導(dǎo)語(yǔ)：抗血小板藥物個(gè)體化用藥方案一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢(xún)客服老師，歡迎參考。

摘要：1例45歲男性患者，因“言語(yǔ)含糊、右側(cè)肢體力弱11h余”入院。入院后診斷為急性腦梗死、高血壓3級(jí)（很高危組）。入院后予以雙聯(lián)抗血小板、降脂及改善微循環(huán)等治療。入院第2日下午出現(xiàn)胸悶、氣促，言語(yǔ)含糊癥狀較前加重，考慮卒中進(jìn)展。臨床藥師評(píng)估治療方案后，積極尋找循證學(xué)依據(jù)，與醫(yī)師一起制訂個(gè)體化用藥方案，經(jīng)積極治療及加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)后，該患者言語(yǔ)含糊、肢體肌力癥狀得到明顯改善，且無(wú)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，14d后患者好轉(zhuǎn)予以出院，出院后為期3個(gè)月隨訪未發(fā)現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)及出血事件發(fā)生。

關(guān)鍵詞：進(jìn)展性腦梗死；阿司匹林；氯吡格雷；替羅非班；替格瑞洛；藥物基因組學(xué)

進(jìn)展性腦梗死（progressingstroke，PIS）是指腦梗死引發(fā)的輕微神經(jīng)功能損傷，并在2～3d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀階梯式或漸進(jìn)式加重[1]。進(jìn)展性腦梗死發(fā)病率為9.8%～37%，且具有較高致殘性和致死率[2]。目前臨床治療進(jìn)展性腦梗死缺乏特效手段，雖然抗血小板藥物是臨床治療腦梗死及預(yù)防其進(jìn)展或復(fù)發(fā)的基石，但口服抗血小板藥物無(wú)法完全覆蓋血栓形成的全部環(huán)節(jié)，特別是對(duì)阿司匹林或氯吡格雷抵抗者而言，合理選取抗血小板藥物對(duì)預(yù)防腦梗死進(jìn)展及復(fù)發(fā)非常關(guān)鍵。本研究對(duì)1例進(jìn)展性腦梗死患者抗血小板藥物治療過(guò)程進(jìn)行分析和探討，旨在為臨床治療進(jìn)展性腦梗死提供參考。

1病例資料

患者，男性，45歲，因“言語(yǔ)含糊、右側(cè)肢體力弱11h余”于2021年3月9日入院。查體：體溫36.7℃，脈搏72次·min－1，呼吸20次·min－1，血壓171/86mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。神志清、精神較差、言語(yǔ)含糊，右側(cè)肢體肌力4級(jí)，閉目難立征陽(yáng)性，右側(cè)指鼻試驗(yàn)睜眼可疑陽(yáng)性，走一字步不穩(wěn)，飲水試驗(yàn)陰性。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分2分。輔助檢查：急診頭顱CT未異常，右肺中葉纖維灶。頭顱磁共振檢查示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)急性期腦梗死，輕微腦白質(zhì)變性；右側(cè)上頜竇黏膜下囊腫；右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段無(wú)異常；右側(cè)胚胎型大腦后動(dòng)脈；左側(cè)優(yōu)勢(shì)型椎動(dòng)脈。入院診斷：①急性腦梗死；②高血壓3級(jí)（很高危組）。

2治療過(guò)程

患者入院診斷為急性腦梗死，結(jié)合患者病情予以阿司匹林腸溶片100mgpoqd聯(lián)合氯吡格雷片75mgpoqd抗血小板聚集，同時(shí)予以降脂、改善微循環(huán)及腦功能代謝等常規(guī)治療。入院第2日16：25患者訴出現(xiàn)胸悶、氣促，言語(yǔ)含糊癥狀較前加重，考慮卒中進(jìn)展，暫停使用阿司匹林、氯吡格雷，改用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續(xù)泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷相關(guān)藥物基因組學(xué)檢測(cè)。入院第10日，基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S檢測(cè)結(jié)果提示抵抗風(fēng)險(xiǎn)低；氯吡格雷CYP2C19檢測(cè)結(jié)果提示中間代謝，血小板抑制作用降低，殘余血小板聚集率較高，心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床藥師根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果建議藥物改為阿司匹林腸溶片100mgpoqd聯(lián)合替格瑞洛90mgpobid。經(jīng)過(guò)14d治療，患者言語(yǔ)含糊顯著改善、未有明顯左側(cè)肢體活動(dòng)障礙，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)予以阿司匹林腸溶片100mgpoqd聯(lián)合替格瑞洛片90mgpoqd治療，共用21d（加上住院用藥時(shí)間），隨后改為阿司匹林100mgpoqd長(zhǎng)期抗血小板。

