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胰島素抵抗與臨床多種疾病如糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化癥及多囊卵巢綜合征等相關(guān)，而過氧化物酶體增殖物活化受體(Peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs)與胰島素抵抗有著密切的關(guān)系，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物的作用靶點(diǎn)〔1〕，發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代初期。該受體家族參與了從葡萄糖與脂肪酸的代謝到細(xì)胞分化、炎癥應(yīng)答和血管生物學(xué)調(diào)節(jié)等一系列廣泛的生理學(xué)過程，以及參與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和多囊卵巢綜合征等疾病的病理過程。本文對(duì)PPARs與胰島素抵抗及其在胰島素抵抗中的作用做一綜述。

1PPARs的功能

PPARs是環(huán)境/飲食刺激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，同時(shí)也在哺乳動(dòng)物眾多復(fù)雜的新陳代謝如脂肪酸的氧化及脂肪形成的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用〔2，3〕。PPARs通過一連串復(fù)雜的事件以控制基因的轉(zhuǎn)錄，其調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的經(jīng)典途徑包括配體結(jié)合導(dǎo)致的激活作用。PPARs只有與9-順視黃酸的受體—視黃醇類X受體(retinoidXreceptor，RXR)形成異二聚體后才能與DNA結(jié)合〔2〕。PPAR-RXR異二聚體結(jié)合到靶基因特定DNA序列的啟動(dòng)子區(qū)域，而這一特定的DNA序列即是過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(PPRE)。PPRE通常是具有一個(gè)堿基對(duì)間距的正向重復(fù)序列。當(dāng)配體結(jié)合活化后，PPAR-RXR異二聚體便通過招募輔助因子以激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄。研究結(jié)果表明，不管是在體或是離體實(shí)驗(yàn)中，受PPAR配體激活后，PPAR-RXR異二聚體與PPRE的結(jié)合并不能誘導(dǎo)其與輔激活物如SRC1或TIF2等的相互作用。相反，在RXR配體存在的情況下，SRC1能夠穩(wěn)定RXR同型二聚體與PPRE的結(jié)合，從而誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)活過程〔2〕。其中，PPARα刺激肝臟脂肪細(xì)胞的氧化及酮體的生成，并參與調(diào)節(jié)載脂蛋白的生成。PPARβ則被證實(shí)參與多數(shù)生物學(xué)過程，最新的研究結(jié)果顯示，脂肪組織中PPARβ的表達(dá)或活化能阻止飲食或遺傳誘導(dǎo)的肥胖。在活體或培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞中，被合成的配體激活的PPARβ能夠促進(jìn)脂肪酸的氧化和利用。因此，PPARβ可能導(dǎo)致較少的能量浪費(fèi)和肥胖的傾向〔3〕。與PPARα不同，在脂肪組織中，PPARγ的大多數(shù)靶基因都參與了脂肪生成途徑。PPARγ和PPARα的功能失調(diào)與肥胖、2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等眾多疾病相關(guān)。PPARγ是脂肪細(xì)胞分化必需的物質(zhì)之一，它通過抑制編碼瘦素基因來控制肥胖的發(fā)生。

