國(guó)出生缺陷占新生兒的約5%，每年約有100萬(wàn)缺陷兒出生，給家庭和社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)。導(dǎo)致缺陷兒的原因很大一部分與表觀遺傳紊亂有關(guān)。而核小體作為染色體的基本結(jié)構(gòu)單元，通過(guò)開(kāi)放或屏蔽DNA序列來(lái)控制轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。核小體在基因組中定位的變化與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化是重要的表觀遺傳基因調(diào)控機(jī)制。核小體的正確定位與染色質(zhì)的正確結(jié)構(gòu)在胚胎發(fā)育中起著重要作用，但分子機(jī)制并不清楚。

鑒于此，江賜忠團(tuán)隊(duì)聯(lián)合了國(guó)內(nèi)四家高校研究所，在生殖發(fā)育、表觀遺傳、與生物信息方面的杰出研究團(tuán)隊(duì)，一起申請(qǐng)到“973”重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目“胚胎發(fā)育中的核小體重排與染色質(zhì)重塑”。該項(xiàng)目結(jié)合生物信息學(xué)手段，主要從胚胎與干細(xì)胞兩個(gè)層次來(lái)研究核小體定位與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化在胚胎發(fā)育中的作用機(jī)制，以期能夠獲得早期胚胎發(fā)育母源驅(qū)動(dòng)向合子啟動(dòng)轉(zhuǎn)化（MZT）這一重要過(guò)程、以及干細(xì)胞全能性維持與分化中核小體定位與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化模式及表觀遺傳基因調(diào)控機(jī)制，為降低出生缺陷率、提高我國(guó)人口健康水平奠定基礎(chǔ)。

目前，項(xiàng)目研究已經(jīng)取得一批成果。如染色質(zhì)重塑酶是影響核小體定位的重要因素之一。染色質(zhì)重塑酶缺失會(huì)導(dǎo)致果蠅胚胎發(fā)育停滯，但其分子機(jī)制并不清楚。在果蠅中Brahma由Brm基因編碼。為此，他們?cè)诠壢g幼蟲(chóng)中敲降Brm基因，以此研究核小體定位變化與全局基因表達(dá)譜變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Brm敲降導(dǎo)致整個(gè)基因組核小體占有（occupancy）變化，全局基因組上核小體密度變低。相對(duì)照，Brm敲降對(duì)核小體的位置偏移影響較小，約75%的核小體偏移少于10bp。Brm敲降對(duì)核小體定位的固定性（即相位）也有影響。核小體定位偏移、丟失與獲得、相位變化都富集在基因啟動(dòng)子區(qū)。Brm敲降還導(dǎo)致了基因5’端大量區(qū)域核小體串（即3個(gè)及以上連續(xù)核小體）發(fā)生變化。

有意思的是，這些區(qū)域上的基因在發(fā)育與形態(tài)發(fā)生上有重要功能。這一定程度上解釋了Brm敲降導(dǎo)致果蠅胚胎發(fā)育停滯的原因。這些區(qū)域上富含AT富有的轉(zhuǎn)錄因子的模體（motif），因此Brm敲降可能通過(guò)影響這些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA的結(jié)合，從而調(diào)控其靶基因活性，影響胚胎正常發(fā)育。該結(jié)果已發(fā)表在Nucleic Acids Research （2014）。

讓世界關(guān)注中國(guó)

江賜忠始終認(rèn)為，一個(gè)人的力量不足為奇，只有集眾之力才能形成一股巨大的推動(dòng)力量。他先后參加了2009年的The 16th Conversation for Journal of Biomolecular Structure and Dynamics，2010年的The 8th International Bioinformatics Workshop，2010年與2012年冷泉港亞洲會(huì)議Epigenetics， Chromatin & Transcription，2012年的International Workshop and Summer School on Crops等國(guó)際會(huì)議，同時(shí)他們也邀請(qǐng)了時(shí)為北卡羅來(lái)納州大學(xué)教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的Jason Lieb教授等國(guó)內(nèi)外知名學(xué)者來(lái)校訪問(wèn)交流。通過(guò)這些學(xué)術(shù)交流，他們充分了解相關(guān)領(lǐng)域國(guó)際上的最新研究動(dòng)態(tài)與現(xiàn)狀，與國(guó)際接軌。

“生物信息學(xué)是門交叉學(xué)科，既要有牢固的生物學(xué)知識(shí)，又要有很強(qiáng)的數(shù)理知識(shí)與編程能力。要同時(shí)掌握這些跨學(xué)科知識(shí)與技能不是件容易的事情，這就造成這方面人才的匱乏。據(jù)我所知，我國(guó)目前設(shè)有本科生物信息學(xué)專業(yè)的高校并不多。幸運(yùn)的是，我在的同濟(jì)大學(xué)生命學(xué)院有開(kāi)設(shè)生物信息學(xué)本科專業(yè)。因此，我國(guó)很必要加強(qiáng)生物信息學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)與儲(chǔ)備?！苯n忠對(duì)于人才的重視和渴望溢于言表。

篇8

關(guān)鍵詞 行為遺傳學(xué)；數(shù)量遺傳學(xué)；分子遺傳學(xué)：基因：人格

分類號(hào) B845

1 引言

人格是一個(gè)人獨(dú)特精神面貌的整體反映，是需要、動(dòng)機(jī)、興趣、態(tài)度、價(jià)值觀、氣質(zhì)、性格、能力等多個(gè)方面的整合。它的形成和發(fā)展與遺傳因素息息相關(guān)。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對(duì)諸如此類的問(wèn)題，行為遺傳學(xué)家們?cè)噲D為我們提供有效的解答，并由此形成了一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，即人格行為遺傳學(xué)研究。

人格行為遺傳學(xué)研究就是運(yùn)用行為遺傳學(xué)理論和方法來(lái)考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎(chǔ)問(wèn)題。它強(qiáng)調(diào)遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個(gè)別差異的主要因素，但并不忽視環(huán)境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環(huán)境以及基因與環(huán)境動(dòng)態(tài)交互作用的結(jié)果。早在19世紀(jì)中后期，英國(guó)心理學(xué)家高爾頓（Galton，F(xiàn).）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎(chǔ)。盡管他的研究因未將遺傳和環(huán)境區(qū)分開(kāi)來(lái)而具有諸多局限，但它“為人類行為的變異范圍提供了檔案證明并且說(shuō)明了行為變異存在遺傳基礎(chǔ)”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運(yùn)用行為遺傳學(xué)方法研究人格差異的先驅(qū)性嘗試。高爾頓之后的20世紀(jì)，人格的行為遺傳學(xué)研究因行為主義主流范式的盛行而長(zhǎng)期遭到“冷遇”。前者強(qiáng)調(diào)人格的遺傳性，而后者堅(jiān)持環(huán)境論并認(rèn)為人格由社會(huì)化的習(xí)慣決定，兩者的矛盾在這種勢(shì)力不均的情勢(shì)下曾一度不可調(diào)和。

但近幾十年來(lái)，行為主義的逐漸衰落和現(xiàn)代生物學(xué)特別是分子生物學(xué)的飛速發(fā)展分別為人格的行為遺傳學(xué)研究提供了巨大發(fā)展空間和發(fā)展動(dòng)力，并使它由傳統(tǒng)的數(shù)量遺傳學(xué)取向發(fā)展到分子遺傳學(xué)取向。分子遺傳學(xué)取向是發(fā)端于20世紀(jì)初而到20世紀(jì)末才應(yīng)用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數(shù)量遺傳學(xué)取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發(fā)展著?？梢哉f(shuō)，人格遺傳學(xué)研究進(jìn)入到分子遺傳學(xué)時(shí)代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過(guò)，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價(jià)值的成果，積極推動(dòng)了人格行為遺傳學(xué)研究的復(fù)興和發(fā)展。

2 數(shù)量遺傳學(xué)取向

人格的數(shù)量遺傳學(xué)（quantitative genetics）研究取向主張運(yùn)用雙生子研究、收養(yǎng)研究等設(shè)計(jì)來(lái)估計(jì)群體中遺傳因素對(duì)人格表現(xiàn)型方差的貢獻(xiàn)率，旨在用數(shù)量化的手段從宏觀上估計(jì)某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應(yīng)引起的，并考察遺傳通過(guò)與環(huán)境交互作用或相關(guān)影響人格的方式以及這些效應(yīng)發(fā)生的具體情境。

2.1 人格遺傳率

數(shù)量遺傳學(xué)衡量人格遺傳性大小的核心指標(biāo)是遺傳率（heritability），即在某群體內(nèi)觀測(cè)到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達(dá)到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導(dǎo)致的人格變異，V。代表觀測(cè)到的人格總變異）來(lái)表示，數(shù)值在0～1之間，越接近于0，說(shuō)明變異越少源于遺傳；越接近于1，說(shuō)明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計(jì)具有如下三個(gè)特點(diǎn)：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個(gè)體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環(huán)境因子之間不存在相關(guān)或交互作用；第三，它會(huì)因測(cè)量方法和計(jì)算方法不同而有細(xì)微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。

2.2 數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計(jì)

為了把基因和環(huán)境對(duì)人格差異的貢獻(xiàn)分離開(kāi)來(lái)，數(shù)量遺傳學(xué)家采用了家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究等多種研究設(shè)計(jì)。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學(xué)方法，但它不能將遺傳與共同環(huán)境的作用區(qū)分開(kāi)來(lái)，因而不能得出準(zhǔn)確的遺傳率；雙生子研究是現(xiàn)代人格行為遺傳學(xué)研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環(huán)境假設(shè)和代表性也往往令人擔(dān)憂：收養(yǎng)研究作為一種強(qiáng)有力的自然實(shí)驗(yàn)法，是“解開(kāi)影響家族相似性的遺傳和環(huán)境源之結(jié)的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環(huán)境假設(shè)問(wèn)題，提供了環(huán)境影響人格差異的最佳證據(jù)，但它也存在三個(gè)爭(zhēng)議，即代表性、生前環(huán)境影響和選擇性安置效應(yīng)（Plomin et al.，2008）。

鑒于以上三種方法各有其長(zhǎng)處和不足，在過(guò)去的20多年中，數(shù)量遺傳學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始利用家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究的組合設(shè)計(jì)來(lái)研究人格。例如，研究分開(kāi)撫養(yǎng)的同卵雙生子就把雙生子研究和收養(yǎng)研究各自的優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行了有效整合，并且分開(kāi)撫養(yǎng)的同卵雙生子在某種人格特質(zhì)上的相關(guān)系數(shù)可以直接解釋為遺傳率的一個(gè)指標(biāo)（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現(xiàn)象增多而產(chǎn)生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養(yǎng)研究的優(yōu)勢(shì)，也是一種有趣和有效的組合研究設(shè)計(jì)。對(duì)多組比較的組合設(shè)計(jì)，甚至簡(jiǎn)單的收養(yǎng)和雙生子研究，現(xiàn)代行為遺傳學(xué)通常采用模型擬合（model fitting）的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，即建立一個(gè)反映各種遺傳和環(huán)境因素對(duì)某種人格特質(zhì)貢獻(xiàn)大小的結(jié)構(gòu)方程模型，并將其與觀測(cè)到的相關(guān)進(jìn)行比較，從而估計(jì)出遺傳和環(huán)境的影響程度（郭永玉，2005）。

2.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

數(shù)量遺傳學(xué)取向的人格研究者利用上述設(shè)計(jì)主要對(duì)人格特質(zhì)、人格障礙以及態(tài)度與偏好的遺傳性問(wèn)題進(jìn)行了考察。

2.3.1 人格特質(zhì)

數(shù)量遺傳學(xué)關(guān)于人格特質(zhì)的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責(zé)任心、神經(jīng)質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)開(kāi)放性，其中研究最充分的要數(shù)外傾性和神經(jīng)質(zhì)。多數(shù)數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結(jié)果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項(xiàng)以雙生子為被試的研究表明，神經(jīng)質(zhì)和外傾性的遺傳率估計(jì)值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數(shù)量遺傳學(xué)對(duì)“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開(kāi)始關(guān)注異常人群“大五”人格的遺傳性問(wèn)題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經(jīng)質(zhì)維度存在顯著的遺傳正相關(guān)，而與宜人性和責(zé)任心維度存在顯著的遺傳負(fù)相關(guān)。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結(jié)果（40%～60%）。我們固然可以推測(cè)是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結(jié)論還需依賴未來(lái)數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)更加細(xì)致的綜合研究。

