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局灶性節(jié)段性腎小球硬化(focalsegmentalglo-merulosclerosis，F(xiàn)SGS)特指一類腎小球疾病:病理形態(tài)學(xué)上所呈現(xiàn)的腎小球硬化性病變僅累及部分腎小球(局灶)，或受累的腎小球只有部分毛細血管襻(節(jié)段)發(fā)生，呈局灶性和節(jié)段性分布。有原發(fā)(特發(fā))和繼發(fā)之分，本文主要闡述特發(fā)FSGS的內(nèi)科治療。FSGS是原發(fā)性腎小球疾病中常見的病理類型之一，臨床主要表現(xiàn)為不同程度蛋白尿，其中90%的兒童和70%的成人患者表現(xiàn)為腎病性蛋白尿，30%～45%的患者可發(fā)生高血壓，常伴鏡下血尿、腎小管功能受損。由于大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和嚴重水腫持續(xù)存在使患者易罹患感染、深靜脈血栓等并發(fā)癥，上述并發(fā)癥的出現(xiàn)不僅給治療帶來了困難，也是加速患者腎功能惡化，甚至是死亡的主要原因。FSGS預(yù)后較差，自然病程短，對于伴有大量蛋白尿;腎活檢時已有血肌酐升高;病理上呈現(xiàn)較大范圍的間質(zhì)纖維化者，往往預(yù)后不良，在發(fā)病5～10年后約20%～30%的患者可進入終末期腎衰竭(endstagerenalfailure，ESRF)。因此，F(xiàn)SGS的治療目的主要是盡量減少尿蛋白、積極控制升高了的血壓及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、延緩腎小球硬化或腎間質(zhì)纖維化以及腎功能不全的進展速度。

對于臨床表現(xiàn)為非腎病綜合征的特發(fā)性FSGS，目前主張在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療的基礎(chǔ)上，可給予低蛋白飲食加α-酮酸制劑、調(diào)脂、抗凝等治療。而對于表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性FSGS患者，由于自發(fā)緩解罕見，總體預(yù)后較差，故建議給予免疫抑制劑治療。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎作用，它可直接作用于G0期細胞及免疫效應(yīng)淋巴細胞，抑制炎癥反應(yīng)，對炎癥細胞及炎癥介質(zhì)也具有強有力的抑制作用，同時還可以影響腎小球基底膜本身的通透性。

有實驗證明糖皮質(zhì)激素可防止實驗動物模型足細胞發(fā)生凋亡以及肌動蛋白細胞骨架重排。過去認為特發(fā)性FSGS對激素治療的反應(yīng)差。后續(xù)的研究認為，經(jīng)短程激素治療后僅約25%的FSGS患者可獲得完全緩解。近年來，大量的臨床回顧性研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，延長激素治療療程可使大約50%～60%的患者治療有效，大大提高了FSGS的緩解率。所以目前主張在治療成人和兒童特發(fā)性FSGS應(yīng)采用6個月的潑尼松療法。目前建議足量潑尼松1mg/(kg?d)或60mg/d(最大量不超過80mg/d)持續(xù)使用2～3個月后逐漸減量，一般獲得完全緩解的平均時間為3～4個月。當(dāng)糖皮質(zhì)激素減至35mg/d或隔日70mg時維持半年，再緩慢減量。持續(xù)使用4～6個月作為一線方案，其使用超過6個月無效者才稱為激素抵抗［1］。對特發(fā)性FSGS患者亦有學(xué)者采取隔日激素療法，尤其是老年FSGS者，可減少長期激素治療帶來的副作用。有研究發(fā)現(xiàn)采用隔日1～1．5mg/kg的潑尼松，其完全緩解率仍可達44%，而激素副作用可顯著減少［2］。