2胰島素抵抗及其相關(guān)疾病

胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥，與臨床多種疾病相關(guān)。(1)代謝異常：在脂肪組織中，由于胰島素抵抗脂解作用的降低，將導(dǎo)致葡萄糖攝取量降低以及游離脂肪酸(FFA)含量增加，在骨骼肌中FFA含量變化和氧化抑制葡萄糖的攝取和儲(chǔ)存，在肝臟中這些脂肪酸則提高糖原異生作用。這些改變最終導(dǎo)致高血糖癥，形成糖尿病的特征性脂質(zhì)代謝異常，同時(shí)也顯著提高了糖尿病患者中心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。(2)2型糖尿?。?型糖尿病或稱非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)是以降低的葡萄糖耐受與胰島素抵抗為特征的一類疾病。在該病早期，肝細(xì)胞中葡萄糖含量增加而外周組織中葡萄糖含量減少，導(dǎo)致血漿中葡萄糖水平升高，乳胰腺β細(xì)胞通過分泌更多的胰島素以降低升高的葡萄糖水平和胰島素抵抗，而這將導(dǎo)致高胰島素血癥〔5〕，并通過與位于靶組織上的細(xì)胞膜受體結(jié)合而調(diào)節(jié)上述效應(yīng)〔6，7〕。(3)肥胖：脂肪細(xì)胞分泌的TNF-α、FFA、脂聯(lián)素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、瘦素(1eptin)、IL-6、轉(zhuǎn)運(yùn)生長(zhǎng)因子-β、PAI-1等因子，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡、能量代謝、炎癥、脂肪代謝等方面起著不同的作用。脂肪(尤其是內(nèi)臟脂肪)堆積導(dǎo)致的胰島素抵抗已被認(rèn)為是引起NIDDM發(fā)病率上升的原因之一。肥胖病人尤其是腹部肥胖的病人中，普遍存在著游離脂肪酸水平增高的現(xiàn)象，而高水平的游離脂肪酸及其細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物則抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取過程〔8〕。(4)心血管疾?。阂葝u素抵抗與一系列心血管疾病危險(xiǎn)因子有關(guān)〔9〕，這些危險(xiǎn)因子包括：高水平的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(GL)以及高血壓等。研究表明〔10〕，肝臟中游離脂肪酸的增加會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞中極低密度脂蛋白(VLDL)含量的增加，而胰島素能夠阻止肝臟分泌VLDL，但在胰島素抵抗患者中，這一抑制機(jī)制被減弱，因而增加的游離脂肪酸將導(dǎo)致高三酸甘油酯血癥產(chǎn)生，最終達(dá)到降低胰島素抵抗的目的〔11〕。(5)多囊卵巢綜合征(PCOS)：多囊卵巢綜合征以月經(jīng)紊亂、卵巢來源的雄激素過多及胰島素抵抗為特征。胰島素抵抗在多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵因素的作用。然而，在這一疾病中，胰島素信號(hào)缺乏的機(jī)制十分復(fù)雜并且至今仍未得到充分的闡明。但已有實(shí)驗(yàn)證明，卵巢內(nèi)胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥，而高胰島素血癥的發(fā)生將使卵巢內(nèi)雄激素水平提高，這將進(jìn)一步加重多囊卵巢綜合征患者的癥狀〔12〕。(6)肝臟疾病：研究表明，糖尿病患者具有更高的肝硬化和肝纖維變性的發(fā)病率，且肥胖也是促使肝硬化發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因子。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝還與代謝綜合征中增加的尿酸含量、腰圍指數(shù)以及增加的胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)指數(shù)有關(guān)。這些事實(shí)表明，胰島素抵抗及代謝綜合征在非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝臟纖維變性中發(fā)揮了重要的作用〔13〕。

3PPARs在胰島素抵抗中的作用

31PPARs是噻唑烷二酮類藥物(TZDs)的作用靶點(diǎn)目前有關(guān)PPARγ與胰島素抵抗的研究主要集中在探索胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物(TZDs)激活PPARγ后的作用機(jī)制〔1〕。TZDs包括羅格列酮和吡格列酮等。該類藥物能激活PPARγ，從而減少FFA和TNF-α的釋放及增加脂聯(lián)素的分泌來調(diào)節(jié)脂肪組織的發(fā)育及代謝。此外，PPARα調(diào)節(jié)游離脂肪酸氧化的能力暗示了這一受體的激動(dòng)劑治胰島素抵抗的潛能。研究表明，PPARα的激活可影響與胰島素相關(guān)的炎癥及血栓過程中的重要物質(zhì)，例如C反應(yīng)蛋白(CRP)，纖維蛋白原以及PAI-I等。新近的實(shí)驗(yàn)研究還指出〔14〕，PPARα的激活還能顯著降低心血管疾病的發(fā)生率。