除“大五”人格外，研究者還對(duì)活動(dòng)水平（activity level）和“精神病”人格特質(zhì)的個(gè)別差異進(jìn)行了行為遺傳學(xué)分析。活動(dòng)水平是氣質(zhì)的一個(gè)組成元素，其個(gè)別差異出現(xiàn)于生命早期，并隨著時(shí)間推移在兒童身上表現(xiàn)出穩(wěn)定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對(duì)300對(duì)雙生子的研究表明，活動(dòng)水平存在40%的遺傳率?！熬癫　比烁裉刭|(zhì)包括權(quán)術(shù)主義、鐵石心腸、沖動(dòng)性不一致、無(wú)所畏懼、責(zé)備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對(duì)353名男性雙生子進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)所有這些“精神病”人格特質(zhì)都表現(xiàn)出中等或高等的遺傳率。

數(shù)量遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同研究設(shè)計(jì)所得出的具體數(shù)值會(huì)有所不同，但一般的人格特質(zhì)都具有較高的遺傳率估計(jì)值（Krueger & Johnson，2008）。

2.3.2 人格障礙

數(shù)量遺傳學(xué)系統(tǒng)研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強(qiáng)迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個(gè)人訪談法和問(wèn)卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強(qiáng)迫型人格障礙是一種神經(jīng)精神病狀態(tài)，以思想、情感、觀念以及行為的反復(fù)為典型癥狀，它所包含的五個(gè)因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對(duì)稱/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機(jī)能障礙遺傳連續(xù)體的一部分，因?yàn)樗鼈兎謩e與精神分裂癥和強(qiáng)迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復(fù)無(wú)常、自我認(rèn)同感紊亂、情緒沖動(dòng)以及行為不穩(wěn)定等為主要表現(xiàn)的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對(duì)荷蘭、比利時(shí)和澳大利亞三個(gè)國(guó)家5000多名雙生子的數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，加性遺傳效應(yīng)（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結(jié)果具有跨性別和跨國(guó)別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項(xiàng)10年的雙生子縱向研究發(fā)現(xiàn)，邊緣型人格障礙特質(zhì)在14～24歲的各個(gè)年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長(zhǎng)而輕微上升的趨勢(shì)，而這些特質(zhì)的穩(wěn)定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環(huán)境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。

2.3.3 態(tài)度與偏好

穩(wěn)定的態(tài)度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現(xiàn)出廣泛的個(gè)體差異。數(shù)量遺傳學(xué)家對(duì)態(tài)度和偏好的遺傳性進(jìn)行了饒有趣味的考察。綜觀多數(shù)研究可知，態(tài)度的核心特征傳統(tǒng)主義具有中等的遺傳率。例如，一項(xiàng)明尼蘇達(dá)的雙生子研究表明，傳統(tǒng)主義的遺傳率為63%；一項(xiàng)對(duì)654名收養(yǎng)和非收養(yǎng)兒童的縱向研究表明，遺傳對(duì)保守態(tài)度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時(shí)就已產(chǎn)生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態(tài)度和信仰都表現(xiàn)出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態(tài)度類型而異。例如，一項(xiàng)對(duì)400對(duì)雙生子的研究表明，對(duì)上帝的信仰、對(duì)宗教事務(wù)的參與以及對(duì)種族一體化的態(tài)度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）?；蛩坪跻灿绊懧殬I(yè)興趣或偏好。一項(xiàng)用修訂版的杰克遜職業(yè)興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業(yè)興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業(yè)選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態(tài)度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態(tài)度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來(lái)的行為遺傳學(xué)研究能夠給出答案。

3 分子遺傳學(xué)取向

人格的分子遺傳學(xué)（molecular genetics）研究取向主張?jiān)贒NA水平上用基因測(cè)定方法研究特定基因?qū)θ烁癖憩F(xiàn)型的影響效應(yīng)，旨在超越傳統(tǒng)人格數(shù)量遺傳學(xué)研究?jī)H停留在統(tǒng)計(jì)學(xué)層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對(duì)人格產(chǎn)生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機(jī)制。

3.1 人格候選基因

已知人類基因具有數(shù)萬(wàn)種之多，要想從中找出對(duì)人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)并不簡(jiǎn)單地遵循孟德?tīng)柕膯位蜻z傳定律，而是同時(shí)受作用幅度不完全相同而又相互協(xié)同和相互作用的多個(gè)基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對(duì)所有基因都進(jìn)行考察，更多的是考察候選基因與人格的關(guān)系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質(zhì)有關(guān)的基因，通常人們已了解其生物學(xué)功能和序列，它們可能是結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達(dá)的基因。研究者一般通過(guò)了解相關(guān)生理機(jī)制來(lái)確定人格的候選基因。例如，用于治療活動(dòng)過(guò)度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動(dòng)子和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體這樣與多巴胺有關(guān)的基因便成為候選基因研究的目標(biāo)。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強(qiáng)假設(shè)，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標(biāo)記有關(guān)的基因與人格聯(lián)系起來(lái)的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。

3.2 研究策略

人格分子遺傳學(xué)研究者主要采用連鎖策略和關(guān)聯(lián)策略來(lái)尋找和鑒別對(duì)特定人格或行為特質(zhì)有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質(zhì)或障礙的家系為研究對(duì)象，對(duì)連續(xù)幾代人的DNA樣本進(jìn)行分析，以確定是否有對(duì)該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無(wú)假定的候選基因，這種策略對(duì)定位單基因遺傳特質(zhì)的強(qiáng)效基因十分有效，但當(dāng)牽涉若干個(gè)作用較小的基因時(shí)它便不再那么有效。然而，大多數(shù)復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)往往牽涉多個(gè)微效基因，于是另一種較新的關(guān)聯(lián)策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關(guān)聯(lián)策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過(guò)考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個(gè)體比沒(méi)有該基因的個(gè)體在某種特定人格特質(zhì)上的得分是高還是低，來(lái)確定候選基因與人格或行為特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)情況，即一種可能的因果關(guān)系。關(guān)聯(lián)策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應(yīng)的特定基因，但系統(tǒng)性不夠強(qiáng)。

隨著人類基因組多態(tài)性研究以及SNP分型技術(shù)的發(fā)展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標(biāo)志性的分子遺傳學(xué)人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對(duì)人格表現(xiàn)型的全基因組連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析，先將人格表現(xiàn)型的相關(guān)位點(diǎn)定位于染色體某個(gè)區(qū)域，然后再進(jìn)行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點(diǎn)。例如，一項(xiàng)用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區(qū)域存在顯著相關(guān)（zohar et al.，2003）。

3.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)

基因主要是通過(guò)大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來(lái)影響人格的，因而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎(jiǎng)賞依賴（reward-dependence）三種氣質(zhì)維度被假定分別與大腦調(diào)節(jié)不同類型刺激反應(yīng)的三種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)即多巴胺（dopamine）系統(tǒng)、5-羥色胺（serotonin）系統(tǒng)和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統(tǒng)相聯(lián)系。此類理論假設(shè)促使人格分子遺傳學(xué)研究者們主要從這三種神經(jīng)遞質(zhì)路徑考察了基因多態(tài)性與人格之間的關(guān)系。

3.3.1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺是腦部負(fù)責(zé)快樂(lè)和興奮的一種積極化學(xué)物質(zhì)，它的缺乏會(huì)促使個(gè)體積極尋求有效物質(zhì)或新異經(jīng)驗(yàn)以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關(guān)注的DNA標(biāo)記是位于第11號(hào)染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個(gè)獨(dú)立研究小組同時(shí)在《自然遺傳學(xué)》上報(bào)告了DRD4基因的3號(hào)外顯子中的48-bp VNTR多態(tài)性與新穎性尋求之間存在正相關(guān)，標(biāo)志著人格分子遺傳學(xué)研究的初步登場(chǎng)（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用三維人格問(wèn)卷（TPQ）對(duì)124名猶太健康志愿者進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因?qū)π路f性尋求具有6%的解釋效應(yīng)，而未發(fā)現(xiàn)它與另外三個(gè)TPQ指標(biāo)（獎(jiǎng)賞依賴、傷害回避和堅(jiān)持性）有顯著關(guān)聯(lián)（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對(duì)315名美國(guó)成人和兄弟姐妹進(jìn)行了預(yù)測(cè)測(cè)量，也發(fā)現(xiàn)擁有長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體比擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體新穎性尋求水平顯著高，并且發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責(zé)任心兩個(gè)維度顯著相關(guān)，而在其他三個(gè)維度即神經(jīng)質(zhì)、開(kāi)放性和宜人性上未見(jiàn)此結(jié)果（Benjamin et al.，1996）。對(duì)于這兩種研究的結(jié)果可能的解釋是，擁有長(zhǎng)重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體對(duì)多巴胺的相對(duì)缺乏反應(yīng)敏感，需要尋求外界新異經(jīng)驗(yàn)來(lái)增加多巴胺釋放，而擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個(gè)體傾向于對(duì)腦中已經(jīng)存在的多巴胺作出高度反應(yīng)，無(wú)需尋求新異經(jīng)驗(yàn)便可使多巴胺含量達(dá)到適當(dāng)水平。

此后，一系列研究對(duì)DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證，但結(jié)果并不完全一致。兩項(xiàng)分別以德國(guó)人和日本人為被試的研究證實(shí)DRD4基因與新穎性尋求特質(zhì)之間的確存在顯著關(guān)聯(lián)（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對(duì)明尼蘇達(dá)137個(gè)雙生子家庭所做的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因與新穎性尋求測(cè)量指標(biāo)之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結(jié)果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復(fù)等位基因而非7次重復(fù)等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發(fā)現(xiàn)DRD4基因與其他人格候選基因存在聯(lián)合效應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于1歲新生兒對(duì)新異事物反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT）中的一種多態(tài)性存在聯(lián)合效應(yīng)（Lakatos et al.，2003）。之所以會(huì)出現(xiàn)如此多樣的研究結(jié)果，可能與樣本大小、被試特點(diǎn)（年齡、性別和種族文化等）、測(cè)量工具、研究設(shè)計(jì)等因素有關(guān)。例如，分組方法不同所得研究結(jié)果就會(huì)有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

除DRD4基因外，研究者還對(duì)多巴胺系統(tǒng)中的其他人格候選基因進(jìn)行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（DATl）等。一項(xiàng)用多種人格測(cè)驗(yàn)所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態(tài)性與卡氏人格量表（KSP）測(cè)量的冷漠以及北歐大學(xué)人格量表（SSP）測(cè)量的自信缺乏之間存在關(guān)聯(lián)（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質(zhì)性格量表（TcI）對(duì)被試所做的一項(xiàng)研究表明，-141C插入/缺失多態(tài)性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態(tài)性與人格特質(zhì)之間可能并非存在直接強(qiáng)相關(guān)，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對(duì)人格產(chǎn)生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個(gè)由862名個(gè)體組成的樣本中發(fā)現(xiàn)DRD3基因與神經(jīng)質(zhì)和行為抑制存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)該樣本擴(kuò)大到1465人時(shí)這種關(guān)聯(lián)未得到驗(yàn)證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續(xù)性發(fā)展有關(guān)（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發(fā)現(xiàn)DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD）存在關(guān)聯(lián)（Jorm et al.，2001，），有人用極端分?jǐn)?shù)個(gè)體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明這種效應(yīng)只在女性被試身上有所顯現(xiàn)（van Gestel et al.，2002）。

3.3.2 5-羥色胺系統(tǒng)

