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【摘要】本文介紹了聯合用藥的理論基礎、常用的聯合藥敏檢驗方法、臨床常見的藥物聯合應用及存在問題、聯合用藥的適應征幾個方面，提出了進一步研究方向，為臨床用藥提供了一定的依據。

【關鍵詞】抗生素聯合用藥相互作用

Combinationantibiotictherapy

ABSTRACTThisarticleintroducedthetheoreticalbaseofcombination,generalmethodsforassessingdruginteraction,thecommonclinicalcombinationregimensofdrugsandtheindicationofdrugcombinationandproposedthefurtherdirectionofresearchaswellasprovidedtheevidencesforrationaluseofantibioticcombinationinclinic.

KEYWORDSAntibiotic;Drugcombination;Interaction

抗生素的聯合用藥是指同時應用兩種或兩種以上的抗菌藥物。臨床上多數感染應用一種抗生素即可控制，但當臨床上通過擴大抗菌譜來達到治療單一抗生素不能控制的嚴重感染、在實驗室檢查未明確前進行經驗性治療、減少耐藥情況的發(fā)生、降低藥物毒副作用或獲得抗生素的協(xié)同作用等目的時，常常采取聯合用藥。但不合理的聯合用藥反而會減弱抗菌作用甚至產生嚴重的毒副反應、二重感染，因此臨床醫(yī)生應明確聯合用藥指征合理應用抗生素。

抗菌藥的相互作用包括藥動學、藥效學和藥劑學三個方面。其中藥動學指藥物在體內的吸收、分布、代謝和消除過程；藥效學可表現為協(xié)同、相加、無關、拮抗四種作用；藥劑學一般針對靜脈用藥而言，包括物理或化學相互作用［1］。本文主要針對藥效學方面進行綜述。

1抗菌藥物聯合應用的理論依據

抗菌藥物聯合在體外或動物體內可表現為“無關”、“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”四種作用，人體內除非有嚴格對照的臨床試驗，這些作用不易判斷或鑒別［2］。無關作用指聯合應用后總的作用不超過聯合用藥中較強者，等于兩者相加的總和稱為相加作用，聯合后的效果超過各藥作用之和為協(xié)同作用，拮抗作用為聯合用藥的作用因相互發(fā)生抵消而減弱。

根據抗生素對微生物的作用方式，目前將抗生素分為四大類，第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類等；第二類為靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多黏菌素類等(對繁殖期及靜止期細菌均有殺菌作用)；第三類為快效抑菌劑如四環(huán)素類、氯霉素類及大環(huán)內酯類抗生素等；第四類為慢效抑菌劑如磺胺類、環(huán)絲氨酸等。其中一類和二類常聯合應用，如β內酰胺類與氨基糖苷類聯合治療感染性心內膜炎，機制為β內酰胺類可作用于細菌細胞壁轉肽酶造成細胞壁的缺損而有利于氨基糖苷類進入細胞內作用于靶位所致。第三類可因快速阻斷了細菌細胞蛋白質合成使細菌處于靜止狀態(tài)致使作用于細菌繁殖期的一類藥物活性減弱；第三類與第二類合用可獲得相加或協(xié)同作用；四類慢效抑菌劑不會影響一類藥物的殺菌作用；同類抗生素也可合用，但作用機制或作用方式相同的抗菌藥物合用，有可能增加毒性或因誘導滅活酶的產生或競爭同一靶位而出現拮抗現象［2］。

以上為理論上抗菌藥物之間的相互作用，但在體外及動物試驗中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順序而影響試驗結果。臨床中更是有很大不同，除了藥物本身的相互作用外，還常常受到病情的嚴重程度、實驗室檢查的可靠度、臨床終點的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素的影響，常常與體外及動物試驗結果不同。拮抗現象在臨床上雖然只是偶爾出現，但一旦發(fā)生有導致嚴重后果的可能。據報道，單用大劑量青霉素治療肺炎鏈球菌腦膜炎，43例中13例死亡，病死率30.2%，而以金霉素聯合青霉素治療的病死率卻高達71.4%［2］。因此，臨床醫(yī)師仍應重視體外及動物試驗的結果，結合臨床實際情況合理選用抗菌藥物聯合應用。