特發(fā)性FSGS患者的誘導(dǎo)治療也可采取甲潑尼龍靜脈沖擊療法。甲潑尼龍0．5～1．0g/d靜脈沖擊，連續(xù)3d之后，再口服潑尼松0．5mg/(kg?d)維持，在3～6個月內(nèi)每月可重復(fù)靜脈沖擊治療。對于兒童FSGS，甲潑尼龍靜脈沖擊的基本治療以Men-doza方案為主，即甲潑尼龍(30mg/kg)第1～2周隔天1次，第3～10周時每周1次，第11～18周時隔周1次，19～52周時每月1次;53～78周時隔月1次;從第3～10周時開始給予潑尼松隔日2mg/kg口服，11周開始減量［3］。甲潑尼龍靜脈沖擊療法是否優(yōu)于單純口服激素治療仍未得到證實，但他們都可作為聯(lián)合其他免疫抑制劑治療過程中的一個重要的基礎(chǔ)藥物。對激素治療有效的特發(fā)性FSGS患者如果復(fù)發(fā)可再次給予激素誘導(dǎo)治療。臨床還觀察到，F(xiàn)SGS者對激素治療的反應(yīng)與病理類形有關(guān);塌陷型者的預(yù)后都遠較經(jīng)典型患者差。對激素治療的反應(yīng)，以頂部型患者達到完全緩解者為多。對成人特發(fā)性FSGS的初始治療，根椐晚近RCT的資料并結(jié)合KDIGO的意見:①激素和免疫抑制劑，僅推薦予臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性FSGS患者;②初始激素的劑量應(yīng)偏大，潑尼松或潑尼龍的使用劑量，建議為1mg/(kg?d)(最大80mg)或隔日2mg/kg(最大120mg)，(2C);③治療療程偏長，建議大劑量激素療程至少為4周，若患者可耐受，最長可達16周或直至獲得完全緩解，(2D);④減藥應(yīng)緩慢，在達到完全緩解后，激素應(yīng)緩慢減量(減量過程為3～6個月)，(2D);⑤對使用大劑量激素有相對禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和嚴重骨質(zhì)疏松癥患者)，建議使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑作為一線治療選擇，(2D);⑥對激素抵抗或耐藥的FSGS要考慮加用其他免疫抑制劑的治療。KDIGO以分級(GRADE)方法，以資明確證據(jù)質(zhì)量和推薦強度間的關(guān)系。其中，證據(jù)質(zhì)量分為高(A)、中(B)、低(C)和極低(D)4級，推薦等級分為1級和2級。1級表示臨床一般都應(yīng)遵守，2級表示大多數(shù)情況下應(yīng)遵守。盡管如此，但仍應(yīng)根據(jù)患者情況權(quán)衡利弊，而后作出選擇。長療程使用激素的過程中，需要密切關(guān)注激素治療所導(dǎo)致的副作用，如類固醇糖尿病，繼發(fā)性的霉菌感染和結(jié)核感染或復(fù)發(fā)等。多年的臨床研究表明，對激素敏感的患者，有相對更好的預(yù)后。對激素抵抗或耐藥的FSGS要考慮加用其他免疫抑制劑。其它免疫抑制劑的選擇應(yīng)用激素抵抗或激素依賴性患者的治療目前仍較為困難。可供選擇的二線藥物有環(huán)孢素A(Cyclospor-inA，CsA)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)和霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF)等。其中，被循證醫(yī)學(xué)證明有效的應(yīng)數(shù)CsA。環(huán)孢素ACsA為11個氨基酸組成的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌中分離出來的一種強效、選擇性的免疫抑制劑，在用CsA持續(xù)半年的治療方案中，1年的復(fù)發(fā)率為40%，1．5年為60%。在成人患者中，Cattran的一項RCT是設(shè)計較好的一項研究。雖然樣本量小，但證實CsA能有效提高FSGS患者臨床緩解率，保護腎功能。2008年Cochrane的一個評價系統(tǒng)，旨在評價不同劑量、不同給藥方式、不同治療時間的糖皮質(zhì)激素、烷化劑、CsA等藥物治療成人FSGS的隨機和半隨機對照研究。經(jīng)嚴格篩查，4項研究的108人被列入。3項研究涉及CsA聯(lián)合或不聯(lián)合潑尼松與單純潑尼松及不接受任何其它治療的方案比較。結(jié)果表明:3．5～5mg/(kg?d)CsA與單純激素治療相比能更好地促進成人FSGS患者的緩解［4］。CsA治療FSGS中所暴露的問題:①患者停藥后容易復(fù)發(fā);在用CsA持續(xù)半年的治療方案中，1年的復(fù)發(fā)率為40%，1．5年為60%。KDIGO建議給予CSA3～5mg/(kg?d)，分2次服用，至少維持4～6個月。如能達到部分或完全緩解，建議使用CsA12個月或更長，再緩慢減量。②CsA的腎毒性問題;大劑量的CsA，尤其劑量大于5．5mg/(kg?d)時更易發(fā)生，故目前認為，對腎活檢己有較重腎間質(zhì)纖維化的患者，不宜采用CsA。對激素抵抗的成人FSGS患者，采用小于3．5～5．5mg/(kg?d)劑量的CsA聯(lián)合用小劑量潑尼松治療，椐認為這對降低蛋白尿和延緩腎功能減退都是有效的［5］。