5-羥色胺作為一種生物胺，對(duì)于人類的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動(dòng)、幸福感等情緒情感具有重要調(diào)控作用。此系統(tǒng)中最經(jīng)常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（5-HTT），該基因越長(zhǎng)釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。5-HTT基因具有兩種多態(tài)性：5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號(hào)內(nèi)含子中的VNTR多態(tài)性，其中人格研究關(guān)注最多的是5-HTTLPR。

1996年的一項(xiàng)經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長(zhǎng)5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經(jīng)質(zhì)和傷害回避維度上的表現(xiàn)水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個(gè)或兩個(gè)短5-HTTLPR等位基因復(fù)本的個(gè)體在對(duì)恐怖刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的杏仁核神經(jīng)元活動(dòng)（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導(dǎo)致的杏仁核對(duì)情緒刺激的興奮性差異支持了該結(jié)論。不過(guò)，也有一些其他研究并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結(jié)果。例如，使用極端得分個(gè)體做的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現(xiàn)的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復(fù)性的缺乏很大程度上是由于樣本量過(guò)小以及所使用的量表不同而導(dǎo)致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用大五人格量表測(cè)量的神經(jīng)質(zhì)與5-HTTLPR有顯著關(guān)聯(lián)，而運(yùn)用氣質(zhì)性格量表測(cè)量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關(guān)聯(lián)。2008年的另一份元分析也得出了類似結(jié)論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對(duì)4000多名被試進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與神經(jīng)質(zhì)或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識(shí)，沖動(dòng)。易受傷害性）之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Terracciano etal.，2009）。近年來(lái)，有研究者發(fā)現(xiàn)，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長(zhǎng)5-HTLPR等位基因的純合子個(gè)體通常更關(guān)注積極情感畫(huà)面，而選擇性地回避一同呈現(xiàn)的消極情感畫(huà)面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂(lè)觀。使用信息加工眼動(dòng)跟蹤評(píng)估法進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺(jué)上更加偏愛(ài)積極場(chǎng)景而回避消極場(chǎng)景，長(zhǎng)5-HTLPR等位基因的純合子個(gè)體更加無(wú)偏地看待情緒場(chǎng)景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長(zhǎng)等位基因純合子個(gè)體對(duì)環(huán)境中的情緒信息更加敏感。對(duì)于5-HTLPR與人格特質(zhì)之間關(guān)系的這些看似不一致的結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究確證。此外，一項(xiàng)最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態(tài)性對(duì)傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。

除5-HTT基因外，研究者還對(duì)5-羥色胺系統(tǒng)中的另外兩個(gè)人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進(jìn)行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗(yàn)了5-HT2A的1號(hào)外顯子中的一種單核苷酸多態(tài)性與傷害回避維度之間的關(guān)聯(lián)，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對(duì)5-HT2A的5種單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了考察，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們與氣質(zhì)性格量表的任何維度存在關(guān)聯(lián)（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關(guān)系而言，研究者發(fā)現(xiàn)5-HT2C中的一個(gè)點(diǎn)突變與三維人格問(wèn)卷的獎(jiǎng)賞依賴維度和堅(jiān)持性維度存在關(guān)聯(lián)，并且DRD4與5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴存在顯著交互效應(yīng)（Ebstein et al.，1997）。然而，后來(lái)的一項(xiàng)重復(fù)性研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴不存在主效應(yīng)，但DRD4與5-HT2C對(duì)獎(jiǎng)賞依賴確實(shí)存在顯著交互效應(yīng)（Kühn et al.，1999）。

3.3.3 去甲腎上腺素系統(tǒng)

在人格的分子遺傳學(xué)研究中，人們對(duì)去甲腎上腺素系統(tǒng)的關(guān)注遠(yuǎn)不及對(duì)多巴胺系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)的關(guān)注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）的一種外顯子限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）與氣質(zhì)性格量表中各維度之間的關(guān)系，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Samochowiec et al.，2001）。不過(guò)，另一項(xiàng)以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的T-182C基因多態(tài)性與氣質(zhì)性格量表的獎(jiǎng)賞依賴維度存在顯著關(guān)聯(lián)（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國(guó)人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態(tài)性與三維人格問(wèn)卷各維度之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A的一種常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性與易怒性、敵對(duì)性和沖動(dòng)性諸測(cè)量值之間的確存在某些關(guān)聯(lián)（comings et al.，2000）。關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)的諸候選基因與人格之間關(guān)系的研究，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

4 總結(jié)與展望

行為遺傳學(xué)通過(guò)數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)兩條取徑對(duì)人格遺傳性問(wèn)題進(jìn)行了不同層次的詳細(xì)探索，取得了較為豐富的研究成果，推進(jìn)了我們對(duì)人格遺傳程度和遺傳機(jī)制的深刻認(rèn)識(shí)，也有利于促進(jìn)人格研究的科學(xué)化。人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向各具優(yōu)勢(shì)和不足。數(shù)量遺傳學(xué)取向借助生態(tài)研究設(shè)計(jì)從宏觀上估計(jì)遺傳變異對(duì)人格差異的解釋程度，資料獲取經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)單、技術(shù)要求低，并且結(jié)果解釋相對(duì)容易，但它無(wú)法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態(tài)性導(dǎo)致了人格差異以及具體作用過(guò)程如何（Parens，2004），對(duì)研究設(shè)計(jì)和被試取樣的依賴性較強(qiáng)，況且面對(duì)遺傳與環(huán)境實(shí)際存在相關(guān)或交互作用的不爭(zhēng)事實(shí)，遺傳率的解釋意義往往遭到質(zhì)疑（Lerner，2011）。分子遺傳學(xué)取向擺脫了數(shù)量遺傳學(xué)取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細(xì)微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機(jī)制，但研究程序繁瑣復(fù)雜，對(duì)新興生物技術(shù)要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測(cè)性，迄今為止尚未產(chǎn)生符合最初預(yù)期的可重復(fù)的實(shí)質(zhì)性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類研究取向還存在諸多共同的問(wèn)題：一是受測(cè)量手段限制，對(duì)被試自陳報(bào)告依賴性高，往往會(huì)造成某些人格特質(zhì)在防衛(wèi)或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設(shè)計(jì)和技術(shù)、被試取樣、人格和基因自身復(fù)雜性以及環(huán)境與基因的交互作用等原因，研究結(jié)果的可重復(fù)性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過(guò)去百余年消極心理學(xué)研究傳統(tǒng)的影響，所研究的對(duì)象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動(dòng)癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對(duì)健康人群積極人格品質(zhì)的遺傳研究；四是研究成果的現(xiàn)實(shí)利用率低，未能把研究所得成果及時(shí)有效地轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)效益。

鑒于人格行為遺傳學(xué)研究所存在的諸多問(wèn)題，未來(lái)研究應(yīng)特別注意以下五個(gè)方面：

（1）強(qiáng)調(diào)兩種研究取向的有機(jī)結(jié)合，在數(shù)量遺傳設(shè)計(jì)中加入對(duì)特定基因型的直接測(cè)量。這兩種研究取向各有優(yōu)缺，可以相互彌補(bǔ)，況且分子遺傳學(xué)的許多工作需用傳統(tǒng)數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計(jì)綜合考慮環(huán)境與遺傳因素來(lái)完成。未來(lái)研究可以在數(shù)量遺傳設(shè)計(jì)中加入對(duì)特定基因型的直接測(cè)量，例如，可以先用數(shù)量遺傳學(xué)方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學(xué)方法從根本上細(xì)微探究影響人格的具體基因及其作用方式。

（2）注重多學(xué)科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學(xué)研究是一項(xiàng)綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學(xué)、心理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)等多門學(xué)科，因此需要在更廣泛的視野下進(jìn)行多學(xué)科的整合研究。人格的遺傳機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，靠單一研究工具（如自陳問(wèn)卷）或研究范式很難獲得理想結(jié)果，今后應(yīng)在傳統(tǒng)研究范式的基礎(chǔ)上綜合采用腦成像、誘發(fā)電位、前脈沖抑制和計(jì)算機(jī)博弈模型等一些新的研究范式，從多個(gè)角度綜合考察和相互印證人格與基因的關(guān)系，從而彌補(bǔ)由自陳報(bào)告帶來(lái)的弊端，同時(shí)克服可重復(fù)性低的問(wèn)題。

（3）擴(kuò)大對(duì)健康人群積極人格品質(zhì)的研究。未來(lái)人格行為遺傳學(xué)研究不僅要研究病理人群的消極人格品質(zhì)，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質(zhì)，探究它們的遺傳性及分子作用機(jī)制，為積極人格品質(zhì)的培養(yǎng)提供遺傳學(xué)依據(jù)。

篇9

關(guān)鍵詞：基因組編輯；CRISPR-Cas9；豬；基因功能；網(wǎng)絡(luò)調(diào)控

中圖分類號(hào)：R34；S828 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2016）24-6510-07

最新的CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）分類表將其描述為三大類型和多個(gè)亞型，結(jié)合生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)方法揭示了不同CRISPR-Cas（CRISPR associated protein）類型的特征[1]，其中II型系統(tǒng)Cas9比其他更為簡(jiǎn)便。基于CRISPR-Cas9系統(tǒng)的作用原理，研究人員模擬細(xì)菌的成熟crRNA和tracrRNA，在體外人工合成gRNA（guide RNA），同樣可以達(dá)到特異地切割靶標(biāo)DNA，從而將該系統(tǒng)簡(jiǎn)化成核酸酶Cas9和人工合成的sgRNA兩個(gè)組分，在靶標(biāo)位點(diǎn)導(dǎo)致所期望的插入、刪除或替換，由此開(kāi)創(chuàng)了新型基因編輯技術(shù)，這是該系統(tǒng)的“基因工程功能”。更進(jìn)一步地，通過(guò)點(diǎn)突變得到缺乏核酸酶活性的Cas9突變體，命名為dCas9。突變的dCas9可在gRNA的引導(dǎo)下，實(shí)現(xiàn)與DNA結(jié)合，但不能切割DNA。而dCas9具有融合異源模塊的結(jié)構(gòu)域，利用dCas9這3點(diǎn)特性，將其與一系列具有功能的異源模塊融合，實(shí)現(xiàn)不同研究目的：轉(zhuǎn)錄激活與抑制、探索未知基因及其調(diào)控元件的功能、全基因組掃描等，這是該系統(tǒng)的“基因調(diào)控功能”。不論是基因工程/基因調(diào)控，其工作過(guò)程是相同的：gRNA通過(guò)序列互補(bǔ)原則將核酸酶帶到基因組特定位點(diǎn)，使其與靶標(biāo)結(jié)合。不過(guò)，基因工程與基因調(diào)控是利用Cas9蛋白的不同形式，包括野生型Cas9與人工突變的dCas9蛋白，以實(shí)現(xiàn)各自目的[2，3]。該技術(shù)能夠快速地構(gòu)建遺傳改造的動(dòng)物，使得在過(guò)去要花費(fèi)數(shù)月或數(shù)年的工作現(xiàn)在只需幾周完成。CRISPR技術(shù)與PCR技術(shù)類似，正在給生物工程研究帶來(lái)革命性的改變，從各個(gè)方面影響著生命科學(xué)的發(fā)展[4]。目前基因組編輯CRISPR-Cas中也主要是應(yīng)用Cas9系統(tǒng)，下面簡(jiǎn)稱“Cas9系統(tǒng)”。