2體外及動物試驗中的聯合藥敏試驗

2.1棋盤稀釋法

棋盤稀釋法包括微量棋盤稀釋法、試管棋盤稀釋法和瓊脂棋盤稀釋法三種，其中微量棋盤稀釋法為最常用的聯合藥敏方法之一。它常使用96孔無菌微孔板，每種抗菌藥物最高從2倍MIC濃度開始用滅菌MH肉湯倍比稀釋，一般取6～8個稀釋度左右，各取50μl分別排列在平板的行與列上，然后在無菌微孔板中加入100μl菌液，使最終接種量為5×105CFU/ml，過夜培養(yǎng)，無細菌生長的最低藥物濃度為MIC［3］。通過計算部分抑菌濃度指數(fractionalinhibitoryconcentration，FIC)判斷相互作用。FIC=聯合用藥時甲藥MIC/單獨應用甲藥時MIC+聯合應用乙藥時MIC/單獨應用乙藥時MIC，FIC指數為≤0.5、>0.5～1、>1～2、>2時分別表示協(xié)同、相加、無關、拮抗作用［2，4，5］；也有文獻將FIC指數≤0.5定義為協(xié)同，>0.5～4定義為相加與無關，>4定義為拮抗［6］。與棋盤稀釋法不同的是，試管、瓊脂棋盤稀釋法分別在試管及含有不同藥物濃度的瓊脂平板上進行。

2.2時間殺菌曲線

此方法主要用于評價一種抗菌藥物對檢測菌的殺菌速率，以及兩種(或兩種以上)抗菌藥物對檢測菌的聯合殺菌活性。在含有定量抗菌藥物(A、B、A+B)試管和無藥試管內接種同種定量菌懸液，接種后孵育不同時間，取定量的各管內的孵育液轉種平板，進行菌落計數［7］。若聯合用藥組菌落計數較最有效的單藥組減少≥2log10CFU/ml時，可定義為協(xié)同，減少≤1log10CFU/ml時為無關作用，聯合后增加≥2log10CFU/ml時定義為拮抗，有的文獻采用聯合后較單藥組菌落計數減少>0.5log10CFU/ml作為協(xié)同的判斷標準［8，9］。

殺菌曲線的優(yōu)點為可以提供協(xié)同殺菌動力學方面資料及較全面的殺菌信息。主要的缺點包括選擇合適的抗生素濃度，有的專家建議兩種藥物均采用亞MIC濃度以充分顯示協(xié)同作用，還有人建議藥物濃度的選擇可根據充分發(fā)揮藥效的血清濃度水平而定［10］。

2.3Etest法

Etest法在瓊脂擴散法的基礎上改良而成，方法是將含有濃度遞減抗菌藥物的不透明薄形塑料帶置于瓊脂平皿上，塑料帶反面有相應的藥物濃度標記，過夜培養(yǎng)后在塑料帶周圍形成一橢圓形抑菌圈，其邊緣與塑料帶交叉處的藥物濃度標記即為該藥對細菌的MIC，通過計算FIC指數判斷藥物之間的相互作用。

此外還有紙片法可用于聯合藥敏檢測。比較這幾種方法，棋盤微量稀釋法操作較簡單，但在藥物相互作用的動力學方面提供的數據較少，殺菌曲線提供了聯合用藥的藥物動力學數據，但程序較復雜［11］。Grzybowska等［12］同時應用棋盤法和Etest法檢測氨基糖苷類與其它抗生素的相互作用時發(fā)現，兩種方法結果的一致率為55%。

3臨床常見的抗菌藥物聯合應用

3.1β內酰胺類與氨基糖苷類聯合

20世紀40年代，人們發(fā)現青霉素聯合鏈霉素可有效治療腸球菌性心內膜炎，之后在體外試驗中也證實了兩藥聯用對腸球菌可產生協(xié)同作用。從理論上講，作為繁殖期殺菌劑青霉素可造成細胞壁的缺損，有利于鏈霉素等氨基糖苷類抗生素進入細胞阻礙細菌蛋白質的合成，兩者均為殺菌劑，不同的是氨基糖苷類對靜止期細菌亦有較強作用。另外，聯合用藥可降低氨基糖苷類抗生素在腎皮質的含量，減小其腎毒性［13］。