3抗血小板藥物治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

根據(jù)患者臨床癥狀和輔助檢查結(jié)果，急性腦梗死診斷明確，患者既往未有風(fēng)濕性心臟病史、心房纖顫等心源性疾病，且根據(jù)TOAST分型，需考慮為大動(dòng)脈粥樣硬化型。國(guó)內(nèi)外指南[3-4]推薦，對(duì)未接受溶栓治療的急性腦梗死患者，應(yīng)盡早予以抗血小板聚集藥物治療，有表1中適應(yīng)證的可予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。臨床藥師認(rèn)為患者為急性腦梗死患者，NIHSS評(píng)分2分，且未接受溶栓治療，予以阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合治療合理。同時(shí)臨床藥師為患者制訂抗血小板藥物治療監(jiān)護(hù)計(jì)劃：患者診斷為急性腦梗死，具有誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍的應(yīng)激源，同時(shí)有抗血小板治療的危險(xiǎn)因素，因此臨床藥師告知患者服用雙聯(lián)抗血小板治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)，并密切監(jiān)測(cè)患者是否有皮膚瘀斑、牙齦出血和胃腸道出血等不良反應(yīng)。患者入院第2日下午，出現(xiàn)胸悶、氣促，言語(yǔ)含糊癥狀較前加重，考慮為進(jìn)展性腦梗死。雖然抗血小板治療是目前臨床治療腦梗死的基本策略，然而有部分患者在使用抗血小板藥物后仍可見(jiàn)病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)。上述現(xiàn)象需考慮兩方面，一方面是現(xiàn)有抗血小板藥物，如阿司匹林及噻吩吡啶類(lèi)（氯吡格雷）未完全作用于血小板聚集的所有信號(hào)通路[5]；另一方面，患者對(duì)阿司匹林或氯吡格雷存在藥物抵抗。而血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集及血栓形成的最終通路，其通過(guò)占據(jù)受體位點(diǎn)，使之不能與黏附蛋白結(jié)合，從而特異且快速抑制血小板聚集，其中替羅非班是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[6]?！短媪_非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[5]建議，對(duì)于動(dòng)脈閉塞型的進(jìn)展性缺血性腦卒中患者，替羅非班可有效改善其神經(jīng)功能狀態(tài)。該患者使用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，仍發(fā)生進(jìn)展性卒中，考慮可能存在阿司匹林、氯吡格雷抵抗，故臨床藥師建議暫停硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片，加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續(xù)泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷藥物基因組學(xué)檢測(cè)，臨床醫(yī)師采納。入院9d以來(lái)患者神經(jīng)功能受損得到改善，疾病未再進(jìn)展。入院第10日，藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S檢測(cè)結(jié)果提示抵抗風(fēng)險(xiǎn)低；氯吡格雷CYP2C19檢測(cè)結(jié)果提示中間代謝，血小板抑制作用降低，殘余血小板聚集率較高，心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高。研究報(bào)道提示，替格瑞洛自身具有活性，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝即可直接發(fā)揮療效，同時(shí)該藥受基因多態(tài)性的影響較小，其代謝產(chǎn)物活性與替格瑞洛相近，使其臨床療效進(jìn)一步增強(qiáng)[7]。周麗娟等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)氯吡格雷抵抗患者而言，替格瑞洛能明顯降低血小板聚集率。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，予氯吡格雷75mg·d－1（負(fù)荷劑量300mg）聯(lián)合阿司匹林100mg·d－1（負(fù)荷劑量100～300mg）治療21d后改為氯吡格雷75mg·d－1（60d）相比，替格瑞洛90mgbid（負(fù)荷劑量180mg）聯(lián)合阿司匹林100mg·d－1（負(fù)荷劑量100～300mg）21d后改為替格瑞洛90mgbid（60d），可顯著降低非致殘性缺血性腦血管事件患者的血小板高反應(yīng)性（RR0.4，95%CI0.28～0.56，P＜0.001）。多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究均證實(shí)，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能減少急性缺血性腦卒中患者90d內(nèi)卒中再發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-14]?！?021AHA/ASA指南：卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防》[4]推薦，24h內(nèi)發(fā)生小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或合并同側(cè)顱內(nèi)大動(dòng)脈有＞30%的狹窄的患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛30d可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師根據(jù)患者藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果及相關(guān)循證學(xué)依據(jù)，并鑒于雙抗30d會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，建議抗血小板治療方案改為阿司匹林腸溶片100mgpoqd聯(lián)合替格瑞洛90mgpobid，繼續(xù)服用10d后改為阿司匹林腸溶片100mgpoqd長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防治療，臨床醫(yī)師采納。后臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪，未發(fā)現(xiàn)有腦梗死復(fù)發(fā)及出血事件。

4小結(jié)

國(guó)內(nèi)外指南推薦，發(fā)病在24h內(nèi)的輕型缺血性腦卒中患者（NIHSS評(píng)分≤3分），可予阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療，療程21～90d，后改為阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。小動(dòng)脈硬化進(jìn)展性腦梗死患者可選用靜脈輸注替羅非班，但其療程仍需進(jìn)一步探討。對(duì)于氯吡格雷中代謝或慢代謝者，替格瑞洛可作為替代用藥。臨床藥師通過(guò)分析阿司匹林、氯吡格雷使用指征、雙抗后仍發(fā)生進(jìn)展性腦梗死的原因、結(jié)合循證學(xué)依據(jù)及藥物基因組學(xué)，協(xié)助醫(yī)師制訂個(gè)體化治療方案，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化用藥，提高其用藥合理性及安全性。

作者：陽(yáng)巍 黃海花 范秀珍 單位：邵陽(yáng)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)中心