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【關(guān)鍵詞】性激素

大量的研究資料顯示，女性抑郁癥的發(fā)病率是男性的2倍，而在產(chǎn)后、經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期等特殊時期又是女性情緒障礙的高發(fā)期。老年男性也是抑郁癥的高發(fā)人群。抑郁癥發(fā)病的這種性別差異及某個年齡段的聚集現(xiàn)象引發(fā)了人們對抑郁癥患者性腺功能的研究興趣。本文就性激素與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

1性激素和女性抑郁癥

美國國立精神衛(wèi)生研究所的流行病學(xué)調(diào)查表明，女性抑郁癥（包括重癥抑郁和心境惡劣）的患病率高達(dá)8%，為男性的近2倍，這種差異自青少年之初始，一直持續(xù)到絕經(jīng)時止［1］，提示抑郁癥可能與女性激素的異常相關(guān)聯(lián)。研究表明，在產(chǎn)后、經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期等性激素水平變化迅速的階段，婦女患抑郁癥的比例明顯高于一般人群，國外大約2%～10%的婦女在黃體期滿足DSM-Ⅳ中黃體期煩悶障礙（PMDD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且女性抑郁患者的病情在經(jīng)前期惡化；妊娠婦女20%有抑郁癥狀，10%可以診斷為重性抑郁，產(chǎn)后12個月內(nèi)，10%的婦女會患抑郁，前4個月發(fā)生率最高［2］。絕經(jīng)前期也是抑郁癥的高發(fā)期，45～49歲的婦女精神癥狀的發(fā)生率及自殺率比同齡男性高，80%的絕經(jīng)期婦女有心境紊亂。絕經(jīng)后抑郁發(fā)生率是否上升存有爭論。青春期也是女性抑郁的高發(fā)時期，Angold等［3］認(rèn)為，青春期發(fā)病率迅速升高的原因應(yīng)歸于雄激素與雌激素的變化，而在性激素水平相對穩(wěn)定的成年期、兒童期及絕經(jīng)期以后女性抑郁的患病率相對較低。這些現(xiàn)象使人們想到雌激素是否可以抗抑郁。目前有較多研究提示，性激素可能通過5-羥色胺（5-HT）及其相關(guān)系統(tǒng)參與抑郁癥的起病?；颊唧w內(nèi)5-HT水平明顯低于正常人，5-HT功能活動降低與抑郁癥患者的多項臨床癥狀密切相關(guān)。雌激素可以調(diào)節(jié)很多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括多巴胺（DA）、5-HT、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿、谷氨酸系統(tǒng)，實驗室證據(jù)證明雌激素能促進(jìn)神經(jīng)元萌芽，促進(jìn)大腦膽堿能活性，降低大腦淀粉樣蛋白濃度，增加5-HT突觸后膜的活性和NE的再攝取，抑制單胺氧化酶的活性。

Muck-Seler等［4］使用熒光放射免疫技術(shù)測定發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血小板5-HT濃度明顯低于健康人，表明抑郁癥與5-HT轉(zhuǎn)運紊亂相關(guān)。雌二醇有調(diào)節(jié)5-HT受體mRNA的潛在作用，但雌激素和哪種特異性5-HT受體相互作用及其作用機(jī)制還未證明。Maggi等認(rèn)為在所有的已知神經(jīng)細(xì)胞，包括小膠質(zhì)細(xì)胞上都出現(xiàn)雌激素受體表達(dá)的現(xiàn)象，雌激素除選擇性控制腦核團(tuán)的分化、繁殖、性行為外，還影響抑郁及Alzheimer病的表現(xiàn)。Shively等［5］對具有與人類相似的神經(jīng)受體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的猿猴的性腺功能的研究表明，性激素在5-HT代謝、合成及再生成上有復(fù)雜的生理功能，在促使5-HT釋放及受體活性上也有生物作用，這一系統(tǒng)調(diào)節(jié)著認(rèn)知功能和情感。