采用14C標記鏈霉素的方法同樣證實了在青霉素存在的情況下，與單獨應用β內酰胺類相比，糞鏈球菌細胞內攝入鏈霉素明顯增加。青霉素同樣可以增加對鏈霉素高度耐藥(MIC>2000μg/L，常于氨基糖苷類修飾酶有關)的糞腸球菌對鏈霉素的細胞內攝取，但此時兩者聯用沒有產生協(xié)同作用［14］。

兩種藥物聯用的濃度同樣影響兩者的相互作用，Zenliman等［14］證實高于MIC濃度的苯唑西林與亞抑菌濃度的鏈霉素合用可明顯增加細菌細胞內鏈霉素的攝入。當鏈霉素在高于MIC濃度時，苯唑西林的存在不能增加［3H］標記的鏈霉素的攝入，聯用后只能產生相加作用。此外，對產氨基糖苷3′磷酸轉移酶的糞鏈球菌而言，阿米卡星與青霉素聯用產生拮抗作用，考慮與此時氨基糖苷類產生的抑菌作用有關［15］。

然而，并不是所有文獻報道均支持這兩種藥物的聯合應用。Paul等［16］通過比較64個單用β內酰胺類與聯用氨基糖苷類效果差異的隨機臨床試驗，發(fā)現聯合用藥對治療革蘭陰性菌感染并無優(yōu)勢。

3.2β內酰胺類與大環(huán)內酯類聯合

β內酰胺類與大環(huán)內酯類聯合應用仍有爭議，從藥理學角度說，作為殺菌劑的β內酰胺類主要通過與位于細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)緊密結合，干擾細菌細胞壁的合成，造成細胞壁的缺損，水分等物質滲入導致細胞膨脹、變形，最終破裂溶解。因此β內酰胺類在繁殖期效果最好，細菌生長越活躍，需要合成的細胞壁越多，β內酰胺類就越能發(fā)揮作用；而大環(huán)內酯類為快速抑菌劑，主要通過不同途徑阻斷細菌蛋白合成，使細菌處于靜止狀態(tài)，影響β內酰胺類的作用。但在臨床中，常常將β內酰胺類聯合大環(huán)內酯類抗生素作為經驗性治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的一線用藥。北美建議對所有因CAP住院患者的初步治療均可采用β內酰胺類聯合大環(huán)內酯類或氟喹諾酮類單藥治療［17］。Woodhead［18］研究了歐洲四個國家的CAP治療指南，均建議使用第三代頭孢菌素聯合大環(huán)內酯類抗生素治療嚴重社區(qū)獲得性肺炎。Martinez等［19］研究了10余年來β內酰胺類基礎上加用大環(huán)內酯類治療方案與肺炎鏈球菌菌血癥之間的關系，409名患者中共有238人接受了該方案治療，經過多變量分析發(fā)現四個與死亡有關的獨立因素，其中包括初期治療中未加用大環(huán)內酯類抗生素。研究規(guī)模較大的為Gleason等［20］共分析了12945位住院患者，發(fā)現最初治療使用第二代頭孢菌素聯合大環(huán)內酯類或非抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢菌素聯合大環(huán)內酯類或單獨應用氟喹諾酮類三種治療方案是降低30d死亡率的獨立因素。在我國，中華醫(yī)學會呼吸病學分會在其制定的社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南中，也將β內酰胺類與大環(huán)內酯類聯合用藥作為治療重癥肺炎和老年及有基礎疾病患者的經驗性治療措施［21］。然而，體外及動物試驗中均顯示了β內酰胺類與大環(huán)內酯類之間為拮抗作用，至少非協(xié)同作用［5，21］。