2013年初以來(lái)，Cas9系統(tǒng)的快速創(chuàng)新及其拓展應(yīng)用，使其成為可替代ZFN和TALEN的第三代基因組編輯工具。2013年Science雜志將Cas9系統(tǒng)選為年度十大突破之一（亞軍）；2014年美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校生物化學(xué)家Doudna博士和德國(guó)的Charpentier博士因此共同獲得了美國(guó)硅谷“科技突破獎(jiǎng)”與“阿爾珀特獎(jiǎng)”；2015年被Science雜志評(píng)選為年度十大突破之首；2016年具有小諾貝爾獎(jiǎng)之稱的蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)授予了三位科學(xué)家：Doudna，Charpentier和麻省理工學(xué)院的張鋒三位博士。幾大公司看好Cas9系統(tǒng)的成果商業(yè)化前景。Editas Medicine、Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics等公司已經(jīng)收到數(shù)億美元的投資。例如，2015年比爾?蓋茨等大佬宣布為促進(jìn)基因編輯技術(shù)的蓬勃發(fā)展，共投資1.2億美元參與基因編輯公司 Editas Medicine的B輪融資，Cas9先驅(qū)之一張鋒是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。Editas Medicine計(jì)劃于2017年采用基因編輯療法對(duì)先天性黑蒙癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這是一種罕見(jiàn)的視網(wǎng)膜疾病，基因突變可能導(dǎo)致眼睛中的感光細(xì)胞逐漸消失。據(jù)麻省理工W院Broad研究所網(wǎng)站最新報(bào)道，農(nóng)業(yè)生物技術(shù)巨頭杜邦（DuPont）公司宣布對(duì)Caribou Sciences公司進(jìn)行投資，且將獲得其專利在農(nóng)作物使用的獨(dú)家授權(quán)。而Caribou Sciences是Cas9技術(shù)首創(chuàng)之一Doudna博士實(shí)驗(yàn)室的附屬公司。目前，杜邦公司正在溫室中種植Cas9編輯的玉米、大豆、水稻和小麥，期望在5～10年內(nèi)出售Cas9技術(shù)的產(chǎn)品。位于明尼蘇達(dá)州圣保羅的動(dòng)物生物科技公司Recombinetics正在開(kāi)發(fā)同類動(dòng)物，包括無(wú)須抑制牛角生長(zhǎng)的牛和不需要被的豬。2016年6月底，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）顧問(wèn)委員會(huì)批準(zhǔn)了一項(xiàng)申請(qǐng)：利用Cas9系統(tǒng)強(qiáng)化依賴于患者T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）的癌癥療法。由于其易用性和通用性，Cas9已經(jīng)被世界各地的實(shí)驗(yàn)室用來(lái)改寫(xiě)基因組和重塑細(xì)胞，其在醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用是無(wú)窮無(wú)盡的，它將開(kāi)啟該行業(yè)新一波的產(chǎn)品浪潮和利益追逐。根據(jù)瑞士洛桑附近的咨詢機(jī)構(gòu)IPStudies介紹，全球已有超過(guò)860項(xiàng)CRISPR專利，平均每天新增加一項(xiàng)專利。世界許多遺傳學(xué)家和生化學(xué)家普遍認(rèn)為，Cas9系統(tǒng)可對(duì)所有的生物進(jìn)行改造，這是一項(xiàng)可改變生命未來(lái)的偉大技術(shù)，當(dāng)然，該技術(shù)也面臨許多倫理挑戰(zhàn)。

1 CRISPR-Cas9系統(tǒng)的拓展性應(yīng)用研究

最初的Cas9只能實(shí)現(xiàn)剪切的基因工程功能（CRISPR1.0版本）。每次只能執(zhí)行一種功能的dCas9是CRISPR2.0?，F(xiàn)在研究人員將突變dCas9蛋白與一系列具有功能的異源模塊融合，成為能夠執(zhí)行多重功能的CRISPR3.0。這種平臺(tái)能夠執(zhí)行復(fù)雜的程序，適用于研究基因網(wǎng)絡(luò)機(jī)理和更深入探討復(fù)雜性狀/疾病[5]。

1.1 同時(shí)激活多基因表達(dá)/同時(shí)抑制多基因

Chavez等[2]設(shè)計(jì)了三方轉(zhuǎn)錄激活子（VP64-p65-Rta）融入dCas9，可探討一連串基因回路對(duì)生物過(guò)程（比如組織發(fā)育或疾病發(fā)生）的影響，也可以精確指導(dǎo)干細(xì)胞分化，生成再生醫(yī)學(xué)所需的移植器官。Konermann等[6]應(yīng)用改造后的Cas9系統(tǒng)成功激活了十個(gè)基因，包括長(zhǎng)非編碼RNA（LncRNA）。這些基因轉(zhuǎn)錄效率得到了兩倍以上的增長(zhǎng)，該研究的意義在于，人們可以用這一技術(shù)在活細(xì)胞中有效啟動(dòng)任何基因表達(dá)[7]。Cas9系統(tǒng)已被成功地用于同時(shí)干擾小鼠2個(gè)基因和敲除猴與蠶的兩個(gè)基因[8，9]。多位點(diǎn)編輯將促進(jìn)多方面研究，包括上位效應(yīng)的檢測(cè)和基因組中物理距離非常接近的多基因操作。Ma等[10]同時(shí)靶向基因家族的多成員（多至8個(gè)位點(diǎn)），突變率平均為85.4%。Zalatan等[11]應(yīng)用架RNA（scaffold RNA，scRNA），成功在酵母中重新定向了一個(gè)復(fù)雜的多分支的代謝通路，其中一些基因被激活，另一些基因被抑制（CRISPRa/i）。多基因的組合控制可以幫助人們靈活操縱細(xì)胞中的通路，例如，改寫(xiě)細(xì)胞命運(yùn)或者設(shè)計(jì)代謝通路。Cheng等[5] 報(bào)道其CRISPR 3.0版本是Casilio，該系統(tǒng)可結(jié)合多個(gè)蛋白模塊，包括基因激活、基因抑制、染色體熒光標(biāo)記、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶等，以實(shí)現(xiàn)不同的目的。

1.2 運(yùn)用Cas9實(shí)施表觀遺傳學(xué)編輯

Kearns等[12]報(bào)道dCas9-組蛋白脫甲基酶LSD1 在鼠胚胎干細(xì)胞中靶向轉(zhuǎn)錄因子Oct4的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子，抑制Oct4轉(zhuǎn)錄并失去多能性。許多酶能以不同的機(jī)制催化DNA去甲基化，其中，TET（Ten-Eleven Translocation dioxygenase）雙加氧酶家族有3個(gè)成員：TET1、TET2和TET3，催化的5-甲基胞嘧啶氧化，可啟動(dòng)DNA的去甲基化。Xu等[13]首先向傳統(tǒng)sgRNAs中插入兩個(gè)拷貝的噬菌體MS2 RNA元件，構(gòu)建了修飾后的sgRNA2.0，這有利于Tet1催化結(jié)構(gòu)域（TET-CD），與dCas9或MS2外殼蛋白融合，以靶向基因位點(diǎn)。結(jié)果證明，dCas9/sgRNA2.0指導(dǎo)的去甲基化系統(tǒng)能有效地將靶基因去甲基化，可顯著上調(diào)靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括RANKL、MAGEB2或MMP2，而且這結(jié)果與它們啟動(dòng)子中相鄰的CpG島的DNA去甲基化密切相關(guān)。類似的工作與結(jié)果也由Choudhury等[14]報(bào)道于模式抑癌基因BRCA1啟動(dòng)子。這些結(jié)果不僅可以幫助我們理解在特定背景中DNA甲基化如何調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制，而且也使我們能夠控制基因表達(dá)與功能，并帶來(lái)潛在的臨床效益。表觀遺傳效應(yīng)模塊的匯總詳見(jiàn)文獻(xiàn)[15]。

1.3 運(yùn)用Cas9開(kāi)展高通量全基因組遺傳學(xué)篩選

全基因組 CRISPR 篩選克服了傳統(tǒng)遺傳篩選的缺點(diǎn)，可應(yīng)用于幾乎任何細(xì)胞系和任何遺傳背景下的篩選[16]。應(yīng)用其進(jìn)行遺傳篩選的基礎(chǔ)是蛋白Cas9修飾后的多種形式融合和sgRNA文庫(kù)。構(gòu)建Cas9高通量篩選的文庫(kù)有兩種：陣列文庫(kù)和混合文庫(kù)。（1）細(xì)胞系中開(kāi)展遺傳學(xué)篩選。Wong等[17]創(chuàng)建了Cas9與CombiGEM結(jié)合的平臺(tái)技術(shù)，可展望，該平臺(tái)有著廣泛的應(yīng)用前景，加速系統(tǒng)鑒定控制人類疾病表型的遺傳組合，并轉(zhuǎn)化到新藥物組合的發(fā)現(xiàn)。（2）體內(nèi)開(kāi)展遺傳學(xué)篩選。Ma等[18]將活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（AID）與dCas9融合成為dCas9-AIDx，在慢性粒細(xì)胞中靶標(biāo)BCR-ABL，鑒定了賦予細(xì)胞伊馬替尼抗性的已知突變和新突變。Zhu等[19]開(kāi)發(fā)了配對(duì)的gRNAs（pgRNAs），產(chǎn)生大片段缺失，應(yīng)用這種高通量方法確定了51條功能性的lncRNAs，并驗(yàn)證了其中的9個(gè)。該方法使科學(xué)家們能夠快速識(shí)別哺乳動(dòng)物非編碼元件的功能。

1.4 光遺傳學(xué)加CRISPR調(diào)控基因表達(dá)與靶DNA切割

東京大學(xué)和杜克大學(xué)基于光誘導(dǎo)的CRY2（色素）和CIB1（蛋白），開(kāi)發(fā)出相似的光遺傳學(xué)+CRISPR系統(tǒng)，其目的是利用光來(lái)開(kāi)啟和關(guān)閉基因表達(dá)，同時(shí)賦予時(shí)空控制和可逆性[20-22]。

1.5 通過(guò)熒光標(biāo)記的dCas9對(duì)DNA實(shí)施標(biāo)記

Deng等[23]w外構(gòu)建“dCas9/熒光素”復(fù)合物作為探針，可視化基因組位點(diǎn)完全沒(méi)有引起DNA變性，稱為Cas9介導(dǎo)的熒光原位雜交（CASFISH）。dCas9/sgRNA能夠在近著絲粒區(qū)、著絲粒、G富集端粒和編碼基因等位點(diǎn)快速而有效地進(jìn)行重復(fù)DNA元件標(biāo)記，也適用于初生組織切片的檢測(cè)。這種技術(shù)具有快速、有效、破壞性較少與成本低的特征，為基礎(chǔ)研究和遺傳學(xué)診斷增加了一種非常有潛力的工具。

1.6 CRISPR-Cas9系統(tǒng)同時(shí)實(shí)現(xiàn)基因工程和基因調(diào)控的雙重功能

Kiani等[24]開(kāi)發(fā)了Cas9系統(tǒng)一個(gè)新策略，能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)基因組工程和基因調(diào)控的雙重功能。其使用經(jīng)過(guò)改造的gRNA和Cas9蛋白，在切割特定基因的同時(shí)調(diào)控其他基因的表達(dá)。這一技術(shù)大大增強(qiáng)了基因組編輯和基因調(diào)控的功能性，幫助我們進(jìn)一步操縱細(xì)胞，以揭示重要生命過(guò)程背后的復(fù)雜機(jī)理，比如，癌癥耐藥性和干細(xì)胞分化，或者幫我們?cè)O(shè)計(jì)更高級(jí)的人工基因回路。更進(jìn)一步地，雙重功能Cas9可以促進(jìn)基因工程菌株（例如大腸桿菌）大規(guī)模生產(chǎn)化合物和燃料。

1.7 多順?lè)醋踊?/p>

Xie等[25]將tRNA與gRNA結(jié)合起來(lái)，開(kāi)發(fā)合成了一個(gè)多順?lè)醋踊?，以提高Cas9系統(tǒng)的靶向能力和多重編輯效率，能夠在水稻中高效實(shí)現(xiàn)多重基因組編輯和染色體片段刪除（可達(dá)到100%）。Qi等[26]設(shè)計(jì)多個(gè)tRNA-gRNA單元，在玉米中的研究表明，該系統(tǒng)不僅增加靶向位點(diǎn)數(shù)目，也能更有效和準(zhǔn)確地缺失染色體片段，這對(duì)基因功能的完全消除特別是lncRNAs的研究很重要。同時(shí)還表明，在一個(gè)表達(dá)盒中可容納多達(dá)四個(gè)tRNA-gRNA單元，用來(lái)修飾同一基因家族中的不同成員或同一代謝途徑中的不同調(diào)控基因。