5-HT1A受體突觸后脫敏可能是改善抑郁癥狀的基礎(chǔ)，動物實驗顯示應(yīng)用雌二醇可誘導(dǎo)5-HT1A受體突觸后脫敏。Carrasco等［6］的動物實驗證明雌二醇的應(yīng)用引起下丘腦室旁核的RGSZ1蛋白的劑量依賴性增量調(diào)節(jié)，Raap等［7］發(fā)現(xiàn)雌激素顯著降低催產(chǎn)素、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮對5-HT1A受體激動劑的反應(yīng)強(qiáng)度，且這種激素反應(yīng)的削弱伴有下丘腦Gz、Gi1和Gi3蛋白水平的明顯下降，Gz蛋白調(diào)節(jié)5-HT的釋放和5-HT對催乳素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放的促進(jìn)作用，RGSZ1是Gz蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)子。這些提示雌激素可能通過對RGSZ1蛋白的增量調(diào)節(jié)引起5-HT1A受體突觸后脫敏，進(jìn)而起到抗抑郁作用。Osterlund等［8］的動物試驗發(fā)現(xiàn)，行卵巢切除術(shù)的大鼠可出現(xiàn)5-HT1結(jié)合、5-HT2A結(jié)合和表達(dá)、5-HT轉(zhuǎn)運子結(jié)合點和表達(dá)的降低，更重要的是給卵巢切除術(shù)的大鼠用雌激素治療可逆轉(zhuǎn)這些改變；而長期給予雌激素可導(dǎo)致5-HT1受體和α受體數(shù)目減少，5-HT2受體親和力升高。雌二醇和血清素系統(tǒng)的這種相互作用增加了女性周期中情感性障礙的易感性，并為臨床雌二醇治療提供了理論依據(jù)。卵巢激素在5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的作用位點不但影響5-HT神經(jīng)元，而且影響5-HT傳入和傳出神經(jīng)元。這樣，包含雌激素和孕激素受體的神經(jīng)元信息就有可能影響心境、認(rèn)知、疼痛和其它許多功能。

雌激素受體基因多態(tài)性對情緒障礙的影響：雌激素通過雌激素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用，雌激素受體（ER）是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛表達(dá)于與情感刺激加工相關(guān)的腦區(qū)域，如海馬、杏仁核、下丘腦、額皮質(zhì)和脊核。已鑒定出了兩種雌激素受體α和β，并有各自的基因，分別位于第6號和第14號染色體的長臂上。Jones等的研究表明，雌激素受體基因多態(tài)性可能與部分情感障礙和產(chǎn)褥期精神障礙有關(guān)。Kravitz等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，由于人種不同，非裔美國人、拉丁美洲人、高加索及中國、日本等婦女雌激素受體基因的多態(tài)性也存在差別，這種差別可能導(dǎo)致各個人種情緒障礙和絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生率及其表現(xiàn)形式有所不同。ERα基因多態(tài)性可以調(diào)節(jié)α雌激素受體的表達(dá)，已經(jīng)證明ERα多態(tài)性與阿爾海茨默病、絕經(jīng)后婦女的骨密度和健康的青少年男性有關(guān)。有關(guān)ERα多態(tài)性與抑郁的相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。臺灣一項研究發(fā)現(xiàn)，女性嚴(yán)重抑郁癥患者的PvuII基因型及等位基因頻率和健康對照組有顯著差異，提示在女性中ERα多態(tài)可能增加嚴(yán)重抑郁癥的易感性［10］，而Malacara等的研究顯示ERα基因型和絕經(jīng)后情緒癥狀無關(guān)。ERα多態(tài)性和抑郁的相關(guān)性未有明確結(jié)論，較早的報道雙相障礙和14號染色體上ERα基因所在的區(qū)域有一定聯(lián)系。

催乳素（PRL）：PRL為一種垂體前葉激素，在對精神病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的研究中發(fā)現(xiàn)，它能影響DA的活動并改變DA受體的敏感性。PRL的分泌受到下丘腦-垂體漏斗結(jié)節(jié)神經(jīng)元的直接抑制性調(diào)節(jié)，PRL也通過對下丘腦的短距離反饋回路抑制自身的釋放。給人注射左旋色氨酸可使PRL明顯升高，提示5-HT系統(tǒng)積極參與了對PRL釋放的調(diào)節(jié)。精神分裂癥和抑郁癥病人可有PRL水平下降，及PRL日夜節(jié)律的改變。月經(jīng)過少、泌乳和各種原因的PRL分泌過高都可有抑郁、精力不足、焦慮、對應(yīng)激的耐受能力減低等表現(xiàn)。通過治療血清PRL下降后，上述癥狀可獲改善。

睪酮：睪酮是最活躍的雄性激素，Rohr認(rèn)為女性抑郁之所以雙倍于男性的原因就在于女性體內(nèi)激素失衡，處于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期的抑郁及認(rèn)知功能改變與體內(nèi)睪酮過高或過低有關(guān)，即體內(nèi)睪酮的失衡，過多或過少的睪酮均可以引起抑郁癥狀，過高可引起抑郁、反社會行為、物質(zhì)濫用；過低則產(chǎn)生抑郁、精力缺乏、性功能下降、性交困難、自我低估、注意力不能集中。