如何解釋臨床與體外、動物試驗的差異呢？主要有以下幾點：

(1)一些醫(yī)學專家建議聯合應用β內酰胺類與大環(huán)內酯類抗生素多是基于臨床的回顧性研究，存在很多混雜因素，而良好設計、前瞻性、隨機、雙盲、臨床對照研究幾乎沒有，這使得結果的可信度受到了質疑［22］；而體外及動物試驗同樣存在一定的問題，如上面所述，檢驗臨床藥敏的方法較多，但同類方法在結果判定的標準上有所不同，這直接影響了聯合作用的結果。Lalitagauri等［23］研究了體外試驗中青霉素與紅霉素之間的相互作用，通過殺菌曲線判斷協(xié)同、拮抗作用，發(fā)現兩種藥物聯用后的協(xié)同、拮抗作用與判定結果的標準有關。因此，建立統(tǒng)一的聯合藥敏試驗判定標準非常重要。

(2)無論體外還是動物試驗都是在特定的試驗條件下進行，而體內則有很大不同，例如β內酰胺類在臨床中的用量遠大于試驗中的劑量。此外，大環(huán)內酯類抗生素在肺組織內濃度高于其血藥濃度［21］。

(3)各歐美國家的社區(qū)獲得性肺炎病原菌調查結果顯示，大環(huán)內酯類藥物對非典型病原菌的覆蓋為肺炎鏈球菌第一，肺炎支原體、衣原體及嗜肺軍團菌等非典型致病菌占相當比例。我國社區(qū)獲得性肺炎的病原學研究近期資料較少，但一般認為肺炎鏈球菌仍占第一位，非典型病原菌亦占有相當的比例［24］。

(4)大環(huán)內酯類在慢性肺部疾病中具有免疫調節(jié)作用，如彌漫性泛細支氣管炎的治療［25］。體外試驗證明大環(huán)內酯類可減少致炎癥細胞因子、內皮素的產生，抑制過氧化物的形成及減輕鏈球菌對呼吸道上皮細胞的黏附作用［17］。此外，大環(huán)內酯類抗生素還存在廣泛的免疫調節(jié)作用，包括抑制支氣管上皮細胞產生IL6、IL1及肺泡巨噬細胞產生的CXC化學增活素、TNFα，減少了IL1α、IL1β和TNFα的產生［22］。

(5)大環(huán)內酯類抗生素可以抑制細菌生物被膜的形成，清除細菌生物被膜上的細菌，有助于β內酰胺類抗生素充分發(fā)揮殺菌作用［21］。

考慮到兩藥可能存在拮抗現象，有學者提出，如果對聯合應用存在質疑，為慎重起見，可先應用殺菌劑β內酰胺類，再應用抑菌劑大環(huán)內酯類。究竟兩種藥物應用的先后順序對相互作用有無影響呢？Ortega等［26］發(fā)現在體外試驗中，青霉素或頭孢噻肟與紅霉素聯合對肺炎鏈球菌的相互作用依賴兩種藥物應用的順序。實驗選擇了三組肺炎鏈球菌，分別為青霉素、紅霉素均敏感菌；青霉素中介、紅霉素敏感菌；青霉素、紅霉素均耐藥菌，研究顯示同時聯合應用青霉素及紅霉素時四組菌均表現拮抗作用。當先給予β內酰胺類，2h后加用大環(huán)內酯類時，抗菌活性與單獨應用β內酰胺類相似。先用紅霉素，2h后給予青霉素時與單用紅霉素效果相似。Johansen等［8］研究發(fā)現在小鼠腹膜炎模型中，細菌接種后90min給予紅霉素，1h后再給予青霉素，死亡率可明顯升高，表現為拮抗作用。

體外試驗還證明，對青霉素敏感、紅霉素誘導耐藥的肺炎鏈球菌，大環(huán)內酯類與β內酰胺類聯用不表現拮抗作用，但若為非紅霉素誘導耐藥鏈球菌，兩藥的拮抗作用仍然存在，考慮為誘導紅霉素耐藥基因的表達可以抑制大環(huán)內酯類對β內酰胺類殺菌作用的拮抗。

綜上所述，在β內酰胺類與大環(huán)內酯類的相互作用方面受到多種因素的影響，仍需要進一步的研究，特別是體內試驗中藥物先后順序的影響的研究仍然非常欠缺，完善相關方面的研究對于指導臨床用藥有非常重要的意義。

