導(dǎo)語：胃癌癌前病變多基因改變論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:探究表明，胃粘膜癌變過程中存在多基因的變化，隨著病變進(jìn)展基因的異常和積累也進(jìn)一步發(fā)展。本文綜述了胃粘膜癌變過程中表型和基因變化的關(guān)系，以有助于加深對胃癌發(fā)病機(jī)制分子生物學(xué)變化的熟悉。

正常胃粘膜細(xì)胞癌變時存在表型的逐步變化，同時伴隨基因的改變，且不同病因引起的胃粘膜細(xì)胞的胃粘膜細(xì)胞癌變時機(jī)制亦不同。本文就近年來胃粘膜細(xì)胞癌過程中基因的變化作一綜述。

1原癌基因

c-met原癌基因位于染色體7q31，編碼分子量190kD的跨膜糖蛋白，屬酪氨酸激酶生長因子受體家族成員。c-met蛋白作為肝細(xì)胞生長因子的受體，和細(xì)胞的增殖能力有關(guān)。Tsuji等[1用鹽酸造成鼠胃粘膜炎癥、潰瘍等損傷后，發(fā)現(xiàn)伴隨胃粘膜的修復(fù)過程有c-met蛋白表達(dá)升高，結(jié)合體外培養(yǎng)時肝細(xì)胞生長因子可促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞形成腺管和分支結(jié)構(gòu)，提示c-met表達(dá)的增高和胃粘膜上皮細(xì)胞的增生、移行、聚集及腺管形成有關(guān)，參和胃粘膜受損后的修復(fù)過程，反映了細(xì)胞旺盛的增殖養(yǎng)大狀態(tài)。Soman等[2利用RT-PCR技術(shù)檢測胃癌癌前病變各期胃粘膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)淺表性胃炎（2/4）、萎縮性胃炎（5/7）、腸化生（2/5）、胃癌（1/2）各期均有tpr-metmRNA的高表達(dá)。tpr-met重排基因是c-met原癌基因活化的一種形式。c-met常在慢性胃炎胃粘膜的腺頸部有強(qiáng)陽性表達(dá)，腺頸部干細(xì)胞的分裂，所以認(rèn)為，c-met的激活及表達(dá)增高出現(xiàn)于胃粘膜病變的早期——在胃粘膜損傷后的炎癥反應(yīng)時即有過表達(dá)。在此情況下，胃粘膜處于旺盛的增殖狀態(tài)，DNA的合成和分裂活躍，易受各種致癌因子的損傷，發(fā)生染色體基因結(jié)構(gòu)和功能的改變，使細(xì)胞具備了向惡性轉(zhuǎn)化的條件。

人類的ras原癌基因家庭包括同源的Hras、ki-ras和N-ras，它們分別定位于不同的染色體片斷上，但均為編碼分子量為21kD的十分相似的P21蛋白，和細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞、增殖、分化有關(guān)。ras原癌基因可因突變、擴(kuò)增等而激活，過多的向細(xì)胞內(nèi)傳增殖信號，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖。Czerniak等[3發(fā)現(xiàn)，在胃粘膜腸化生、不典型增生中均有P21蛋白的明顯增多，腸型胃癌P21蛋白的表達(dá)量高于彌慢型胃癌。同時，Teh等[14發(fā)現(xiàn)，正常十二指腸粘膜中存在P21蛋白的過表達(dá)，而腸化生、異型增生、腸型胃癌等胃粘膜組織學(xué)上或多或少具有腸型上皮的特征。由此認(rèn)為P21蛋白的過表達(dá)反映了具有腸型上皮分化特征的細(xì)胞和組織的存在，是胃粘膜柱狀上皮向腸上皮分化的結(jié)果，可以作為監(jiān)測胃粘膜病變發(fā)生的一個早期標(biāo)志。

原癌基因c-myc位于3號染色體，編碼產(chǎn)生分子量為60kD的核內(nèi)磷蛋白，c-myc基因可因突變、擴(kuò)增、重排而激活，表達(dá)增加。c-myc蛋白對腫瘤的生長具有雙重調(diào)節(jié)功能，當(dāng)有生長因子參和時，c-myc蛋白可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，生長因子缺乏時，c-myc蛋白可誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Ciclitira等[5發(fā)現(xiàn)，腸化生、異型增生胃粘膜組織中也有c-myc的過表達(dá)，在伴有炎癥的胃粘膜組織中也有c-myc的異常表達(dá)、認(rèn)為c-myc的過表達(dá)參和胃粘膜細(xì)胞的增殖，提示c-myc表達(dá)增高發(fā)生于胃癌癌前病變的早期，但其在胃癌發(fā)生發(fā)展中的功能如何有待進(jìn)一步探究。