孕激素：有觀點認(rèn)為孕激素自身可以引起抑郁、沮喪、衰弱等，但也可以起到抗抑郁作用。Buckwalter［11］的研究顯示，在懷孕時高孕酮水平與心境障礙增多有關(guān)，產(chǎn)后6～10周發(fā)展成抑郁癥的婦女血中孕酮水平較無產(chǎn)后抑郁的婦女明顯升高，懷孕時高的孕酮水平預(yù)示著產(chǎn)后6～10周發(fā)生抑郁癥狀。Ladisich［12］的研究認(rèn)為，孕激素可以增加5-HT的代謝但不影響NA的代謝。Nappi［13］研究提示產(chǎn)后抑郁患者HAMD分與血清別烯醇酮（孕酮前體）和孕酮水平呈負(fù)相關(guān)。早年的研究認(rèn)為，孕酮對產(chǎn)后抑郁、絕經(jīng)后抑郁無治療價值。國外也有研究以雌激素配合孕酮聯(lián)合治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后抑郁綜合征，認(rèn)為兩者聯(lián)用可以消減雌激素的副作用，平衡體內(nèi)激素水平，但也有研究認(rèn)為雌激素聯(lián)用孕激素會對雌激素起反作用。

2雄激素與男性抑郁癥

對男性抑郁癥的生殖激素相關(guān)研究中，以睪酮與男性抑郁癥的研究最多。McIntyre等［14］發(fā)現(xiàn)中年男性抑郁患者具有生物活性的睪酮和總睪酮水平均低于健康人，具生物活性的睪酮水平的改變可能是中年男性抑郁發(fā)生的一個易感因素。男性抑郁癥患者常有輕度外周睪丸酮、LH、FSH水平下降，這種改變可隨癥狀的改善而恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)數(shù)年的低睪酮水平的男性比睪酮水平正常的男性更易患抑郁癥，這使人們聯(lián)想到是否單一測定睪酮水平可以預(yù)測抑郁的發(fā)生，睪酮水平是否可以作為男性易患抑郁癥高風(fēng)險的一個標(biāo)記。Molly等［15］的一項對大于50歲的男性預(yù)測抑郁發(fā)生的研究中，2年中連續(xù)測得低睪酮水平的男性比正常睪酮水平的男性患抑郁癥的比率更高。Anderson等［16］在正常男性中采用單盲、安慰劑對照比較超生理劑量的睪酮對性功能和情緒的影響，發(fā)現(xiàn)情緒無明顯變化，攻擊行為增加。在另一項類似的研究中發(fā)現(xiàn)，超生理劑量的睪酮治療會使正常男性出現(xiàn)燥狂量表的分值增高，攻擊行為分值增高，少數(shù)出現(xiàn)明顯的躁狂癥狀。難以應(yīng)付的應(yīng)激可能與睪酮水平降低相關(guān)聯(lián)。動物研究表明，居統(tǒng)治地位的狒狒應(yīng)激時睪酮水平增加，而處于從屬地位的狒狒應(yīng)激時睪酮水平降低。有理由假設(shè)，后者比前者的應(yīng)激應(yīng)付能力差，故推測難以應(yīng)付的應(yīng)激與睪酮水平降低相關(guān)聯(lián)。難以應(yīng)付的應(yīng)激導(dǎo)致腦內(nèi)去甲腎上腺素應(yīng)激性增加，出現(xiàn)覺醒和焦慮，久之則出現(xiàn)去甲腎上腺素耗竭，導(dǎo)致抑郁癥和HPA軸亢進(jìn)，其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和皮質(zhì)醇抑制促性腺激素釋放激素（GnRH），從而抑制HPG軸，導(dǎo)致睪酮水平下降。睪酮降低通過促進(jìn)5-HT3受體和減少GABA轉(zhuǎn)運，分別降低5-HT、NE、DA和GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)，引起抑郁，睪酮下降還可致食欲和性欲減退。在動物模型中，睪酮增加皮層5-HT2A受體結(jié)合密度，在人類，皮層5-HT2A受體可能隨老齡而減少，低睪酮通過改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT功能和減少5-HT2A受體的密度而使老年人更易引起抑郁。

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