1.8 Cas9系統(tǒng)應(yīng)用于多能干細(xì)胞

誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）可無(wú)限地自我更新，而不會(huì)喪失分化成所有細(xì)胞類型的能力，且繞過(guò)了免疫排斥的障礙。iPSCs在再生醫(yī)學(xué)中具有良好的前景，是用于致病突變?cè)恍Ｕ囊环N理想細(xì)胞群。將CRISPR應(yīng)用到iPSCs中為糾正遺傳缺陷疾病開(kāi)辟了一條新途徑，因?yàn)閕PSCs很難采用傳統(tǒng)的基因打靶策略進(jìn)行操作，尤其是蛋白質(zhì)介導(dǎo)的基因組編輯方法[27-30]。

1.9 染色體大片段和lncRNA編輯

Shechner等[31]介紹了以CRISPR-Cas9為基礎(chǔ)的基因組靶向技術(shù)展示：CRISPR-Display（CRISP-Disp），將gRNA-ncRNA融合，能將大片段非編碼RNA帶到特定DNA位點(diǎn)，同時(shí)不影響dCas9的功能。CRISP-Disp系統(tǒng)可容納約4.8 kb的RNA結(jié)構(gòu)域，這相當(dāng)于天然lncRNA的長(zhǎng)度。除了lncRNA以外，研究人員還對(duì)各種天然和人工非編碼RNA進(jìn)行了測(cè)試，表明gRNA可以偶聯(lián)多個(gè)非編碼RNA結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域可同時(shí)且獨(dú)立起作用。CRISP-Disp可用來(lái)解決如下問(wèn)題：一個(gè)lncRN段是如何調(diào)控基因表達(dá)的？是這個(gè)片段的轉(zhuǎn)錄本在起作用，還是它本身的序列在起作用？揭示lncRNA在表觀遺傳學(xué)修飾、染色質(zhì)重塑或者轉(zhuǎn)錄調(diào)控中做出的貢獻(xiàn)。該系統(tǒng)除了研究非編碼RNA機(jī)理外，對(duì)合成生物學(xué)來(lái)說(shuō)，CRISP-Disp的靈活性、模塊化和多重化特性是很有吸引力的。用CRISP-Disp招募RNA-蛋白復(fù)合體到特定位點(diǎn)，可以設(shè)計(jì)出復(fù)雜的基因調(diào)控回路。Yoshimi等[32]開(kāi)發(fā)出了兩種基因改造新技術(shù)：lsODN（long single-stranded oligodeoxynucleotide）和2H2OP（Two-hit two-oligo with plasmid）），來(lái)完成相對(duì)較長(zhǎng)的DN段，如GFP（Green fluorescent protein）序列的靶向基因敲入，提高基因編輯的效率。第一種方法是利用lsODNs作為靶向供體。第二種方法是共同注射兩個(gè)gRNAs作為“剪刀”切割基因組DNA和供體質(zhì)粒DNA中的靶位點(diǎn)，兩個(gè)短ssODNs作為“漿糊”連接切割位點(diǎn)的末端。利用開(kāi)發(fā)出的兩種基因改造方法，該研究小組成功實(shí)現(xiàn)了高效、精確敲入GFP基因，導(dǎo)入了近200 kb的大片段基因組區(qū)域，這是采取傳統(tǒng)方法不可能做到的。并用人源基因替代了大鼠基因，構(gòu)建出了基因人源化的動(dòng)物。這兩種基因敲入方法將會(huì)提高遺傳工程改造的效率。研究人員高度期待這些遺傳工程生物將用于藥物研發(fā)、轉(zhuǎn)化和再生醫(yī)學(xué)等廣泛的研究領(lǐng)域。

1.10 研究蛋白質(zhì)工程

Hess等[33]開(kāi)發(fā)了一種稱為重利用體細(xì)胞超突變的原位蛋白質(zhì)工程新技術(shù)，命名為CRISPR-X。研究人員利用dCas9召集胞嘧啶氨酶（AID）變異體，其攜帶有經(jīng)過(guò)MS2修飾的sgRNAs，能特異地誘變內(nèi)源靶標(biāo)，限制脫靶傷害。它能產(chǎn)生不同點(diǎn)突變的多樣文庫(kù)，同時(shí)靶向多個(gè)基因組位點(diǎn)，結(jié)果從中找到了引發(fā)Bortezomib耐藥性的已知和新突變。還利用超活化AID變異體，同時(shí)誘變了轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游和下游的位點(diǎn)。這些結(jié)果均表明 CRISPR-X是一種強(qiáng)大的工具，能幫助科學(xué)家們創(chuàng)建復(fù)雜的原始遺傳突變文庫(kù)，分析完善蛋白質(zhì)工程。

2 CRISPR-Cas9系統(tǒng)在豬中的研究進(jìn)展

Cas9系統(tǒng)出現(xiàn)之前，已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道了其他技術(shù)的基因組編輯豬[34]，現(xiàn)在利用Cas9系統(tǒng)的報(bào)道層出不窮。這里重點(diǎn)綜述Cas9系統(tǒng)在豬研究中的進(jìn)展，因?yàn)樨i不僅提供肉食，同時(shí)其在生理學(xué)、免疫學(xué)和基因組學(xué)上與人高度相似，器官大小也比嚙齒動(dòng)物有優(yōu)勢(shì)。

2.1 功能基因研究

Su等[35]合成sgRNA時(shí)用豬U6啟動(dòng)子代替人U6啟動(dòng)子，獲得更佳的打靶效率；Wang等[36]顯微注射Cas9 mRNA和sgRNA至豬原核期胚胎，篩選出打靶效率最高的sgRNA；He等[37]將攜帶GFP和紅色熒光蛋白（RFP）的Cas9質(zhì)粒先后轉(zhuǎn)染豬胎兒成纖維細(xì)胞，通過(guò)雙重?zé)晒夂Y選提高打靶成功效率；吳金青等[38]應(yīng)用SSA（Single-strand annealing）報(bào)告載體，使Cas9系統(tǒng)對(duì)豬胎兒成纖維細(xì)胞的打靶效率提高5倍左右。八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（OCT4）是參與調(diào)控胚胎干細(xì)胞自我更新和維持其全能性的重要轉(zhuǎn)錄因子之一。Kwon等[39]研究表明Cas9系統(tǒng)可針對(duì)孤雌胚胎實(shí)現(xiàn)基因OCT4的敲除和敲入。Lai等[40]構(gòu)建了一個(gè)豬OCT4的報(bào)告系統(tǒng)，其內(nèi)源性O(shè)CT4啟動(dòng)子可直接控制RFP，因此熒光能準(zhǔn)確地顯示內(nèi)源性O(shè)CT4的激活，并獲得了在內(nèi)源性O(shè)CT4基因啟動(dòng)子下游具有tdTomato基因敲入的豬胎兒成纖維細(xì)胞（PFF）系。Cas9系統(tǒng)編輯的PFFs被用作體細(xì)胞核移植（SCNT）的供體細(xì)胞，在SCNT胎兒的囊胚和生殖嵴中檢測(cè)到了強(qiáng)大的RFP表達(dá)，并制備了兩頭有生命力的基因編輯豬。

2.2 提高生產(chǎn)性能

肌肉生長(zhǎng)抑制素（Myostatin，MSTN）基因?qū)∪馍L(zhǎng)發(fā)育具有重要調(diào)控作用。Crispo等[41]、Cyranoski[42]、Wang等[43]和張冬杰等[44]利用Cas9系統(tǒng)獲得了MSTN基因的雙等位基因敲除豬。湖北省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所Bi等[45]應(yīng)用Cas9系統(tǒng)制備了無(wú)選擇標(biāo)記的MSTN基因敲除克隆豬。首先，利用Cas9系統(tǒng)介導(dǎo)的同源重組敲除豬初生細(xì)胞中MSTN的一個(gè)等位基因。然后，用Cre重組酶來(lái)切除選擇標(biāo)記基因，有效率為82.7%。免疫印跡顯示，克隆豬MSTN大約有50%的降低，同時(shí)肌原性基因在肌肉中的表達(dá)有所增加。組織學(xué)顯示，肌纖維數(shù)量增加，但是肌纖維大小保持不變。超聲波檢測(cè)顯示，最長(zhǎng)肌大小增加，背部脂肪厚度降低。該研究提供了一種可靠的途徑用于家畜良種生產(chǎn)，也提出了一種策略來(lái)減少潛在的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所的李奎教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，首次利用Cas9系統(tǒng)獲得了位點(diǎn)特異性的基因敲入豬模型[46]，得到一個(gè)新的基因組“安全港”位點(diǎn)：pH11位點(diǎn)，通過(guò)Cas9系統(tǒng)分別在細(xì)胞、胚胎和動(dòng)物體內(nèi)的該位點(diǎn)插入了大于9 kb的基因片段，實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定高效的基因表達(dá)。

分化簇 163（Cluster of differentiation 163，CD163）被認(rèn)為是豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）的受體基因，分化簇1D（CD1D）是一類抗原遞呈因子。Whitworth等[47]利用Cas9系統(tǒng)分別敲除CD163和CD1D的基因編輯豬；經(jīng)過(guò)藍(lán)耳病毒株攻毒后CD163雙等位基因敲除豬未表現(xiàn)出臨床癥狀，具有良好的抗藍(lán)耳病能力。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所利用Cas9系統(tǒng)進(jìn)行抗PRRSV和抗豬傳染性胃腸炎（PEDV）的CD163和CD13雙基因編輯豬的制備，正在開(kāi)展相關(guān)驗(yàn)證鑒定工作。這些研究在養(yǎng)豬業(yè)引起了高度關(guān)注。

2.3 研究人類疾病的動(dòng)物模型

豬是人類醫(yī)學(xué)研究極佳的動(dòng)物模型。vWF（von Willebrand factor）的基因是引起人血管性血友病的主因。Hai等[48]應(yīng)用Cas9系統(tǒng)靶向豬vWF外顯子，目的基因插入/缺失突變效率達(dá)到 68.8%（11/16）；單等位基因突變和雙等位基因突變的vWF抗原水平均極顯著低于野生型個(gè)體（P

再如，去除所有主要淋巴細(xì)胞的豬是研究人X-染色體連鎖的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）患者病毒感染和免疫受損發(fā)病機(jī)理的理想動(dòng)物模型。破壞IL2RG的豬比嚙齒動(dòng)物敲除IL2RG模型更接近于SCID表型。Lei等[50]利用Cas9系統(tǒng)快速生成雙基因RAG2/IL2RG敲除豬，成功建立了人諾如病毒（HuNoV）感染的免疫缺陷的豬模型，因?yàn)镽AG2/IL2RG缺陷豬缺乏B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。Yu等[51]成功地通過(guò)Cas9系統(tǒng)在滇南小型豬產(chǎn)生人類DMD疾病動(dòng)物模型。

2.4 醫(yī)學(xué)生物反應(yīng)器

豬除了作為人類疾病模型外，也可作為生產(chǎn)人類需要的產(chǎn)品反應(yīng)器。例如，賴良學(xué)課題組利用精確Cas9系統(tǒng)對(duì)豬胰島素基因進(jìn)行了無(wú)痕定點(diǎn)修飾，3頭可以分泌人胰島素的克隆豬，其中2頭完全分泌人胰島素，而不含豬胰島素；另一頭既分泌人胰島素也分泌豬胰島素。牛泌乳量大、乳汁活性蛋白的產(chǎn)量高，因此其乳腺是理想的生物反應(yīng)器，Peng等[52]通過(guò)CRISPR技術(shù)建立了人血清白蛋白的生物生產(chǎn)器。人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（hFGF2）是一種多功能生長(zhǎng)因子，在促進(jìn)組織生長(zhǎng)發(fā)育、新血管形成和參與組織修復(fù)過(guò)程中起著重要的作用，但其在人體內(nèi)的表達(dá)量較低。Jeong等[53]借助Cas9系統(tǒng)將該基因?qū)氲脚３衫w維細(xì)胞的β-casein基因內(nèi)含子中，為獲得表達(dá)hFGF2蛋白的基因編輯牛奠定了基礎(chǔ)。谷氨酸棒桿菌是工程化應(yīng)用傳統(tǒng)方法（同源重組）批量生產(chǎn)氨基酸的重要生物機(jī)體。Cleto等[54]采用CRISPRi降低該菌的基因PGI和PCK的表達(dá)高達(dá)98%，降低基因PYK高達(dá)97%，從而大大增強(qiáng)了L-賴氨酸和L-谷氨酸產(chǎn)品滴度的比率。這種新谷氨酸代謝工程方法只需要3 d時(shí)間，表明CRISPRi可用于快速且有效地代謝途徑改造，而不需要對(duì)基因缺失或突變。