嗎替麥考酚酯MMF或驍悉是一種抗代謝免疫抑制劑。國內(nèi)外研究表明，作為新一代的免疫抑制劑，MMF為腎臟疾病的免疫治療提供了一種有效安全的治療手段。2008發(fā)表了一項以MMF為基礎(chǔ)治療方案(治療組)與過去標準方案(對照組)比較的隨機對照研究。此研究納入的33例FSGS患者。治療組給于MMF2．0g/d，持續(xù)6個月，加服潑尼松0．5mg/(kg?d)持續(xù)2～3個月。對照組給于潑尼松1．0mg/(kg?d)持續(xù)3～6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組在蛋白尿的緩解率方面沒有明顯差異，復(fù)發(fā)率與感染率也相似。但治療組有更快的緩解率和更低的激素累計劑量。此研究證實，MMF是一種有效的常規(guī)治療原發(fā)性FSGS的藥物，它誘導(dǎo)緩解更快，并能減少激素的使用。但MMF治療FSGS的療效有待更大樣本的隨機對照研究的進一步證實［6］。他克莫司他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)是一種常用的抗排斥反應(yīng)的新型免疫抑制劑。其生物學(xué)效應(yīng)與CsA相似，而副作用較CsA小。一項薈萃分析報道，共35例患者中18例獲得完全緩解，6例部分緩解［7］;Segarra等對25例用CsA治療無效的表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者，用FK506加潑尼松治療6個月后，蛋白尿減少者占68%。其中腎病綜合征完全緩解為40%，部分緩解為8%，24h蛋白定量小于3．0g者為20%。獲得緩解的平均時間為(112±24)d。提示對于CsA治療無效的FSGS患者，可以考慮使用FK506。綜合多數(shù)作者的意見，他克莫司用于兒童FSGS的推薦劑量:0．2～0．4mg/(kg?d)，血藥谷濃度在7～15ng/mL;成人FSGS的推薦劑量:0．15mg/(kg?d)，血藥谷濃度在5～10ng/mL。療程在12個月左右，緩解率56%～85%，有1組緩解率甚至達100%［此組病例數(shù)較少(n=6)，平均緩解時間4～6個月］;但停藥后復(fù)發(fā)率亦較高。Segarra［8］研究中FK506的主要副作用為急性可逆性腎衰竭，發(fā)生率為40%，副作用的發(fā)生與患者年齡、基礎(chǔ)肌酐水平和FK506的血濃度有關(guān)。此外，尚有研究表明，環(huán)磷酰胺與激素合用也可考慮作為二線治療方案，可減少疾病的復(fù)發(fā)率。而硫唑嘌呤，現(xiàn)有的證據(jù)表明其對兒童及成人FSGS均無明顯療效。

目前FSGS治療的主要手段仍是藥物治療，特別是激素與細胞毒藥物，而其聯(lián)合治療效果似更好。應(yīng)該表明的是:對于特發(fā)性FSGS目前尚無統(tǒng)一的免疫抑制劑治療方案。許多新型免疫抑制劑的應(yīng)用，盡管其可能改變臨床狀態(tài)，但長期的療效，還有待大規(guī)模的前瞻性的隨機對照研究證實。隨著對FSGS發(fā)病機制、病理特點等認識的不斷深入，制定個體化的治療方案將有助于疾病的恢復(fù)。