3.3聯合應用酶抑制劑

細菌產生的β內酰胺酶可水解β內酰胺類抗生素，使β內酰胺環(huán)裂開而失去活性，是細菌產生耐藥性的重要原因［27］。因此，臨床常將β內酰胺類和酶抑制劑聯合使用以保護前者不被水解，同時擴大抗菌譜，增強抗菌活性。常用的酶抑制劑主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉維酸，它們僅有微弱的內在抗菌活性，一般不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產β內酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制，抗菌活性也有所不同［28］，若兩者的藥動學性質相近，有利于發(fā)揮協(xié)同抗菌作用［2］。

此外，臨床中還可見到一些其它酶抑制劑，如：亞胺培南易被人體近端腎小管細胞刷狀緣中的去氫肽酶破壞，與酶抑制劑西司他丁聯合應用后，可因藥物滅活量減少而取得良好效果。

3.4兩種β內酰胺類聯用

β內酰胺類抗生素主要作用于細菌細胞膜上的特殊蛋白即青霉素結合蛋白(penicillinbindingproteins，PBPs)發(fā)揮殺菌作用。同一種細菌中可存在多種PBPs，因此，當聯用的兩種藥物分別作用于不同的青霉素結合蛋白或其中一種可發(fā)揮β內酰胺酶抑制劑作用時，可能會產生協(xié)同作用。Mainardi等［29］研究了針對腸球菌的兩種β內酰胺類抗生素的協(xié)同作用。在50株臨床分離糞腸球菌中，阿莫西林與頭孢噻肟對大多數腸球菌表現出協(xié)同作用。作者推測協(xié)同作用的產生與低濃度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分飽和，4μg/ml的頭孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全飽和有關。阿莫西林與頭孢曲松也在糞腸球菌感染的實驗性心內膜炎中表現出協(xié)同作用［29］。

相對于β內酰胺類與氨基糖苷類之間的協(xié)同作用，兩種β內酰胺類之間的協(xié)同作用很少見到，體外多顯示無關或相加作用，拮抗作用有時也會看到［30］。為避免作用機制相同的藥物聯用互相競爭作用靶位產生耐藥，聯合應用兩種β內酰胺類抗生素時仍需慎重。

4聯合用藥的適應證

不恰當的聯合用藥不僅不會起到期望的療效，還會加重醫(yī)療負擔和不良反應，引起二重感染，甚至因為拮抗作用減弱療效，因此臨床在選擇聯合用藥時需要慎重考慮，掌握適應證［2，14］，在以下幾種情況下可考慮聯合應用抗菌藥物：

(1)病因未明確的嚴重感染對于危及生命的嚴重感染，常常不能等待相應的病原學檢查結果，可通過聯合用藥擴大抗菌譜，之后根據病原學診斷調整用藥。

(2)單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染感染性心內膜炎應用單一抗菌藥物常不能有效控制，此時應聯合用藥。

(3)長期用藥易產生耐藥者如長期單獨應用抗結核藥物易產生耐藥性，聯合用藥后耐藥菌出現機會明顯減少。

(4)聯合用藥后可使毒性較大的藥物使用劑量減少兩性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增強，且因為減少了兩性霉素B的劑量減輕了毒副反應。

5結論

抗菌藥物的聯合用藥在臨床上應用越來越廣，主要是為了治療嚴重混合感染、擴大抗菌譜、減少耐藥發(fā)生和減輕毒副反應。臨床檢驗聯合用藥療效絕大多數是回顧性研究，缺乏理想的隨機、對照、雙盲試驗，體外檢測聯合藥敏試驗方法雖然種類較多，但目前仍缺乏統(tǒng)一的結果判定標準，這些因素都導致了臨床與體外及動物試驗結果不一致。尤其是β內酰胺類聯合大環(huán)內酯類抗生素理論上不應聯合使用，但臨床上仍被作為經驗性治療社區(qū)獲得性肺炎的一線用藥，相關的研究仍然需要繼續(xù)完善以更好地指導臨床用藥。

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