2.5 異種器官移植

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界大概有200萬(wàn)人需要器官移植，而器官捐獻(xiàn)的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于需求數(shù)量[55]。尤其是老齡化和慢性疾病的多發(fā)，更加導(dǎo)致供體器官嚴(yán)重不足。豬被認(rèn)為是人體異種器官來(lái)源的首選動(dòng)物，因?yàn)樨i與其他哺乳動(dòng)物比較，無(wú)論從器官大小、生理結(jié)構(gòu)和基因組相似度都更接近于人，因此，上世紀(jì)90年代應(yīng)用豬生產(chǎn)人類器官項(xiàng)目一度在全球受到追捧，但受阻于豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Porcine endogenous retrovi-ruses，PERVs）造成的重大醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。哈佛大學(xué)利用Cas9系統(tǒng)對(duì)豬腎細(xì)胞系PK15中所有62個(gè)拷貝的PERV pol（多聚酶）基因敲除，使內(nèi)源性病毒傳遞給人的風(fēng)險(xiǎn)降低了1 000倍以上[56]。該研究掃除了豬器官用于人體移植的安全障礙，為全世界亟需器官移植的上百萬(wàn)病人帶來(lái)希望，也重新燃起了大家對(duì)異種器官移植的信心。

免疫排斥反應(yīng)是豬器官移植另一障礙。α-1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（GGTA1）基因與異種器官移植后的超急性免疫排斥反應(yīng)顯著相關(guān)，Sato等[57]在豬胎兒成纖維細(xì)胞中通過(guò)Cas9系統(tǒng)獲得了GGTA1雙等位基因敲除的細(xì)胞系。Li等[58]針對(duì)3個(gè)與免疫排斥相關(guān)的基因GGTA1、胞苷單磷酸N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶（CMAH）和異紅細(xì)胞糖苷酯合成酶（iGb3S）基因，共轉(zhuǎn)染靶向這2個(gè)或3個(gè)基因的CRISPR/Cas9-PX330構(gòu)質(zhì)粒，最終獲得了敲除單個(gè)基因及同時(shí)敲除2個(gè)或3個(gè)基因的胎兒或仔豬。利用類似的方法，Estrada等[59]對(duì)豬肝臟細(xì)胞分別敲除GGTA1、GGTA1/CMAH和GGTA1/CMAH/β4GalNT2（β-1， 4-N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2）基因。

3 CRISPR-Cas9系統(tǒng)的前景

CRISPR-Cas9系統(tǒng)在如此短的時(shí)間內(nèi)極大地推動(dòng)了生物學(xué)的各個(gè)方面研究，例如基因功能解析、基因治療、人類疾病動(dòng)物模型、生物生產(chǎn)反應(yīng)器和農(nóng)業(yè)動(dòng)植物優(yōu)質(zhì)遺傳育種。該技術(shù)生成的產(chǎn)品，定向改變但不含外源基因/片段，在驗(yàn)證其安全性的基礎(chǔ)上，這種經(jīng)過(guò)“基因組編輯”的產(chǎn)品更容易被消費(fèi)者接受。理論上它不會(huì)帶來(lái)健康或環(huán)境方面的風(fēng)險(xiǎn)，但是否應(yīng)該受到轉(zhuǎn)基因相關(guān)法律的約束，美國(guó)和歐盟的態(tài)度不一致。作為新興的基因組編輯技術(shù)，有必要進(jìn)一步完善其特異性、脫靶效應(yīng)和輸送方法，以及如何更好地激活細(xì)胞自身的同源重組，并探索新型基因組編輯技術(shù)及其應(yīng)用，例如，新CRISPR-Cpfl系統(tǒng)[60]、新型NgAgo系統(tǒng)[61]；無(wú)序列限制的DNA編輯新工具[62]、納米顆粒技術(shù)[63]等等。

r業(yè)動(dòng)植物改良從來(lái)都是一個(gè)漫長(zhǎng)而繁瑣的過(guò)程，而如今，科學(xué)家因?yàn)橛辛薈RISPR技術(shù)能夠快速而輕松地實(shí)現(xiàn)。近兩年，許多實(shí)驗(yàn)室將這種工具應(yīng)用在動(dòng)植物和微生物中，以期獲得更高產(chǎn)、更適應(yīng)環(huán)境和更優(yōu)質(zhì)的品種。有理由相信，CRISPR-Cas9系統(tǒng)將更好的服務(wù)于人類，包括動(dòng)植物育種。

參考文獻(xiàn)：

[1] MOHANRAJU P，MAKAROVA KS， ZETSCHE B，et al. Diverse evolutionary roots and mechanistic variations of the CRISPR-Cas systems[J].Science，2016，353（6299）：5147.

[2] CHAVEZ A， SCHEIMAN J，VORA S，et al. Highly efficient Cas9-mediated transcriptional programming[J].Nat Methods， 2015，12（4）：326-328.

[3] DIDOVYK A，BOREK B，TSIMRING L，et al. Transcriptional regulation with CRISPR-Cas9：Principles，advances， and applications[J].Curr Opin Biotechnol，2016，40：177-184.

[4] WRIGHT A，NUNEZ J，DOUDNA J. Biology and applications of CRISPR systems：Harnessing nature's toolbox for genome engineering[J].Cell，2016，164：29-44.

[5] CHENG A，JILLETTE N，LEE P，et al.Casilio：A versatile CRISPR- Cas9-Pumilio hybrid for gene regulation and genomic labeling[J].Cell Research，2016，26：254-257.

[6] KONERMANN S，BRIGHAM M，TREVINO A，et al. Genome-scale transcriptional activation by an engineered CRISPR-Cas9 complex[J].Nature，2015，517（7536）：583-588.

[7] CHAVEZ A，TUTTLE M，PRUITT B，et al. Comparison of Cas9 activators in multiple species[J].Nature Methods，2016，13：563-567

[8] DAIMON T，KIUCHI T，TAKASU Y.Recent progress in genome engineering techniques in the silkworm，Bombyx mori[J].Dev Growth Differ，2014，56：14-25.

[9] NIU Y，SHEN B，CUI Y，et al. Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos[J].Cell，2014， 156： 836-843.

[10] MA H，TU L，NASERI A，et al. Multiplexed labeling of genomic loci with dCas9 and engineered sgRNAs using CRISPRainbow[J].Nat Biotechnol，2016，34（5）：28-30.

[11] ZALATAN J，LEE M，ALMEIDA R，et al. Engineering complex synthetic transcriptional programs with CRISPR RNA scaffolds[J].Cell，2015，60：339-350.

[12] KEARNS NA，PHAM H，TABAK B， et al. Functional annotation of native enhancers with a Cas9-histone demethylase fusion[J].Nat Methods，2015，12（5）：401-403.

[13] XU X，TAO Y，GAO X，et al. A CRISPR-based approach for targeted DNA demethylation[J].Cell Discov，2016，2：16009.

[14] CHOUDHURY S，CUI Y，LUBECKA K，et al. CRISPR-dCas9 mediated TET1 targeting for selective DNA demethylation at BRCA1 promoter[J].Oncotarget，2016，DOI：10.18632/oncotarget.10234.

[15] LAUFER B，SINGH S. Strategies for precision modulation of gene expression by epigenome editing： An overview[J].Epigenetics Chromatin，2015，8（1）：1-12.

[16] SHALEM O，SANJANA N，ZHANG F. High-throughput functional genomics using CRISPR-Cas9[J].Nat Rev Genet，2015， 16（5）：299-311.

[17] WONG A， CHOI G， CUI C， et al. Multiplexed barcoded CRISPR-Cas9 screening enabled by CombiGEM[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2016，113（9）：2544-2549.

[18] MA Y，ZHANG J，YIN W，et al. Targeted AID-mediated mutagenesis（TAM） enables efficient genomic diversification in mammalian cells[J].Nat Methods， 2016， DOI：10.1038/nmeth.4027.

[19] ZHU S，LI W，LIU J，et al. Genome-scale deletion screening of human long non-coding RNAs using a paired-guide RNA CRISPR-Cas9 library[J].Nat Biotechnol，2016.DOI：10.1038/nbt.3715.

[20] NIHONGAKI Y，KAWANO F，NAKAJIMA T，et al. Photoactivatable CRISPR-Cas9 for optogenetic genome editing[J].Nat Biotechnol，2015，33（7）：755-760.

[21] POLSTEIN L，PEREZ-PINERA P，KOCAK D，et al. Genome-wide specificity of DNA binding， gene regulation，and chromatin remodeling by TALE- and CRISPR/Cas9-based transcriptional activators[J].Genome Res，2015，25（8）：1158-1169.

[22] HEMPHILL J，BORCHARDT E K，BROWN K，et al. Optical Control of CRISPR/Cas9 Gene Editing[J].J Am Chem Soc，2015，137（17）：5642-5645.

[23] DENG W，SHI X，TJIAN R，et al. CASFISH：CRISPR/Cas9-mediated in situ labeling of genomic loci in fixed cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（38）：11870-11875.

[24] KIANI S，CHAVEZ A，TUTTLE M， et al. Cas9 gRNA engineering for genome editing， activation and repression[J].Nature Methods，2015，12（11）：1051-1054.

[25] XIE K，MINKENBERG B， YANG Y. Boosting CRISPR/Cas9 multiplex editing capability with the endogenous tRNA-processing system[J].Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（11）：3570-3575.

[26] QI W，ZHU T，TIAN Z，et al. High-efficiency CRISPR/Cas9 multiplex gene editing using the glycine tRNA-processing system-based strategy in maize[J].BMC Biotechnol，2016， 16（1）：58.

[27] LI H， FUJIMOTO N， SASAKAWA N， et al. Precise correction of the dystrophin gene in duchenne muscular dystrophy patient induced pluripotent stem cells by TALEN and CRISPR-Cas9[J]. Stem Cell Reports，2015，4：1-12.

[28] NIU X， HE W， SONG B， et al. Combining single-strand oligodeoxynucleotides and CRISPR/Cas9 to correct gene mutations in β-thalassemia-induced pluripotent stem cells[J].J Biol Chem，2016，291（32）：16576-16585.

[29] OU Z，NIU X，HE W，et al. The combination of CRISPR/Cas9 and iPSC technologies in the gene therapy of human β-thalassemia in mice[J]. Sci Rep，2016，6：32463.

[30] SONG B， FAN Y， HE W， et al. Improved hematopoietic differentiation efficiency of gene-corrected beta-thalassemia induced pluripotent stem cells by CRISPR/Cas9 system[J]. Stem Cells Dev，2015，24（9）：1053-1065.

[31] SHECHNER D， HACISULEYMAN E， YOUNGER S， et al. Multiplexable， locus-specific targeting of long RNAs with CRISPR-Display[J]. Nat Methods，2015，12（7）：664-670.

[32] YOSHIMI K， KUNIHIRO Y， KANEKO T， et al. ssODN-mediated knock-in with CRISPR-Cas for large genomic regions in zygotes[J]. Nat Commun，2016，7：10431.

[33] HESS G， FRéSARD L， HAN K， et al. Directed evolution using dCas9-targeted somatic hypermutation in mammalian cells[J]. Nat Methods，2016，DOI：10.1038/nmeth.4038.

[34] WEST J， GILL W. Genome Editing in Large Animals[J]. J Equine Vet Sci，2016，41：1-6.

[35] SU Y， LIN T， Huang C， et al. Construction of a CRISPR-Cas9 system for pig genome targeting[J].Anim Biotechnol，2015， 26（4）：279-288.