2抑癌基因

抑癌基因p53定位于染色體17p13.1，基因全長16~20kb，含11個外顯子，2~11外顯子編碼分子量為53kD的P53蛋白。野生型p53基因?qū)?xì)胞生長和分裂起負(fù)調(diào)控功能，并能誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。野生型p53基因可因突變、缺失、重排或和腫瘤病毒轉(zhuǎn)化蛋白結(jié)合而喪失功能或產(chǎn)生突變型p53基因，突變型p53基因喪失其正常功能，并且部分突變型p53基因獲得促增殖、轉(zhuǎn)化致癌潛能，并能抑制細(xì)胞調(diào)亡。Shiao等[6檢測了胃癌癌前病變中p53基因及表達(dá)的變化。免疫組化CM-1單抗發(fā)現(xiàn)60%的胃癌和60%的異型增生胃粘膜中有p53基因的異常表達(dá)，PCR-SSCP發(fā)現(xiàn)50%的腸化生、66.7%的異型增生、77%的胃癌中有p53基因的異常，DNA測序多為C摘要：G→A摘要：T的錯義突變。認(rèn)為p53基因點突變可能發(fā)生在慢性萎縮性胃炎向腸上皮化生過程中，或是腸上皮化生階段內(nèi)。突變的p53基因喪失正常功能，當(dāng)細(xì)胞受外界環(huán)境致癌物功能時，DNA損傷不能修復(fù)，突變積累，促進(jìn)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。最近探究發(fā)現(xiàn)[7，Hp感染伴隨P53蛋白表達(dá)增高，但就部位而言，P53蛋白的表達(dá)和其下游基p21WAF1的表達(dá)不相關(guān)。因為野生型P53蛋白可通過活化WAF1基因的轉(zhuǎn)錄，繼而產(chǎn)生P21蛋白而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。兩者表達(dá)部位不同，表明p53基因在Hp感染時并不起抑制細(xì)胞分裂、促進(jìn)損傷修復(fù)的功能，結(jié)合Hp感染可引起胃粘膜上皮細(xì)胞增生和調(diào)訊加速，所以Hp感染時P53蛋白表達(dá)增高，可能是野生型p53基因起到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡功能，也可能是突變型p53基因加速細(xì)胞增生，其具體功能有待探究。

抑癌基因APC、MCC均定位于染色體5q21,兩者之間相隔150kb，MCC基因編碼產(chǎn)生98kD的蛋白質(zhì)，通過和G蛋白結(jié)合參和和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)正常的信息傳遞。APC基因編碼產(chǎn)生分子量為311。8kD的APC蛋白，和鈣調(diào)素連接，參和細(xì)胞之間的粘附和細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞，抑制細(xì)胞的生長。APC蛋白也可以通過和G蛋白結(jié)合，抑制細(xì)胞的過度增殖。APC、MCC可通過缺失、突變等失活。Nakatsuru[8發(fā)現(xiàn)在40%的胃腺癌中存在APC基因突變。Sanz等[9檢測胃癌及癌前病變組織，發(fā)現(xiàn)25%腸化生、33%異型增生、84%胃癌中存在5q21染色體的雜合子缺失，而Rhyn等[10的探究表明，MCC、APC基因缺失僅見于胃癌組織，在異型增生的上皮中未檢出。所以認(rèn)為，APC、MCC基因的異常是胃癌發(fā)生中相對較晚的事件，主要是對胃癌的進(jìn)展起功能。在不同胃癌的發(fā)展過程中，其失活機(jī)制也不同，腸型胃癌以基因缺失為主，彌漫型胃癌以突變?yōu)橹鳌?/p>