32PPARs影響胰島素抵抗的機(jī)制(1)對(duì)內(nèi)分泌的影響：脂肪細(xì)胞中的PPARγ的活化對(duì)其內(nèi)分泌有調(diào)節(jié)作用，而內(nèi)分泌激素可作為信號(hào)分子損害胰島素信號(hào)通路，改變胰島素介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡和脂肪代謝等過程。由脂肪細(xì)胞分泌的TNF-α已被證實(shí)是肥胖與胰島素抵抗發(fā)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子。實(shí)驗(yàn)表明〔15〕，肥胖病人脂肪組織中TNF-α的表達(dá)增加。而向成年大鼠體內(nèi)注射TNF-α將導(dǎo)致大鼠脂肪細(xì)胞中與FFA釋放有關(guān)的基因表達(dá)的改變，從而最終引起全身性的胰島素敏感性降低。體內(nèi)白色脂肪組織(WAT)經(jīng)TZDs處理后可使TNF-α含量下降。棕色脂肪組織(BAT)能選擇性表達(dá)解偶聯(lián)蛋白-1(UCP-1)，而后者參與了線粒體呼吸過程而產(chǎn)熱。此外，UCP-1相關(guān)的解偶聯(lián)蛋白-UCP-2能在包括骨骼肌和脂肪等的多種組織中表達(dá)，它被認(rèn)為是全身能量利用的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。因此，PPARγ激活后通過使脂肪細(xì)胞減少TNF-α及其他信號(hào)分子的分泌而降低胰島素抵抗，部分地增加胰島素敏感性，并能改善2型糖尿病病人的葡萄糖耐量。(2)對(duì)糖-脂循環(huán)(Randle循環(huán))的影響〔16〕：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通過胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖載體GLUT4。在肌肉中，葡萄糖和脂肪酸在作為能量供給時(shí)相互競(jìng)爭(zhēng)，脂肪酸水平的升高會(huì)影響到葡萄糖的利用。而在肝臟中，F(xiàn)FA的增加與升高的葡萄糖含量糖原異生作用密切相關(guān)。PPARγ的激活促進(jìn)了葡萄糖載體GLUT1、GLUT2、GLUT4的表達(dá)，并導(dǎo)致了糖、脂代謝及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一些關(guān)鍵基因表達(dá)的改變。PPARγ能選擇性地誘導(dǎo)脂蛋白脂酶和乙酰輔酶A在脂肪組織中的表達(dá)，促進(jìn)了脂肪組織中FFA的清除，但其并未改變肌肉組織中脂蛋白脂酶和乙酰輔酶A的表達(dá)，也未增加FFA從脂肪組織向肌肉組織的釋放，從而導(dǎo)致脂肪酸滯留于脂肪組織，使全身可利用的脂肪酸減少。因此，PPARγ可通過葡萄糖與脂肪酸的代謝過程，加快脂肪酸的消耗，從而改善胰島素的敏感性。(3)PPARγ形成PPAR-RXR二聚體的作用機(jī)制：如前所述，PPARγ形成PPAR-RXR二聚體后可增加WAT中的總膽固醇(TG)含量，使肝臟／肌肉中的TG含量降低，從而改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。研究證明〔17〕，PPARγ的外顯子B存在相當(dāng)普遍的多態(tài)性，例如Prol2Ala多態(tài)性在多個(gè)民族中與體質(zhì)指數(shù)和心血管疾病的發(fā)病率的降低以及胰島素敏感性的升高有關(guān)。Alal2等位基因的胰島素增敏效應(yīng)只在具有低出生體重的研究對(duì)象中才發(fā)現(xiàn)，表明出生后的環(huán)境因素能改變PPARγ的活性?；?生活方式的相互作用可能調(diào)節(jié)Prol2Ala多態(tài)性對(duì)體重的增加以及2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。這反映了胰島素復(fù)雜的、多基因的本質(zhì)以及多環(huán)境因素對(duì)表型的影響作用。

4結(jié)語

胰島素抵抗可導(dǎo)致多種疾病，因此，研究胰島素抵抗的機(jī)制十分重要。PPARs是噻唑烷二酮類藥物(TZDs)治療胰島素抵抗的作用靶點(diǎn)〔1〕。該類藥物能激活PPARγ，從而減少FFA和TNF-α的釋放及增加脂聯(lián)素的分泌來調(diào)節(jié)脂肪組織的發(fā)育及代謝。此外，PPARα調(diào)節(jié)游離脂肪酸氧化的能力暗示了這一受體的激活機(jī)制治療胰島素抵抗的潛能。實(shí)驗(yàn)研究指出〔18〕，PPARα的激活還能顯著降低心血管疾病的發(fā)生率。顯然，研究PPARs在治療和預(yù)防胰島素抵抗中的機(jī)制有著重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和臨床應(yīng)用前景。

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