[36] WANG X， ZHOU J， CAO C， et al. Efficient CRISPR/Cas9-mediated biallelic gene disruption and site-specific knockin after rapid selection of highly active sgRNAs in pigs[J]. Sci Rep，2015，5：13348.

[37] HE Z， SHI X， DU B. Highly efficient enrichment of porcine cells with deletions induced by CRISPR/Cas9 using dual fluorescence selection[J]. J Biotechnol，2015，214：69-74.

[38] 墻鵯啵梅 瑰，劉志國(guó)，等.應(yīng)用SSA 報(bào)告載體提高ZFN和 CRISPR/Cas9對(duì)豬IGF2基因的打靶效率[J].遺傳，2015，37（1）： 55-62.

[39] KWON J， NAMGOONG S， KIM N. CRISPR/Cas9 as tool for functional study of genes involved in preimplantation embryo development [J]. PLoS One，2015，10（3）：e0120501.

[40] LAI S， S WEI， B ZHAO， et al. Generation of Knock-In Pigs Carrying Oct4-tdTomato Reporter through CRISPR/Cas9-Mediated Genome Engineering[J]. PLoS One，2016，11（1）：e0146562.

[41] CRISPO M， MULET A， TESSON L， et al. Efficient generation of myostatin knock-out sheep using CRISPR/Cas9 technology and microinjection into zygotes[J]. PLoS One，2015， 10（8）： e0136690.

[42] CYRANOSKI D. Super-muscly pigs created by small genetic tweak[J]. Nature，2015，523：13-14.

[43] WANG K， OUYANG H， XIE Z， et al. Efficient generation of myostatin mutations in pigs using the CRISPR/Cas9 system[J]. Sci Rep，2015，5：16623..

[44] 張冬杰，劉 娣，張 旭，等.利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)定點(diǎn)突變豬MSTN基因的研究[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2016，47（1）：207-212.

[45] BI Y， HUA Z， LIU X， et al. Isozygous and selectable marker-free MSTN knockout cloned pigs generated by the combined use of CRISPR/Cas9 and Cre/LoxP[J]. Sci Rep，2016， 6：31729.

[46] RUAN J， LI H， XU K， et al. Highly efficient CRISPR/Cas9-mediated transgene knockin at the H11 locus in pigs[J]. Sci Rep，2015，5：14253.

[47] WHITWORTH K， ROWLAND R， EWEN C， et al. Gene-edited pigs are protected from porcine reproductive and respiratory syndrome virus[J]. Nat Biotechnol，2014，34（1）：20-22.

[48] HAI T， TENG F， GUO R， et al. One-step generation of knockout pigs by zygote injection of CRISPR/Cas system[J]. Cell Res，2014，24：372-375.

[49] ZHOU X， XIN J， FAN N， et al. Generation of CRISPR/Cas9-mediated gene-targeted pigs via somatic cell nuclear transfer[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2015，72（6）：1175-1184.

[50] LEI S， RYU J， WEN K， Increased and prolonged human norovirus infection in RAG2/IL2RG deficient gnotobiotic pigs with severe combined immunodeficiency[J]. Sci Rep，2016，6： 25222.

[51] YU H， ZHAO H， QING Y， et al. Porcine zygote injection with Cas9/sgRNA results in DMD-modified pig with muscle dystrophy[J]. Int J Mol Sci，2016，17（10）：1668.

[52] PENG J， WANG Y， JIANG J， et al. Production of human albumin in pigs through CRISPR/Cas9-mediated knockin of human cDNA into swine albumin locus in the zygotes[J]. Sci Rep，2015，5：16705.

[53] JEONG Y， KIM Y， KIM E， et al. Knock-in fibroblasts and transgenic blastocysts for expression of human FGF2 in the bovine β-casein gene locus using CRISPR/Cas9 nuclease-mediated homologous recombination[J]. Zygote，2015，22：1-15.

[54] CLETO S，JENSEN J V，WENDISCH V F， et al. Corynebacterium glutamicum metabolic engineering with CRISPR interference （CRISPRi）[J]. ACS Synth Biol，2016，5（5）：375-385.

[55] COOPER D，EKSER B， RAMSOONDAR J， et al. The role of genetically engineered pigs in xenotransplantation research[J]. J Pathol，2016，238（2）：288-299.

[56] YANG L， G？BELL M， NIU D， et al. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses （PERVs）[J]. Science， 2015，350（6264）：1101-1104.

[57] SATO M， MIYOSHI K， NAGAO Y， et al. The combinational use of CRISPR/Cas9-based gene editing and targeted toxin technology enables efficient biallelic knockout of the a-1，3-galactosyltransferase gene in porcine embryonic fibroblasts[J]. Xenotransplantation，2014，21：291-300.

[58] LI P， ESTRADA J， BURLAK C， et al. Efficient generation of genetically distinct pigs in a single pregnancy using multiplexed single-guide RNA and carbohydrate selection[J]. Xenotransplantation，2015，22（1）：20-31.

[59] ESTRADA J， MARTENS G， LI P. Evaluation of human and non-human primate antibody binding to pig cells lacking GGTA1/CMAH/β4GalNT2 genes[J].Xenotransplantation，2015， 22（3）：194-202.

[60] ZETSCHE B， GOOTENBERG J S， ABUDAYYEH O O ，et al. Cpf1 is a single RNA-guided endonuclease of a class 2 CRISPR-cas system[J]. Cell，2015，163（3）：759-771.

[61] GAO F， SHEN X， JIANG F， et al. DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute[J]. Nat Biotechnol，2016，34（7）：768-773.

篇10

關(guān)鍵詞：分子生物學(xué)；課程教學(xué)；改革研究；創(chuàng)新生物學(xué)人才

分子生物學(xué)的目標(biāo)是在分子水平上闡明細(xì)胞活動(dòng)的規(guī)律，從而揭示生命的本質(zhì)[1]。雖然它在生物類專業(yè)課程體系中充當(dāng)著重要角色，對(duì)生命科學(xué)的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用，但是分子生物學(xué)的教學(xué)卻因?yàn)檎n程內(nèi)容多，學(xué)科交叉廣，理解難度高，信息量大，知識(shí)更新快而使教學(xué)效果差強(qiáng)人意，集中表現(xiàn)為教師授課難和學(xué)生學(xué)習(xí)難。這種現(xiàn)狀不但困擾著老師和同學(xué)，也與大學(xué)培養(yǎng)高素質(zhì)創(chuàng)新型人才的目標(biāo)不相適應(yīng)。如何克服分子生物學(xué)課堂教學(xué)的“瓶頸”？本人在從事十多年的分子生物學(xué)教學(xué)過(guò)程中，努力研究和探索多種形式的教學(xué)改革，力求提升教學(xué)效果和教學(xué)質(zhì)量。

一、教學(xué)內(nèi)容的合理組織

分子生物學(xué)的教學(xué)除了選用好的教材，制定完善的教學(xué)大綱，如何組織教學(xué)內(nèi)容是教學(xué)的一個(gè)非常重要環(huán)節(jié)[2]。教學(xué)內(nèi)容呈現(xiàn)給學(xué)生的應(yīng)該是完整、清晰的、有層次、條理的知識(shí)。我們?cè)诮M織教學(xué)的過(guò)程中，首先從提高自身學(xué)科素養(yǎng)著手?！耙槐窘滩臅?shū)，數(shù)種參考書(shū)”，除分子生物學(xué)國(guó)內(nèi)、國(guó)外各類版本外，與分子生物學(xué)相互交叉和滲透的其他學(xué)科，如細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)，我們也都進(jìn)行了系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和強(qiáng)化，不斷夯實(shí)專業(yè)知識(shí)、拓展專業(yè)領(lǐng)域，基本構(gòu)建了分子生物學(xué)完整的知識(shí)體系，具備了對(duì)教材處理的前提。既避免了教學(xué)中各學(xué)科的重復(fù)，也進(jìn)一步凝練了知識(shí)。此外，我們還通過(guò)網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺(tái)向全國(guó)優(yōu)秀教師學(xué)習(xí)，在不斷的探索中總結(jié)出了教學(xué)內(nèi)容合理組織的一些思路。1.思維導(dǎo)學(xué)模式。在DNA復(fù)制教學(xué)環(huán)節(jié)，知識(shí)點(diǎn)多，并且較分散，很容易在教學(xué)中造成學(xué)習(xí)困難和知識(shí)混淆的現(xiàn)象，針對(duì)這章教學(xué)的特點(diǎn)，我們采用了思維導(dǎo)學(xué)模式，收到了非常好的教學(xué)效果。2.重點(diǎn)、難點(diǎn)解讀。本科教學(xué)形式多樣化，也更提倡學(xué)生的自主學(xué)習(xí)，但并不是淡化了教師的教學(xué)，反而對(duì)教師提出了更高的要求[3]。教師必須圍繞每堂課的教學(xué)目的，合理組織和引導(dǎo)學(xué)生理解并掌握教學(xué)的重點(diǎn)和難點(diǎn)內(nèi)容。比如在講解染色體端粒末端修復(fù)機(jī)制中，教師首先要從教材的知識(shí)結(jié)構(gòu)中梳理出重點(diǎn)。染色體端粒末端修復(fù)機(jī)制的知識(shí)點(diǎn)包括：（1）引物切除造成的遺傳信息缺失；（2）端粒末端的特點(diǎn)；（3）體細(xì)胞和性細(xì)胞末端修復(fù)機(jī)制的不同；（4）DNA結(jié)構(gòu)的變化；（5）端粒酶的修復(fù)機(jī)制。梳理知識(shí)點(diǎn)后，總結(jié)教學(xué)重點(diǎn)：一是引物切除后損傷修復(fù)在體細(xì)胞和性細(xì)胞中的不同；二是四鏈DNA結(jié)構(gòu)；三是端粒酶的修復(fù)機(jī)制。其中端粒酶修復(fù)機(jī)制的講授是學(xué)生學(xué)習(xí)的難點(diǎn)。難點(diǎn)集中在端粒酶的性質(zhì)和修復(fù)發(fā)生的過(guò)程。經(jīng)過(guò)對(duì)教學(xué)內(nèi)容中重點(diǎn)和難點(diǎn)的準(zhǔn)確把握和合理組織，教師才能在課堂教學(xué)中突出重點(diǎn)、突破難點(diǎn)，讓學(xué)生的課堂學(xué)習(xí)無(wú)障礙。

二、教學(xué)方法和手段的改進(jìn)

教學(xué)方法的推陳出新，是教學(xué)改革的重要內(nèi)容[4]。為發(fā)揮學(xué)生作為教學(xué)主體的能動(dòng)性，我們根據(jù)具體的教學(xué)內(nèi)容設(shè)置了啟發(fā)式、聯(lián)想式、探究式等多種教學(xué)方法[5]，讓學(xué)生參與到教學(xué)過(guò)程中，不僅活躍了課堂氣氛，而且在分享知識(shí)的同時(shí)，更注重教會(huì)學(xué)生靈活掌握學(xué)習(xí)的方法。

1.啟發(fā)式教學(xué)。啟發(fā)的目的在于舉一反三，觸類旁通。針對(duì)每一次的課堂教學(xué)，設(shè)計(jì)一些拋磚引玉的問(wèn)題，供學(xué)生思考與討論，這成為了分子生物學(xué)理論教學(xué)的重要組成部分。如進(jìn)行到真核生物基因表達(dá)調(diào)控學(xué)習(xí)環(huán)節(jié)，提出甲基化修飾的生物學(xué)意義，這個(gè)問(wèn)題覆蓋范圍廣，涉及到了DNA復(fù)制的調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)和DNA甲基化修飾對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，以及Epigenetic（表觀遺傳學(xué)）方面的知識(shí)。通過(guò)提出問(wèn)題—討論分析—不斷啟發(fā)—再討論分析—?dú)w納總結(jié)—解決問(wèn)題這一系列的互動(dòng)教學(xué)活動(dòng)，充分調(diào)動(dòng)了學(xué)生課堂學(xué)習(xí)的主動(dòng)性和積極性，在不斷的討論分析中通過(guò)展示不同的思維、發(fā)表各自的觀點(diǎn)，不但有利于促進(jìn)學(xué)生在學(xué)習(xí)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題，而且有利于學(xué)生通過(guò)對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)的消化、理解來(lái)達(dá)到理論的升華、拓展[4]。