3細(xì)胞凋亡相關(guān)基因

原癌基因bcl-2位于染色體18q21，編碼分子量為26kD的膜蛋白。bcl-2基因激活，表達(dá)增高可抑制細(xì)胞凋亡。Koshida等[11發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中癌細(xì)胞的增生及凋亡均增加，且凋亡指數(shù)和bcl-2蛋白的表達(dá)成反比，提示胃癌中有癌細(xì)胞增生和凋亡的失衡。Saegusa等[12探究發(fā)現(xiàn)，腸化生bcl-2蛋白的過表達(dá)（不完全型91.3%,完全型51.1%）明顯高于胃癌（分化型18%，未分化型7.5%），同樣另一日本學(xué)者[13檢測了腸型胃癌、胃腺癌、腸化生及非化生胃粘膜，也發(fā)現(xiàn)在腸化生中bcl-2蛋白表達(dá)量最高（77.1%），胃腺瘤（37.5%）和腸型胃癌（10.8%）中均較低。因此認(rèn)為，bcl-2蛋白的過表達(dá)主要是在胃癌的啟動和（或）促進(jìn)階段起功能，而在已具惡性表型的細(xì)胞中不起關(guān)鍵功能。Lauwers等[14采用單克隆抗體124監(jiān)測正常、萎縮性胃胃炎及異型增生胃粘膜，發(fā)現(xiàn)正常胃粘膜僅在胃小凹和腺體交接處增生的干細(xì)胞中有bcl-2蛋白的微弱表達(dá)，而在腸化生粘膜的過增生區(qū)域及胃小凹表面分化不良的細(xì)胞中均可檢測到bcl-2，這些分化不良的細(xì)胞正是胃癌癌前病變的一個重要特征。因此推測，胃粘膜受損傷后增生加快，導(dǎo)致一些分化不良的細(xì)胞出現(xiàn)，這些分不良的細(xì)胞又因為bcl-2蛋白的過表達(dá)而逃避細(xì)胞凋亡，呈現(xiàn)生長優(yōu)勢，細(xì)胞壽命延長，基因受損、變異積累的機(jī)會均增加，為進(jìn)一步向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化提供了條件。但是最近的探究表明，雖然腸化胃粘膜中有bcl-2表達(dá)增高，但兩者并不相關(guān)[15?？赡苣c化胃粘膜僅僅是胃粘膜受損后的異常修復(fù)，而并不一定是惡性程度增加的表現(xiàn)，這和臨床上對胃粘膜腸化患者的隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者病變可以減退或消失相符合。胃癌發(fā)生中bcl-2原癌基因激活的機(jī)制仍不明。

4生長因子受體類

原癌基因c-erbB-2位于染色體17q21，編碼分子量為185kD的p185跨膜蛋白，后者是一種類似于表皮生長因子受體的膜蛋白，可和表皮生長因子樣物質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增生和轉(zhuǎn)化。該基因可通過擴(kuò)增和蛋白產(chǎn)物的過表達(dá)參和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并和預(yù)后有關(guān)。Wittekind等[16發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織四周的腸化、異型增生胃粘膜中即有c-erbB-2表達(dá)的明顯增加，且癌前病變細(xì)胞和胃癌細(xì)胞中c-erbB-2分布不同，前者分布于胞漿，后者分布于胞膜，在癌前病變的細(xì)胞膜上未檢出c-erbB-2的表達(dá)。c-erbB-2表達(dá)增加可促進(jìn)細(xì)胞增殖，p185蛋白僅出現(xiàn)于癌細(xì)胞細(xì)胞膜上的特征可作為監(jiān)測胃粘膜細(xì)胞惡性變的一個分子病理學(xué)標(biāo)記。

表皮生長因子受體（EGFR）是原癌基因c-erbB-1（也稱HER-1）的表達(dá)產(chǎn)物。c-erbB-1基因位于7p,編碼分子量為170kD的EGFR。EGFR具有酪氨酸蛋白酶活性，和表皮生長因子（EGF）或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-α）結(jié)合后，可以激活核內(nèi)一些調(diào)控基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增生。胃粘膜上皮的增生有利于粘膜受損后的修復(fù)，但過度的增生也可以促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞逐步向惡性轉(zhuǎn)化。Filipe觀察到腸化、異型增生的胃粘膜中均有EGF和GEFR的過度表達(dá)，兩者存在相關(guān)性，并隨軍病變進(jìn)展而表達(dá)升高，認(rèn)為兩者的過表達(dá)和胃粘膜的癌變有一定關(guān)系[17。