2.聯(lián)想式教學(xué)。分子生物學(xué)是在生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)[6]，因此知識(shí)相互交叉、相互滲透。在授課的過(guò)程中，教師一方面要避免重復(fù)，一方面要通過(guò)聯(lián)想知識(shí)點(diǎn)適時(shí)培養(yǎng)學(xué)生的發(fā)散性思維，提高學(xué)生對(duì)知識(shí)的遷移能力和整合能力。如在講解化學(xué)修飾對(duì)基因的表達(dá)調(diào)控時(shí)，將細(xì)胞生物學(xué)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有機(jī)結(jié)合，使學(xué)生了解基因表達(dá)調(diào)控對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用機(jī)制。

3.探究式教學(xué)。在分子生物學(xué)教學(xué)中，每一個(gè)理論知識(shí)的背后都是科學(xué)研究的重大突破。如確定遺傳物質(zhì)是DNA的兩大經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，我們以探究的形式呈現(xiàn)教學(xué)內(nèi)容，從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，到結(jié)果顯示，再經(jīng)過(guò)討論分析并得出結(jié)論，以課題研究的角度，研究人員的身份引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)入學(xué)習(xí)角色，將學(xué)科概念、理論產(chǎn)生的起因和過(guò)程展示給學(xué)生，啟發(fā)學(xué)生努力探索，走近科學(xué)，讓學(xué)生從中領(lǐng)悟知識(shí)形成的探究性和科學(xué)性，逐漸培養(yǎng)具有創(chuàng)新意識(shí)和能力的高素質(zhì)研究型人才。4.多媒體多樣化教學(xué)。分子生物學(xué)的教學(xué)內(nèi)容具有微觀性、復(fù)雜性、抽象性和動(dòng)態(tài)性。傳統(tǒng)的教學(xué)手段無(wú)法滿足教學(xué)的需求，而多媒體技術(shù)則具有聲像俱佳、動(dòng)靜皆宜的特點(diǎn)[7]，是傳統(tǒng)教學(xué)無(wú)法比擬的。多年來(lái)我們不斷補(bǔ)充和完善教學(xué)手段，逐漸形成了獨(dú)具特色的多媒體教學(xué)課件。多媒體圖像處理清晰直觀，文字表述簡(jiǎn)潔明了、主題突出。課件中的圖像來(lái)源于國(guó)內(nèi)外的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)平臺(tái)。如講述DNA半保留復(fù)制機(jī)理時(shí)[8]，首先將DNA可能存在的幾種復(fù)制方式用圖像展現(xiàn)，并利用Meselson和Stahl設(shè)計(jì)的DNA復(fù)制同位素示蹤實(shí)驗(yàn)和密度梯度離心實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證，引導(dǎo)學(xué)生明確掌握DNA半保留復(fù)制特點(diǎn)，并結(jié)合文字，通過(guò)圖文并茂的多媒體課件，將教學(xué)內(nèi)容中的背景知識(shí)、基本概念、基本理論，以及靜態(tài)、抽象的微觀知識(shí)清晰講解。多媒體課件動(dòng)靜結(jié)合、聲像互動(dòng)。對(duì)于生命過(guò)程中動(dòng)態(tài)的知識(shí)點(diǎn)，比如DNA的復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程，可以將這些復(fù)雜的生命過(guò)程利用多媒體手段做成動(dòng)畫(huà)并配以文字和聲像，形象直觀地展現(xiàn)給學(xué)生，既加深了學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解，也提高了其學(xué)習(xí)效率。

三、知識(shí)領(lǐng)域的拓展

分子生物學(xué)的教學(xué)內(nèi)容除包含基礎(chǔ)理論知識(shí)外，還有大量理論應(yīng)用的研究方法部分。我們?cè)诮虒W(xué)中不僅僅將知識(shí)局限在教材中，利用課堂教學(xué)不斷引導(dǎo)學(xué)生去了解本學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)、最新進(jìn)展、發(fā)展趨勢(shì)[8]，以及生物技術(shù)在生產(chǎn)實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。

1.專題講座與專題討論。專題講座是教師根據(jù)教學(xué)內(nèi)容，自己組織參考資料對(duì)教學(xué)內(nèi)容的延伸與拓展。比如在講授“SNP技術(shù)”時(shí)，先從遺傳標(biāo)記分析的發(fā)展著手，把一代、二代的標(biāo)記分析做知識(shí)性的回顧，再將納入教材的第三代標(biāo)記分析“SNP”做詳細(xì)的講解，引導(dǎo)大家理解什么是單核苷酸多態(tài)性，核苷酸多態(tài)性研究的生物學(xué)意義以及在醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、畜牧等多種領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用。通過(guò)這種方式激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情和求知欲，也使教師不斷地進(jìn)行知識(shí)的更新，及時(shí)了解本學(xué)科當(dāng)前發(fā)展的趨勢(shì)、研究的熱點(diǎn)以及爭(zhēng)論的問(wèn)題。專題討論則是以學(xué)生為主體，根據(jù)課程教學(xué)內(nèi)容，組織學(xué)生就某一個(gè)專題自行查閱、組織文獻(xiàn)資料，并在課堂上展開(kāi)討論[9]。比如在講授基因重組的教學(xué)內(nèi)容時(shí)，設(shè)計(jì)“轉(zhuǎn)基因的利與弊”供學(xué)生討論。引導(dǎo)學(xué)生思考基因工程藥物和轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的巨大影響，讓知識(shí)離開(kāi)課本走進(jìn)生活，從而喚起學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和探索未知領(lǐng)域的欲望。這不僅使學(xué)生更加深入、系統(tǒng)地理解所學(xué)知識(shí)，并且培養(yǎng)了學(xué)生靈活運(yùn)用知識(shí)的能力[10]。

2.生物信息技術(shù)與數(shù)據(jù)庫(kù)。生物信息技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為分子生物學(xué)研究方法中不可分割的一部分，比如在“PCR技術(shù)”的專題講座中，不僅要對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⒃?、操作以及?yīng)用進(jìn)行講解，還要特別對(duì)引物設(shè)計(jì)的生物信息技術(shù)進(jìn)行補(bǔ)充，介紹學(xué)生對(duì)一些常規(guī)的生物信息技術(shù)軟件Primer6.0、DNAman、Olig6.0、DNAS-tar、Cluster等有一個(gè)基本的認(rèn)知度。在整個(gè)分子生物學(xué)的教學(xué)中，學(xué)生需要自行查閱和組織各種文獻(xiàn)資料，因此，必須特別強(qiáng)調(diào)互聯(lián)網(wǎng)資源運(yùn)用的重要性。教師通過(guò)介紹中國(guó)知網(wǎng)、維普、清華同方、NCBI等幾個(gè)常用資源庫(kù)，使學(xué)生了解如何利用資源庫(kù)進(jìn)行查詢，對(duì)互聯(lián)網(wǎng)資源的熟練應(yīng)用使學(xué)生的知識(shí)體系得以完善，學(xué)生通過(guò)自身的努力來(lái)提高信息收集和辨別的能力，培養(yǎng)了學(xué)生的自學(xué)能力。

四、教學(xué)改革中應(yīng)該注意的問(wèn)題

1.教師的專業(yè)修養(yǎng)與教學(xué)基本功。教師在教學(xué)中具有雙重身份，既是一名導(dǎo)演，又是一名演員。作為導(dǎo)演，首先需要有最新的教學(xué)理念，整個(gè)教學(xué)過(guò)程中適時(shí)設(shè)問(wèn)、適時(shí)討論、適時(shí)啟發(fā)。其次要有較強(qiáng)的課堂組織能力，根據(jù)學(xué)生的學(xué)習(xí)情況，把握課堂節(jié)奏，調(diào)動(dòng)學(xué)生課堂學(xué)習(xí)激情，使教學(xué)有的放矢。否則會(huì)在教學(xué)中出現(xiàn)“啟而不發(fā)”和論證條理不清的現(xiàn)象；作為演員，還要有良好的課程駕馭能力，通過(guò)教師扎實(shí)的專業(yè)知識(shí)、廣泛的認(rèn)知領(lǐng)域、全面的知識(shí)結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)給學(xué)生的是一個(gè)豐盛的知識(shí)大餐，而不是一鍋夾生飯。因此作為教師，必須從理論水平、科研水平、思維水平這3個(gè)方面提高教師自身的專業(yè)素質(zhì)，此外，還要掌握適合自己的各項(xiàng)教學(xué)技能。

2.多媒體教學(xué)的合理應(yīng)用。多媒體教學(xué)只是一種提高教學(xué)效果的輔助手段，是為教師的教學(xué)和學(xué)生的學(xué)習(xí)服務(wù)的，只有運(yùn)用合理才可能達(dá)到好的效果。因此盡量避免在多媒體教學(xué)課件上出現(xiàn)過(guò)多的文字，否則多媒體成了教學(xué)活動(dòng)中的主體，老師由照本宣科轉(zhuǎn)變?yōu)榘缪莘庞硢T和播音員的角色。學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣不高，教學(xué)效果也就適得其反。多媒體和傳統(tǒng)教學(xué)只有合理地結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，才能在課堂教學(xué)中體現(xiàn)出其真正的價(jià)值。總之，教學(xué)改革的目標(biāo)是幫助學(xué)生建立學(xué)科知識(shí)體系，培養(yǎng)學(xué)生良好的科學(xué)素養(yǎng)，提升學(xué)生后繼學(xué)習(xí)的能力。正如葉圣陶先生所說(shuō)：“教師的教學(xué)，不在于給學(xué)生搬去可以致富的金子。而在于給學(xué)生點(diǎn)金的指頭?！蹦壳?，我們關(guān)于分子生物學(xué)課堂教學(xué)改革還處于不斷探索和實(shí)踐階段，除了需要不斷地提高教師自身的學(xué)科修養(yǎng)和科研素質(zhì)外，也以“夯實(shí)基礎(chǔ)、拓展知識(shí)、增強(qiáng)能力、提高素質(zhì)”[8]作為教學(xué)的目的和人才培養(yǎng)目標(biāo)，努力在今后把教學(xué)工作開(kāi)展得更加有生有色，為社會(huì)培養(yǎng)更多高素質(zhì)創(chuàng)新型人才。

作者:武曉英 喬宏萍 張猛 吳麗華 郝雪峰 單位:太原師范學(xué)院

參考文獻(xiàn)：

[1]朱玉賢，李毅，鄭曉峰，等.現(xiàn)代分子生物學(xué)[M].第4版.北京：高等教育出版社，2012：1.

[2]戚曉利，張麗敏，薜春梅.分子生物學(xué)教學(xué)改革的探索[J].生物學(xué)雜志，2003，20（6）：51-52.

[3]朱虹.《分子生物學(xué)》教學(xué)改革的實(shí)踐與思考———啟發(fā)式教學(xué)和論證型教學(xué)的綜合運(yùn)用[J].安徽農(nóng)學(xué)通報(bào)，2010，16（1）：190-192.

[4]許崇波.《基因工程》課程教學(xué)改革初探[J].大連大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26（6）：41-43.

[5]文靜，申玉華，趙冰.高等學(xué)校分子生物學(xué)教學(xué)改革初探[J].吉林農(nóng)業(yè)，2013，305（8）：92-93.

[6]王榮，劉勇，姜雙林.高等師范院校分子生物學(xué)課程教學(xué)改革與實(shí)踐[J].生物學(xué)雜志，2012，29（1）：100-102.

[7]張金嶺.淺談多媒體教學(xué)[J].教育與職業(yè)，2009，（30）：189-190.

[8]徐啟江，李玉花.分子生物學(xué)教學(xué)改革與高素質(zhì)人才培養(yǎng)[J].黑龍江高教研究，2007，158（6）：159-161.