5其他

真核生物細(xì)胞DNA甲基化多發(fā)生于胞嘧啶-鳥嘌呤雙核苷酸區(qū)域（CG）的胞嘧啶5-C位上，形成M5CG，約占此雙核苷酸總數(shù)的70%~90%，另有少量的6-甲基腺嘌呤。DNA甲基化參和細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控，并和DNA構(gòu)象的穩(wěn)定、基因突變或缺失有關(guān)。Cravo等[18檢測了胃粘膜病變的DNA甲基化狀況，將胃粘膜組織和甲基化酶及3H-S腺苷蛋氨酸孵育，如DNA甲基化水平降低，甲基化酶可將蛋氨酸上的甲基轉(zhuǎn)移至DNA上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從正常胃粘膜到淺表性胃炎到萎縮性胃炎，3H-甲基的摻入率逐步升高，存在統(tǒng)計學(xué)意義，而萎縮性胃炎和胃癌相比較，3H-甲基摻入率無明顯差異。提示DNA甲基化水平降低發(fā)生在胃癌發(fā)生的早期階段。Fang等[19也觀察到胃癌組織及癌旁外觀正常組織的胃粘膜中存在癌基因c-myc、c-Ha-ras的低甲基化，認(rèn)為癌前病變的早期即有癌基因的低甲基化出現(xiàn)，是胃粘膜惡性變的一個早期標(biāo)志，DNA甲基化水平降低，可以引起基因結(jié)構(gòu)改變，亦可引起基因表達(dá)異常（如癌基因的激活），參和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DNA甲基化水平降低也可作為胃癌癌前病變干預(yù)治療的一個評價指標(biāo)。但引起胃粘膜細(xì)胞DNA甲基化水平降低的原因不明。

由細(xì)胞分泌的粘蛋白參和細(xì)胞間的粘附和免疫識別，亦和腫瘤的生長相關(guān)。Ho等[20檢測正常、腸化生及胃癌的胃粘膜細(xì)胞粘蛋白基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)正常胃粘膜表達(dá)MUC1、MUC5、MUC6粘蛋白，腸化生胃粘膜表達(dá)MUC2和MUC3粘蛋白，而胃癌組織中則有MUC3、MUC4粘蛋白基因的高表達(dá)和MUC5、MUC6的低表達(dá)。胃粘膜癌變過程中粘蛋白基因的表達(dá)變化，可作為一項監(jiān)測胃粘膜病變發(fā)展的指標(biāo)。Reis[21從組織學(xué)上對腸化分型后，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型腸化表達(dá)MUC2粘蛋白，MUC1、MUC5、MUC6粘蛋白明顯減少；Ⅱ、Ⅲ型腸化不僅表達(dá)MUC2粘蛋白，而且MUC1、MUC5粘蛋白和正常相似，僅MUC6粘蛋白稍降低。Ⅲ型腸化粘膜MUC2粘蛋白表達(dá)高于Ⅱ型。據(jù)此推測，Ⅰ和Ⅱ、Ⅲ型腸化可能存在明顯差異，Ⅰ型腸化胃粘膜完全被小腸型粘膜上皮所取代，Ⅱ、Ⅲ型腸化粘膜中不僅存在腸化上皮，也保留了部分胃粘膜上皮?？赡堍蛐湍c化是胃粘膜上皮腸化生的第一步，假如殘留的胃粘膜上皮進(jìn)一步被腸化上皮所取代，則轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥湍c化，而假如Ⅱ型腸化上皮分泌的粘液成分發(fā)生變化，由中性和酸性粘液變?yōu)榱蛩嵴骋海瑒t為Ⅲ型腸化，惡性度隨之增加。這和傳統(tǒng)的腸化粘膜發(fā)生由Ⅰ→Ⅱ→Ⅲ的觀點不同。

人類白細(xì)胞抗原又稱為主要組織相容性復(fù)合體，位于染色體6q21.3,分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個區(qū)域，Ⅱ區(qū)主要含DR、DQ、DP三個亞區(qū)，可提呈外源性抗原片斷給輔助T細(xì)胞，引起體液免疫反應(yīng)，對機(jī)體消除損傷因素等起重要功能。Azuma等[22發(fā)現(xiàn)，外周血白細(xì)胞HLA-DQA1*0102等位基因出現(xiàn)的頻率和幽門螺桿菌感IVS染和胃粘膜損傷有明顯的相關(guān)性。幽門螺桿菌感染的萎縮性胃炎患者白細(xì)胞中，HLA-DQA1*0102等位基因出現(xiàn)的頻率較正常及淺表性胃炎為低。幽門螺桿菌陽性的腸型胃癌HLA-DQA1*0102等位基因出現(xiàn)頻率的較正常及淺表性胃炎為低，兩者相比具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示HLA-DQA1*0102等位基因的表達(dá)可能對幽門螺桿菌感染引起的慢性萎縮性胃炎具有阻斷性功能，此基因的缺失可增加幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎和腸型胃癌的發(fā)病率。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定是DNA復(fù)制錯誤引起的DNA簡單序列改變。復(fù)制錯誤的主要原因是由于配對錯誤修復(fù)基因功能異常而產(chǎn)生一種缺陷性蛋白質(zhì)，不能發(fā)揮正常調(diào)控功能，導(dǎo)致細(xì)胞增生、分化異常，促進(jìn)癌的形成。Semba等[23發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定存在于33%的胃癌和33%的腸化生中，提示微衛(wèi)星不穩(wěn)定性可能是胃癌發(fā)生的早期事件。

另外，染色體的穩(wěn)定性亦和DNA末端的端粒長度有關(guān)。正常細(xì)胞隨著絲分裂的進(jìn)行，端粒長度逐漸縮短，短至一定長度，不能維持染色體的穩(wěn)定，細(xì)胞最終衰亡。腫瘤細(xì)胞可因端粒酶的激活而穩(wěn)定端粒長度，使細(xì)胞獲得永生化。Kuniyasu等[24發(fā)現(xiàn)，腸化胃粘膜及胃癌中均有端粒酶的表達(dá)增高，提示端粒酶在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能具有重要功能，對于腫瘤的早期診斷及猜測具有重要意義。

綜上所述，胃粘膜細(xì)胞癌變過程中存在多基因的變化及積累。最近，Correa等[25認(rèn)為，胃粘膜在有害因素功能下產(chǎn)生損傷，粘膜細(xì)胞分裂、增生以修復(fù)損傷，伴隨炎癥細(xì)胞的浸潤，表現(xiàn)為胃粘膜的炎癥。如損傷修復(fù)，胃粘膜恢復(fù)正常，如損傷不能修復(fù)，可啟動細(xì)胞凋亡，受損細(xì)胞的凋亡對于清除具有遺傳缺陷的細(xì)胞具有重要意義，但胃腺體尤其是胃腺頸部干細(xì)胞的凋亡則可能引起粘膜萎縮、腺體消失，表現(xiàn)為萎縮性胃炎。有害因素繼續(xù)功能，部分胃粘膜細(xì)胞可因某種原因逃避凋亡，細(xì)胞壽命得以延長，增加了這些細(xì)胞進(jìn)一步受損機(jī)會，胃粘膜經(jīng)腸化、異型增生逐漸向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化?？梢酝茰y，在上述各階段表型的變化過程中，必定伴隨有基因型的變化。如反映胃粘膜細(xì)胞的增殖狀態(tài)的c-met基因在淺表性胃炎階段即可激活；p53基因突變和bcl-2的激活則和細(xì)胞逃避凋亡密切相關(guān)；ras基因的過表達(dá)體現(xiàn)了胃粘膜的腸化等等。加強(qiáng)胃粘膜癌變過程中基因型變化的探究可以為明確胃癌的發(fā)生氣制提供進(jìn)一步線索。同時流行病學(xué)探究提示，并不是所有的慢性胃炎都會發(fā)展為胃癌，部分腸化、異型增生等病變可以停止發(fā)展甚或逆轉(zhuǎn)，但哪些病變會最終發(fā)展為胃癌，從胃粘膜表型上很難做出猜測，對胃癌變過程不同階段不同基因的表達(dá)及量的異常的探究則有可能為病變的進(jìn)展提供猜測指標(biāo)，鑒定出高度胃癌危險的易感患者。如今雖然對胃癌癌前病變的基因型變化已探究多年，但仍有許多不足，如被檢組織的不均一性，即在癌前病變的組織中有大量的正常組織干擾，影響實驗結(jié)果。使用的檢測方法、試劑的不同及病例數(shù)量過少也引起報道的分岐。國內(nèi)外探究結(jié)果的差異也可能是和國人胃癌的發(fā)生氣制和國外存在某些差異有關(guān)，故也應(yīng)加強(qiáng)對胃癌前病變基因型變化的比較探究。

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